2 курс / Нормальная физиология / РОЛЬ_НЕЙРОНОВ_ИНТРАМУРАЛЬНЫХ_ГАНГЛИЕВ_В_ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ_РЕАКЦИЯХ

Н2-рецепторы — это гликопротеин, состоящий из 359 аминокислотных остатков, на 40 % гомологичный с гликопротеином Н1-рецепторов (рис. 11). Они также располагаются на постсинаптической мембране клеток. Действие гистамина через эти рецепторы реализуется при повышении внутриклеточной концентрации цАМФ (Ашмарин, Стукалов, 1996; Абатуров, 2008; Кукес, 2009).

Рис. 10. Лоратодин

(Shahid et al., 2009)

Рис. 11. Строение гистаминового рецептора второго типа

(Абатуров, 2008)

H2Rs высвобождают Ca2+ из внутриклеточных запасов кальция в одиночных париетальных клетках (Negulescu, Machen, 1988), H2R-аго- нисты не влияют на внутриклеточный уровень кальция и накопление фосфата инозитола в клетках яичника китайского хомячка, трансфицированных H2R (Leurs et al., 1994). Таким образом, влияние сти-

30

https://t.me/medicina_free

муляции H2R на внутриклеточную сигнализацию Ca2+ может быть высоко клеточно-специфичным.

На рисунках 12, 13, 14 изображены химические структуры некоторых гистаминовых H2-рецепторов-агонистов.

Рис. 12. Арпромидин (Shahid et al., 2009)

Рис. 13. Импромидин (Shahid et al., 2009)

Рис. 14. 4-метил-гистамин

(Shahid et al., 2009)

31

https://t.me/medicina_free

Рис. 16. Титотидин (Shahid et al., 2009)

Рис. 18. Мифентидин

(Shahid et al., 2009)

Рис. 17. Фамотидин

(Shahid et al., 2009)

Gantz и его коллеги впервые успешно клонировали H2R, используя полимеразную цепную реакцию, чтобы амплифицировать последовательность H2R с частичной длиной из желудочной, теменной кДНК с использованием дегенеративных олигонуклеотидных праймеров, и эта последовательность затем использовалась для идентификации

32

https://t.me/medicina_free

Рис. 21. Золантидин (Shahid et al., 2009)

Рис. 22. Лодоаминопотентидин (Shahid et al., 2009)

полноразмерного клона H2R. После этого клонирования многие исследователи клонировали крысиную, человеческую, морской свинки

имышиные H2R. Эти последовательности кодируют 359 аминокислот для собак, человека, морской свинки или 358 аминокислот для белкового рецептора крысы, который имеет общие свойства рецептора, связанного с G-белком (GPCR). Исследования связывания радиолиганда с использованием [125I]-иодоаминопотентидина направлены на то, чтобы показать экспрессию белков H2R крысы и человека в клетках СНО и выявить ожидаемую фармакологическую специфичность. Исследования хромосомного картирования показали, что ген H2R локализуется в 5-й хромосоме у человека (Gantz et al., 1991).

Н3-рецепторы выделены в отдельную группу на основании особых фармакологических свойств, являются ауторецепторами. Располагаются в мембране пресинаптических терминалей, участвуя в регуляции синтеза и выделении гистамина. В то же время их активация приводит к торможению секреции других нейромедиаторов — ацетилхолина, дофамина, серотонина и норадреналина. Внутриклеточные эффекты обусловлены активацией G-белков (Сидоров, 2008; Кукес, 2009; Блинков, Хазина, 2012).

Выявлено, что в подвздошной кишке морских свинок, бетагистины

ифенилбутанолистамин H3 были менее эффективны в качестве

33

https://t.me/medicina_free

ингибиторов H3R-опосредованного воздействия на неадренергическуюнехолинергическую передачу; в коре головного мозга крыс являются антагонистами высвобожденного гистамина (Taylor, Kilpatrick, 1992). Аналогичная низкая активность была исследована для антагонистов бетагистина и фенилбутаноилгистамина для антагонизма опосредованного H3R [3H]-ацетилхолином, высвобожденного из энторинальной коры головного мозга (Clapham, Kilpatrick, 1992) и антагонизма опосредованного H3R 5-гидрокситриптамина, выделенного из клеток свиньи энтерохромафина (Schworer et al., 1994). Эти исследования раскрывают возможность существования различных подтипов H3R. Стало известно, что фенилбутаноилгистамин может ингибировать выделение [3H]-ацетилхолина из энторинальной коры головного мозга крыс и синаптосомы с помощью негистаминового рецепторного механизма (Arrang et al., 1995). Следовательно, эффективность фенилбутанолгистамина в качестве H3R-антагониста в этих препаратах может быть сильно снижена из-за дополнительной неспецифической активности препарата (Arrang et al., 1995).

