2 курс / Нормальная физиология / РОЛЬ_НЕЙРОНОВ_ИНТРАМУРАЛЬНЫХ_ГАНГЛИЕВ_В_ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ_РЕАКЦИЯХ

тракта и, кроме того, имеет видовые различия. В трахее крысы их количество увеличивается в каудальном направлении, и большинство нервных узлов располагаются цепочкой вдоль правой границы мышечной стенки (Ноздрачев и др., 1985). Кроме ганглиев, на мышечной стенке трахеи встречаются отдельные нервные клетки, которые располагаются в основном рядом с кровеносными сосудами. Предполагается, что они выполняют модулирующую функцию.

Нервные сплетения с трахеи переходят на бронхи. По отношению нервных волокон к хрящевым пластинкам сплетения разделяют на суб- и экстрахондральное. Также выделяется третье сплетение, которое расположено между эпителиальным и мышечным слоем. Бронхиальные сплетения также содержат микроганглии, особенно много их в местах бифуркации (места раздвоения) бронхов. После отхождения бронхов 3-го порядка ганглии обнаруживаются реже, однако некоторые авторы описывали интрамуральные ганглии в паренхиме легких (Barmani, McCarthly, 1980).

Ганглии и нейроны

Ганглии — это компактное объемное образование, которое покрыто плотной соединительно-тканной оболочкой, отличающееся по форме и по размерам. В каждом из ганглиев содержится от нескольких единиц до нескольких десятков клеток. Крупные нервные узлы свободно лежат на поверхности мышечной ткани и тесно с ней не связаны. От каждого узла отходит от двух до пяти нервных ответвлений, соединяющихся с другими ганглиями. Мелкие ганглии более тесно связаны с мышечным слоем, отходящие от их нейронов аксоны углубляются в мышечную ткань. Часть вступающих в ганглий волокон оканчивается на телах его нейронов, другая часть проходит через ганглий к другим нервным узлам (Сoburn, 1987).

Мускариновые рецепторы участвуют в модуляции нейрональной активности (рис. 1).

Введение норадреналина усиливало частоту разрядов фоновой активности нейронов, блокатор альфа-рецепторов фентоламин оказывал двухфазное действие — сначала усиливал, а затем снижал активность. На его фоне эффект норадреналина на ганглионарные нейроны значительно уменьшался.

10

https://t.me/medicina_free

Рис. 1. Иннервация гладкой мышцы респираторных путей

(Costello et al., 1999)

Условные обозначения: CNS — центральная нервная система, Ach — ацетилхолин, М1, М2 — мускариновые рецепторы

Функциональный модуль

На основе полученных экспериментальных данных была предложена структурно-функциональная модель организации метасимпатических нейронов интрамуральных ганглиев нижних дыхательных путей (Федин, 1995; 2001) (рис. 2). Показано, что в пределах нескольких близлежащих нервных узлов нейроны объединены посредством межнейронных связей в единый комплекс, который представляет собой своеобразный функциональный модуль (Федин и др., 1997). Функциональные модули содержат 4 группы клеток: формирующие ритмическую активность, эффекторные возбуждающие и тормозящие мышцу и сенсорные.

Ритмическая активность формируется с помощью нескольких нервных клеток, которые включают спайковые и бесспайковые нервные

11

https://t.me/medicina_free

Рис. 2. Схема функционального модуля (Федин, 2001).

ГР — генератор ритма, Н1 и Н2 — нейроны генератора ритма, Н3 — интернейрон, В и Т — эффекторные возбуждающий и тормозной нейроны, С — сенсорные клетки, МАР и БАР — медленно и быстро адаптирующиеся рецепторы, ГМ — гладкомышечные клетки, Эп — эпителий. «+» — возбуждающие синапсы, «‒» — тормозные синапсы

клетки. Спайковые нейроны являются пейсмекерами и генерируют основной ритм биоэлектрической активности. Пейсмекерные нейроны оказывают возбуждающее или тормозящее влияние на бесспайковые возбуждающие и тормозные нейроны. Пейсмекерные нейроны в составе интрамурального ганглия образуют своеобразный нервный центр, способный регулировать работу гладкой мышцы респираторного тракта и фазы дыхательного цикла.

