2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

русной репликации (а также HBsAg). У большинства больных после окончания этиотропной терапии наблюдается клиниче­ ское выздоровление, нормализация биохимических показателей и, самое главное, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (при ГВ также снижение концентрации HBsAg с по­ следующей его элиминацией из крови). Пациентов, у которых противовирусный эффект не был достигнут (при ГВ и ГД после окончания, а при ГС через 3 мес интерферонотерапии), целесо­ образно расценивать как лиц с формирующимся хроническим ге­ патитом. В этой связи их дальнейшее лечение, вероятно, следует осуществлять в соответствии с правилами противовирусной тера­ пии больных ХВГ, «не ответивших» на монотерапию ИФН-а (см. ниже). Что касается пациентов с ОГС, у которых через 3 мес от начала интерферонотерапии в крови не определялась РНК мето­ дом ПЦР, то им необходимо продолжать начатое лечение еще 3 мес. Более того, Н. П. Блохина и И. И. Цурикова (2002) реко­ мендуют продолжать интерферонотерапию до 12 мес с целью профилактики рецидива заболевания при исчезновении РНК ВГС из крови через 6 мес от начала лечения.

Противовирусная терапия хронических ВГ. Целью противови­ русной терапии является достижение стойкого подавления реп­ ликации вируса и ремиссии хронического вирусного гепатита. Основным критерием для назначения этиотропной терапии бо­ льным хроническими ВГ является активная вирусная реплика­ ция (наличие HBeAg, ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV) на фоне активного процесса в печени (повышение АлАТ, гистологиче­ ские признаки) и/или внепеченочных проявлений. К настояще­ му времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта ИФН-а при хронических ВГ, однако проблема не может считаться решенной. Так, положительно от­ учают на лечение не более 30—40% больных, а большая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эф­ фект оказывается временным, и после отмены препарата развивается рецидив. В этой связи значительное внимание уделяется Факторам (предикторам), которые обусловливают положитель­ ной ответ на интерферонотерапию. К ним относятся:

121

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

•небольшая длительность инфекционного процесса; « молодой возраст;

•пациенты женского пола;

•неогягощенный преморбидный фон (алкоголизм, нарко­ мания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствую­ щие хронические заболевания);

( • исходно невысокие показатели ДНК HBV, РНК HDV и РНК HCV (при количественной ПЦР).

К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные, инфицированные мутантным HBVe-штаммом и lb ге­ нотипом HCV.

У некоторых больных на фоне интерферонотерапии наблю­ даются побочные эффекты, которые в 10—15% случаев требуют отмены препарата. Наиболее частым из них является гриппопо­ добный синдром. Он характеризуется повышением температуры тела, недомоганием, головной болью, снижением аппетита, ло­ мотой в мышцах и суставах, потливостью. Данный симптомокомплекс развивается, как правило, в начале терапии. По мере увеличения ее продолжительности выраженность указанных яв­ лений уменьшается. Эти побочные явления устраняются путем одновременного назначения парацетамола или других идных противовоспалительных препаратов. Реже отмечается

диспепсический синдром (анорексия, тошнота, рвота, диарея), психические расстройства (головокружения, тревога, депрессия, раздражительность, бессонница или сонливость), кожный зуд> сыпь На фоне длительного лечения могут возникать похудание, выпадение волос, гематологические нарушения (т р о м б о ц и т о в ния, гранулоцитопения), аутоиммунные феномены (наиболее часто поражение щитовидной железы). Что касается повышен#* активности трансаминаз (биохимическое обострение ХВГ)

122

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

щв/втшшшттттттяттттшлшштмттттштттмтттттттшлтмяшмшшшттттттттттшшттт»

фоне интерферонотерапии, то это происходит вследствие трех основных причин: цитолитический криз при гибели вируссодер­ жащих гепатоцитов (в ранний период лечения), появление ней­ трализующих антител к рекомбинантному ИФН и развитие аутоиммунных процессов (в более поздний период лечения). При этом наличие цитолитического криза свидетельствует о по­ вышении иммунореактивности и считается предвестником хоро­ шего ответа на интерферонотерапию. Образование нейтрализую­ щих антител чаще наблюдается при использовании ИФН-а-2а В этой связи, при развитии данного феномена возможен переход на введение ИФН -а-2Ь Поскольку интерферон является индукто­ ром аутоиммунных реакций, необходимо осторожное назначе­ ние препарата у лиц со скрыто протекающими аутоиммунными заболеваниями. В любом случае при возникновении побочных эффектов вопрос об отмене или снижении дозы препарата реша­ ется строго индивидуально (см. ниже). В связи с этим, пациен­ там, получающим противовирусную терапию, должен проводить­ ся обязательный мониторинг безопасности, включающий в себя оценку общего самочувствия, физикальных данных и ряда лабо­ раторных показателей (в первую очередь общеклинический ана­ лиз крови). Следует отметить, что при изначальном отклонении от нормы показателей функции щитовидной железы и наличии аутомаркеров необходим их контроль каждый месяц лечения.