На рисунках 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 изображены химические структуры некоторых гистаминовых H3-рецепторов-агонистов.

34

https://t.me/medicina_free

Рис. 27. Лодофенпропит (Shahid et al., 2009)

Рис. 28. Хлоробенпропит (Shahid et al., 2009)

Функция гистамина как нейротрансмиттера была доказана с открытием H3R.

H3Rs регулирует высвобождение нейротрансмиттера в мозге млекопитающих как серотонинерги-

ческое, норадренергическое, холинергическое и дофаминергическое (Schlicker et al., 1989; Schlicker et al., 1992; Clapham, Kilpatrick, 1992; Schlicker et al., 1993). Активация H3R ингибирует гистаминовые нейроны в задней части гипоталамуса с помощью механизма, отличного от функций авторецептора, обнаруженного на других аминергических ядрах, и, предположительно, является блоком тока Ca2+ (Haas, 1992). Обнаружено, что H3Rs регулирует высвобождение симпатических нейротрансмиттеров в брыжеечной артерии морской свинки (Ishikawa, Sperelakis, 1987), подкожной вене человека (Molderings et al., 1992), предсердиях морской свинки (Endou et al., 1994; Imamura et al., 1994) и сердце человека (Imamura et al., 1995). Исследовано важное ингибирующее действие активации H3R на высвобождение нейропептидов (тахикининов или кальцитонин-генерализованного пептида) из сенсорных С-волокон из дыхательных путей (Ichinose et al., 1990), кожи

35

https://t.me/medicina_free

(Ohkubo, Shibata, 1995) и сердца. Имеются данные о том, что активация H3R может ингибировать высвобождение нейротрансмиттеров из неадренергических нехолинергических нервов в бронхиолах морских свинок (Burgaud, Oudart,1994) и подвздошной кишки (Taylor, Kilpatrick, 1992). H3R может присутствовать в тучных клетках тканей желудка или клетках энтерохромафина и оказывать ингибирующее действие на высвобождение гистамина и секрецию желудочной кислоты.

Стимуляция H3-рецептора может активировать выделение адренокортикотропного гормона из линии гипофизарных клеток AtT-20 (Clark et al., 1992). Таким образом, H3R обеспечивает конститутивные свойства, что означает, что часть популяции рецепторов спонтанно подвергается аллостерическому переходу, приводящему к конформации, к которой G-белок может связываться (Rouleau et al., 2002; Morisset et al., 2002), а также мыши с H3R-нокаутом проявляют оживленный фенотип (характеризующийся увеличением массы тела, усиленным потреблением пищи, ожирением и снижением затрат энергии). Недавно было обнаружено, что H3R экспрессирует резистентность к инсулину и лептину, а также к уменьшению генов, связанных с гомеостазом, с энергией гомеостаза UCP1 и UCP3 (Takahashi et al., 2002).

Н4-рецепторы являются рецепторами гистамина четвертого типа, который был идентифицирован последним из семейства G-белков.

H4R играет важную роль в регуляции иммунной функции и предлагает новые терапевтические возможности для лигандов гистаминовых рецепторов при аллергических и воспалительных заболеваниях (Jablonowski et al., 2003; Gantner et al., 2002; Hofstra et al., 2003; O’Reilly et al., 2002; Nakamura et al., 2000; Zhu et al., 2001; Leurs et al., 2004; Gutzmer et al., 2005; De Esch et al., 2007; Daugherty, 2004). Известна роль H4R в функции тучных клеток, эозинофилов и Т-клеток, а также влияние его антагониста JNJ 7777120 на модель перитонита у мыши, указывающую на более общую роль H4R в воспалительных процесах. Селективные антагонисты H4R, такие как JNJ 7777120, показывают потенциальную роль в лечении воспаления у людей. При многих заболеваниях, таких как аллергический ринит, астма и ревматоидный артрит, в которых участвуют эозинофилы и тучные клетки, антагонисты H4R имеют терапевтическую полезность (Thurmond et al., 2004). Открытие H4R и его роли в воспалении вызвало новый интерес к функциям гистамина при воспалении, аллергии и аутоиммунных заболеваниях. Ранние результаты в моделях на животных предполагают, что антаго-

36

https://t.me/medicina_free

нисты H4R могут быть полезны при лечении различных состояний у людей, в частности, при заболеваниях, в которых, как известно, присутствует гистамин, и в которых антагонисты H1R не являются клинически эффективными (Thurmond et al., 2008). Очевидно, что лучшая функциональная характеристика H4R зависит от использования новых специфических антагонистов. Одним из таких недавно разработанных селективных антагонистов является ангиотензимидазол (Thurmond et al., 2004).