1.2.4.РЕЦЕПТОРЫ ТРАХЕИ И БРОНХОВ

Внижних дыхательных путях имеется большое число нервнорецепторных структур, которые играют важную роль в оптимизации дыхательного процесса. В функциональном отношении все рецепторы

12

https://t.me/medicina_free

трахеи и бронхов делят на медленно адаптирующиеся рецепторы, которые расположены преимущественно в гладкомышечной ткани, быстро адаптирующиеся рецепторы, залегающие в слизистой оболочке, и чувствительные нервные окончания С-волокон. Рецепторы растяжения медленно адаптируются и дают ответ на изменения механического напряжения мышечной стенки, эта активация обеспечивает рефлекс Геринга — Брейера, рефлекс прерывания вдоха. Рецепторы быстро адаптируются, возбуждаясь раздражителями механического и химического происхождения, дают ответ на возникновение и прохождение воздушного потока, также участвуют в регуляции дыхательного цикла, реагируют на химические вещества — что проявляется в рефлексе кашля (Федин и др., 1997; Widdicombe, 2006). Также

вдыхательных путях имеются нейроэпителиальные клетки, которые активируются низким содержанием кислорода (Broun et al., 2002).

На состояние рецепторов трахеи и бронхов большое действие оказывают различные фармакологические вещества, которые действуют на них как возбуждающе, так и тормозяще. Восприимчивость рецепторов трахеи и бронхов к разным типам химических препаратов не одинакова.

Медленно адаптирующиеся рецепторы представляют собой чувствительные ветвящиеся нервные окончания, которые расположены

вгладкомышечной ткани, в подслизистом слое и эпителии (Лашков, 1963). Локализируются рецепторы в дыхательных путях неравномерно, большое количество находится в области ворот легкого и на внегрудной части трахеи. Вышеописанные рецепторы связаны с наиболее крупными афферентными волокнами блуждающего нерва и могут контактировать с нервными клетками дорсального дыхательного ядра (Федин и др., 1997). Рецепторы задействованы в нижних дыхательных путях, их деятельность проявляется в различных рефлекторных реакциях, в том числе и в кашлевом рефлексе (Sant,Ambrogio et al., 1984). Низкопороговые рецепторы, которые медленно адаптируются, передают в дыхательный центр информацию в основном об объеме легких. Высокопороговые дают ответ на скорость изменения объема легких, то есть на скорость прохождения воздушного потока. Скорее всего, что «скоростные» рецепторы расположены в крупных воздухоносных путях, а «объемные» — в мелких (Федин и др., 1997).

Умедленно адаптирующихся рецепторов реакция раздражения приводит к уменьшению сопротивления воздухоносных путей потоку

13

https://t.me/medicina_free

воздуха. Расслабление гладкой мышцы наблюдается при раздражении низкопороговых афферентов блуждающего нерва, что приводит к увеличению объема трахеи и бронхов (Misava et al., 1990).

Быстро адаптирующиеся рецепторы встречаются на всех уровнях генерации трахеобронхиального дерева. Рецепторы, которые быстро адаптируются, являются свободными нервными окончаниями, которые разветвляются в слоях эпителия респираторного тракта (а именно дыхательных путей). Влияние химических веществ, раздражающих газов, паров кислот, частиц пыли, а также механического воздействия на рецепторы явно выражено. Превалирующее количество быстро адаптирующихся рецепторов располагается в эпителии, таким образом, если удалить слизистую оболочку, то ответ на воздействие на гладкомышечную стенку исчезает. Процесс возбуждения быстро адаптирующихся рецепторов способствует рефлекторной констрикции гладкой мускулатуры нижних дыхательных путей, а также повышенному высвобождению слизи (Yu et al., 1993), участию их в рефлексе кашля (Sant,Ambrogio et al., 1984).

1.2.5. СТРОЕНИЕ ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ СТЕНКИ ТРАХЕИ И БРОНХОВ

В состав стенки респираторного тракта входят три оболочки: наружный соединительно-тканный слой — адвентициальная оболочка, средний слой — мышечный и внутренний слой — слизистый, выстланный дыхательным эпителием. Слизистая оболочка выстлана многорядным призматическим реснитчатым эпителием. Помимо реснитчатых клеток, слизистая оболочка бронхов содержит бокаловидные клетки, образующие слизистый секрет, нейроэндокринные клетки, секретирующие биогенные амины (в первую очередь, серотонин), базальные и промежуточные клетки, участвующие в регенерации слизистой оболочки. Под базальной мембраной слизистой оболочки находится подслизистая основа, в которой расположены белковослизистые железы, сосуды, нервы и множественные лимфатические узелки (лимфоидные фолликулы) — так называемая бронхоассоциированная лимфоидная ткань. Фиброзно-мышечно-хрящевая оболочка образована незамкнутыми гиалиновыми хрящевыми кольцами, свободные концы которых соединены гладкими мышцами.

Адвентициальная оболочка представлена рыхлой неоформленной соединительной тканью (Stephens et al., 1985). Гладкомышечная

14

https://t.me/medicina_free

стенка бронхов также представлена прерывистыми мышечными пучками, в главных и долевых бронхах расположенными в косом направлении, а в сегментарных — циркулярном, также имеется слабовыраженный продольный слой. По периферии кластеров гладкомышечных клеток в прослойке соединительной ткани локализируются иннервирующие автономные нервные пучки. Гладкомышечные клетки трахеи и бронхов имеют хорошо развитые нервно-мышечные связи, сочетающие локальную иннервацию отдельных миоцитов с дистантным медиаторным воздействием (Зашихин, 1989; Скок, Шуба, 1986).

1.2.6. МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ГЛАДКОЙ МЫШЦЫ ТРАХЕИ И БРОНХОВ

Клеточная мембрана мышечной клетки представлена плазматической и базальной мембраной и является проницаемой для множества ионов, наиболее значимыми из которых являются ионы натрия, кальция, хлора. Основной анатомо-физиологической единицей миоцита являются микрофибриллы, состоящие из специфических белков — актина и миозина. Миозин гладкой мышцы характеризуется низким расщеплением АТФ по сравнению с поперечно-полосатой мышцей. Это явление определяет медленный тип сокращения гладкой мышцы. Концентрация Са2+ в саркоплазме должна достигнуть 10‒6—10‒5 моль/л, что является триггерным механизмом для запуска процесса фосфорилирования. Важным условием работы гладкой мышцы является поступление внеклеточного кальция во внутриклеточное депо, поскольку эндоплазматическая сеть миоцитов способна депонировать собственный кальций лишь в небольшом количестве (Roux, 2004). Понижение концентрации ионов кальция в саркоплазме приводит к релаксации и дилатации мышцы (Скок, Шуба, 1986, Nevala et al., 1995).

При миографических исследованиях гладкая мышца не отвечает спонтанной активностью, а реагирует медленным сократительным ответом в довольно широком диапазоне (Шуба, Бурый, 1984, Imaizumi, Waanabe, 1981).

Процесс деполяризации мышечной мембраны характеризуется преимущественно передвижением ионов натрия и калия. Натрий устремляется из внеклеточной цитоплазмы в саркоплазму клетки, а калий в дальнейшем передвигается из саркоплазмы в экстраклеточные пространства (Langer, 1984, Hisada et al., 1990).