Рис. 31. Хлоробенпропит (частичный H4R-агонист) (Shahid et al., 2009)

37

https://t.me/medicina_free

et al., 2000; Zhu et al. 2001). Первоначально Н4-рецепто- ры были идентифицированы только на гемопоэтических клетках, что подтверждало их роль в воспалительных заболеваниях. Однако позднее выяснилось, что данный подвид рецепторов представлен и в центральной нервной системе млекопитающих (Connelly et al., 2009, Манина и др., 2012).

H4R экспрессируется в ткани кишечника, селезенке, тимусе, медуллярных клетках, костном мозге и периферических гемопоэтических клетках, включая эозинофилы, базофилы, тучные клетки, Т-лимфо- циты, лейкоциты и дендритные клетки. Умеренная положительная экспрессия обнаруживается в головном мозге, селезенке, тимусе, тонком кишечнике, толстой кишке, сердце, печени и легких. Относительно ограниченная экспрессия H4R играет важную роль в воспалении, гематопоэзе и иммунитете благодаря регуляции экспрессии H4R посредством стимулов, таких как IFN, TNF и IL-6, IL-10 и IL-13. Базофилы и тучные клетки экспрессируют H4R-мРНК. H4R опосредует хемотаксис тучных клеток и эозинофилов, а также контроль высвобождения цитокинов из дендритных клеток и Т-клеток. Выяснено, что H4R участвует вместе с H2R в контроле высвобождения IL-16 из лимфоцитов человека. H4R играет важную роль в регуляции иммунной функции и предлагает новые терапевтические возможности для лигандов гистаминовых рецепторов при аллергических и воспалительных заболеваниях (Jablonowski et al., 2004; Buckland et al., 2003; Gantner et al., 2002). При заболеваниях, таких как аллергический ринит, астма и ревматоидный артрит, в которых участвуют эозинофилы и тучные клетки, антагонисты H4R имеют терапевтическую полезность (Thurmond et al., 2004). Можно ожидать, что роль H4R будет более важной в аутоиммунных нарушениях, аллергических состояниях и ноцицептивных ответах в ближайшем будущем.

38

https://t.me/medicina_free

Вдыхательном тракте локализированы гистаминовые рецепторы 1, 2 и 3-го типа; присутствие гистаминовых рецепторов 4-го типа к настоящему моменту остается спорным (Huang, Thurmond, 2008).

Вдыхательных путях гистаминовые рецепторы экспрессируются миоцитами гладких мышц трахеи и бронхов, кровеносных сосудов, хондроцитами, эндотелиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, моноцитами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами и собственно лаброцитами (Hill, 1990; Соколов, 2001; Muller et al., 2006). Гистамин как нейромедиатор запускает в организме каскад сигнальных реакций, точные механизмы действия которых не являются окончательно выясненными. В респираторном тракте гистамин является одним из главных медиаторов воспаления, и его физиологическая активность проявляется, прежде всего, в увеличении тонуса бронхов

иснижении бронхиальной проходимости. Действие гистамина на гладкую мускулатуру респираторных путей не ограничивается процессами гипереактивности и бронхоконстрикции.

Небольшое количество высвобожденного гистамина (от 2 до 3 %) выводится без изменений. Оставшийся гистамин (более 97 %) контролируется двумя основными путями для метаболизирующих ферментов: гистамин N2-метилтрансферазой (ГМТ) (ЕС 2.1.1.8) и диаминоксидазой (DAO) (EC1.4.3.6) перед экскрецией (Hill et al., 1997; Maintz, Novak, 2007). Гистамин N2-метилтрансфераза метаболизирует большинство гистамина (50 до 80 %) до N-метилгистамина, который далее метаболизируется к основному метаболиту мочи. Диаминоксидаза метаболизирует гистамин (от 15 до 30 %) до имидазола уксусной кислоты (Akdis, Blaser, 2003). Изучение прежнего пути значительно облегчилось наличием мощного и высокоспецифического ингибитора диамина оксидазы, аминогуанидина. Гистамин N-метилтрансфераза (HMT) — важный фермент, способствующий деградации гистамина в дыхательных путях, так как блокаторы HMT (такие как SKF 91488) увеличивают бронхоустойчивое действие гистамина in vitro и in vivo, тогда как ингибирование диаминоксидазы остается невыраженным (Sekizawa et al., 1994). HMT встречается в эпителии дыхательных путей и поэтому может отвечать за местный метаболизм гистамина, который высвобождается из тучных клеток дыхательных путей. Механическое удаление эпителия дыхательных путей усиливает бронхоспазм в ответ на гистамин in vitro (Barnes et al., 1985; Flavahan et al.,

39

https://t.me/medicina_free