В саркоплазме мышечной клетки присутствует особый белок — кальмодулин (КМ), который играет ведущую роль в сокращении мышц

15

https://t.me/medicina_free

(Cheung, 1984). Кальмодулин является глобулярным белком с четырьмя центрами связывания с кальцием (Орлов, 1987, Крутецкая, Лебедев 1992), также является низкоспецифическим белком в отношении других ионов (Da oncio et al., 1990). B результате активации кальмодулина на поверхности глобулы экспонируются гидрофобные зоны, которые контактируют с исполнительными системами — Са2+-КМ- зависимыми протеинкиназами (Орлов, 1987, Крутецкая, Лебедев, 1992). Физиологическое действие кальмодулина прерывается гидрофобными ингибиторами (Баскаков, Медведев, 1987, Баскаков и др., 1996). Наибольшую физиологическую роль играют натрий-калиевая (NA-K) АТФаза, кальциевые (Са2+) АТФазы сарколеммы и кальциевых депо, натрий-кальциевый (NA-Са2+) обменник (Langer, 1984). Согласно данным литературы, Са2+ АТФаза и NA-Са2+ обменник в гладкомышечных клетках дыхательных путей электронейтральны и не подвержены влиянию мембранного потенциала; их деятельность регулируется с помощью вторичных мессенджеров (Левицкий, 1990).

1.3. МЕДИАТОРНЫЕ СИСТЕМЫ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Традиционно выделяют три основные медиаторные системы — холинергическую, адренергическую и неадренергическую нехолинергическую (НАНХ) систему.

1.3.1. ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Ведущим нервным путем, регулирующим деятельность гладкой мускулатуры респираторного тракта, является блуждающий нерв. Этот нерв приводит к увеличению сократительного ответа мышцы респираторного тракта. При блокаде рецепторов блуждающего нерва или при его перерезке наблюдается снижение тонуса мышцы и сократительных ответов (Kondo et al., 2000). Блокатор холинергических рецепторов — атропин блокирует эффекты сокращения мышцы как при естественной биоэлектрической стимуляции, так и при искусственной внешней трансмуральной стимуляции. У таких животных, как крыса, кошка и кролик атропин и тетродотоксин блокировали сократительные ответы, вызываемые электрической стимуляцией (Aas, 1985; Patel et al., 1999). При устранении холинергических механизмов, вызывающих констрикторный эффект, ведущую роль принимают адренергические механизмы, опосредующие дилатационный эффект.

16

https://t.me/medicina_free

Этот механизм наиболее характерен для мышцы трахеи. Для мышцы бронхов более характерен механизм уникальной неадренергической нехолинергической системы (НАНХ) (Ito et al., 1982; Maize et al., 1998).

Фармакологические препараты, относящиеся к мускариновым рецепторам ацетилхолина, оказывают сильное влияние на сужение дыхательных путей и секреции муцина в дыхательных путях (Барнс, 1993).

Ацетилхолин, вырабатываемый холинергическими нейронами и постганглионарными нервными окончаниями, вызывает сокращение гладких мышц трахеи и бронхов посредством влияния на мускариновые рецепторы.

В тканях дыхательных путей выделяют 3 типа мускариновых холинорецепторов. М1-рецепторы обнаружены на альвеолах, в подслизистом слое и на ганглионарных нейронах, где модулируют никотиновую нейропередачу (рис. 3) (Belmonte, 2005). М2-рецепторы локализованы

Рис. 3. Мускариновые рецепторы на парасимпатических нервах

легких и гладкой мышце дыхательных путей (Belmonte, 2005).

Ach — ацетилхолин, mAchRs — мускариновый холинорецептор

17

https://t.me/medicina_free

на постганглионарных нервных волокнах, они функционируют как тормозные авторецепторы (Santos, 2003) и участвуют в модуляции рефлекторной бронхоконстрикции (Costello et al., 1999). Известно, что они могут непрерывно активироваться при бронхиальной астме.

На дыхательных путях морской свинки можно было наблюдать, что активация М2-рецепторов приводит к ингибированию высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний и, соответственно, к значительному снижению эффективности синаптической передачи в ганглии (Myers et al., 1996).

Холинергическая стимуляция нервов способствует секреции слизи через Chrm3-рецепторы в трахеи (Ramnarine et al., 1996).

Таким образом, на гладкой мышце и нейронах дыхательных путей находятся разные типы холинорецепторов, совместное действие которых и определяет конечную реакцию на ацетилхолин.

1.3.2. АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Действие адренергической системы в регуляции активности гладкой мышцы дыхательных путей рассматривают в основном как модулирующее влияние на холинергическую передачу. Хорошо известно, что физиологическое действие медиаторов симпатической системы — адреналина и норадреналина осуществляется через специфические альфа- и бета-адренорецепторы. При преобладании альфа-адреноре- цепторов регистрируется сокращение, а при преобладании бетаадренорецепторов — расслабление. Бета1-рецепторы локализуются в тканях с мощной симпатической иннервацией и отвечают на выброс медиатора норадреналина; бета2-рецепторы в основном обнаруживаются в тканях со слабой симпатической иннервацией и реагируют на циркулирующий в крови адреналин. Бета-адренорецепторы экспрессируются многими клетками и широко распространены в респираторном тракте. В тканях дыхательных путей обнаруживаются альфа-, бета1- и бета2-адренорецепторы. Преобладают адренорецепторы, бета2-адренорецепторов в 3 раза больше, чем бета1-адренорецепторов. Бета-рецепторы выявлялись на мембранах гладкомышечных клеток, начиная с трахеи и заканчивая терминальными бронхиолами. У человека прямая симпатическая иннервация гладкой мускулатуры респираторного тракта отсутствует, что подтверждается авторадиографическими данными о том, что гладкомышечными клетками экспрессируются

18

https://t.me/medicina_free

только бета2-адренорецепторы (Федин, Ноздрачев, 1997, Утешев и др., 2008).

Адреналин и норадреналин расслабляюще влияют на гладкую мышцу трахеи и бронхов кошки, быка, обезьяны, трахею морской свинки и бронхи человека, эти ответы снимаются пропраналолом (Chesrown et al., 1980). При трансмуральной стимуляции адреналин и норадреналин в низких концентрациях, как и альфа-адреномиметик фенилэфрин, усиливают мышечные ответы. Те же вещества в высоких концентрациях уже снижают ответы мышцы на стимуляцию; в этом их действие совпадает с действием бета-адреномиметика изадрина (Федин и др., 1993). Релаксация гладкой мышцы при действии низких концентраций норадреналина (0,6—2 нМ) опосредуется через бета1-рецепторы, а низкие концентрации — через бета2-рецепторы. Высокие концентрации норадреналина и адреналина оказывают дилатационное действие на гладкую мышцу через оба типа рецепторов.

Каналы K+ присутствуют в клетках гладкой мускулатуры и могут играть важную роль в регуляции тонуса гладких мышц сосудов и дыхательных путей в респираторной системе (Kume et al., 1987). На сегодняшний день обнаружены различные типы каналов K+, в том числе зависящие от напряжения каналы K+, активные каналы Ca++ с активной проводимостью K++, Ca2+-активированные каналы K+ и аденозинтрифосфатные (АТФ) — чувствительные каналы K+ в гладких мышцах сосудов клеток (Okabe et al., 1987; Black, Barnes, 1990; Standen et al., 1989). Активация этих каналов вызывает гиперполяризацию или реполяризацию мембраны, что, в свою очередь, препятствует притоку Ca2+ через зависимые от напряжения каналы Ca2+ и, следовательно, приводит к вазодилатации (Gertho er, 1991). Влияние каналов K+ на функции автономного нерва объясняется тем, что большие проводимые Ca2+-активированные каналы K+ действуют при высвобождении ацетилхолина из терминалов блуждающего нерва в собачьих и человеческих бронхах (Tagaya et al., 1995; Miura et al., 1992), это предполагает, что большие проводимые Ca2+-активированные каналы K+ могут также модулировать холинергическую нейротрансмиссию и, следовательно, парасимпатический компонент тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей. Однако роль каналов K+ в регуляции адренергической нейротрансмиссии в гладких мышцах сосудов легких неизвестна (Tagaya et al., 1998.).

19

https://t.me/medicina_free