Учитывая выраженный иммуностимулирующий эффект ИФН-а, он противопоказан больным ХВГ, у которых преобла­ дают признаки аутоиммунного гепатита, а также при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний. В настоящее время существуют принципиальные подходы к терапии хронического ВГ с аутоиммунными нарушениями. В частности, при наличии в крови антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулату­ ре в титре менее чем 1:320, а также только антитиреоидных анти­ тел назначается ИФН-а. Напротив, в случаях с большим титром антител, а также при одновременном присутствии антинуклеарHbix антител и антител к гладкой мускулатуре в титре более чем ^40 используются иммунодепрессанты. ИФ Н -а не должен на­ значаться пациентам с субкомпенсированным и декомпенсироВанным циррозом печени, тяжелыми сопутствующими хрониче-

123

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

скими заболеваниям (сердечно-сосудистые, бронхиальная аст­ ма, терминальная стадия хронической почечной недостаточно­ сти, декомпенсированный сахарный диабет, эпилепсия, психи­ ческие расстройства, выраженная анемия и др.), поскольку в процессе лечения могут наступать обострения. Противопоказа­ ниями к интерферонотерапии являются злоупотребление алкого­ лем и наркомания. Токсическое и иммуносупрессивное действие алкоголя и наркотиков значительно понижает эффективность противовирусной терапии. Кроме того, внутривенные наркоманы имеют высокий риск реили суперинфицирования гепатотропными вирусами. В этой связи интерферонотерапия может испо­ льзоваться у данной категории пациентов не ранее чем через пол­ года после полного отказа от вредных привычек.

Помимо ИФН-а для этиотропной терапии хронических ВГ применяются синтетические аналоги нуклеозидов (ламивудин, рибавирин и др.), обладающие только противовирусным эф­ фектом. Ламивудин, являясь аналогом дезоксицитидина, в клет­ ках, инфицированных вирусом, активируется и превращается в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу возбудителя ГВ. Препарат быстро всасывается в ЖКТ (пища су­ щественно не влияет на биодоступность), распределяется во многие ткани и секреты, хорошо переносится. В крайне редких случаях на фоне приема ламивудина возможно обострение хро­ нического панкреатита, периферической нейропатии. В связи с преимущественным выведением препарата почками, его с осто­ рожностью следует назначать больным с почечной недостаточно­ стью. Основным недостатком ламивудина является относительно быстрое развитие к нему вирусной резистентности. Рибавирин близок по своей структуре к гуанозину и обладает широким спектром активности в отношении многих Д Н К - и РНК-содержаших вирусов, особенно возбудителя ГС. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что препарат вызывает уменьшение внутриклеточного пула гаунозина трифосфата и, таким образом, опосредовано понижает синтез РНК HCV. В этой связи, в отличие от ламивудина, рибавирин не ис­ пользуется в качестве монотерапии (недостаточно эффективен), а только в комбинации с ИФН-а. Основным его побочны^

1 24

анемии, которая не требует специфического лечения и исчезает при временном уменьшении дозы препарата. Следует отметить, что синтетические аналоги нуклеозидов активно разрабатывают­ ся и в настоящее время целый ряд препаратов этой группы про­ ходит клинические испытания.

Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют

#исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV) и снижение ви­ русной нагрузки при количественной ПЦР;

#снижение концентрации (элиминация) HBsAg;

#морфологическое улучшение.

При этом клинико-биохимическое исследование желательно проводить ежемесячно в первые 3 мес лечения (1-й месяц — каждые две недели), далее — 1 раз в 3 мес в зависимости от дли­ тельности терапии; вирусологические исследования — каждые 3 мес в 1-е полугодие, далее — 1 раз в 6 мес также в зависимости от длительности терапии; повторную биопсию печени — не ра­ нее чем через 6 мес после ее окончания. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изме­ нений, расценивают как не ответивших на терапию. Клини­ ко-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают пер­ вичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) — клинико-лабораторное обострение после окончания терапии, и стабильной (полный, устойчивый ответ) — сохране­ ние ремиссии через 6 мес после завершения лечения. Стабиль­ ную ремиссию в течение 2 лет называют длительной.

При хроническом репликативном ГВ современные схемы про­ тивовирусной терапии включают либо монотерапию интерферо- ном парентерально по 5—6 млн ME ежедневно или по 9—10 млн 3 раза в неделю на протяжении 4—6 мес; либо монотерапию Ламивудином внутрь по 100 мг ежедневно 1 год и более; либо ком­ бинацию последних в течение 6 мес с возможным продолжением пРиема ламивудина (у больных, инфицированных HBeAg-Hera-

1 25

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ” КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

тивным мутантным штаммом, ИФН-а вводится на протяжении 12 мес). В целом ни одна из схем не имеет достоверно большей эффективности по сравнению с другими. Положительно отвеча­ ют на лечение не более 35—40% всех больных ХГВ. Это проявля­ ется сочетанием устойчивого биохимического (снижение уровня АлАТ до нормальных значений) и вирусологического (исчезно­ вение из крови HBeAg и/или снижение концентрации ДНК ВГВ в сыворотке крови до уровня менее 105 копий/мл, неопределяе­ мого неамплификационными методами) ответов. С последними четко коррелирует морфологический ответ (снижение некровоспалительной активности как минимум на 2 балла по сравне­ нию с ИГА до лечения при отсутствии прогрессирования фибро­ за). Однако исчезновение HBsAg (полный ответ) и сероконверсия к анти-HBs через год после прекращения лечения наблюдаются в 7-10% случаев в основном только при использовании схем с ИФН -а. В этой связи следует отметить, что у многих больных ХГВ, у которых в последующем развивается устойчивый вирусо­ логический ответ, в начале интерферонотерапии регистрируется повышение активности АлАТ. Данный «цитолитический криз» свидетельствует об иммуноопосредованном ИФН-а разрушении инфицированных гепатоцитов и считается благоприятным фак­ тором в отношении прогноза и достижения стойкого ответа на противовирусную терапию. Особенностью применения ламивудина (вследствие отсутствия иммуномодулирующего действия) является возникновение рецидива болезни после прекращения лечения у большинства пациентов. Тем не менее уровень вирусемии остается, как правило, ниже исходного значения.

Что касается длительности ответа и отдаленных исходов у па­ циентов, получавших противовирусную терапию, то количество данных ограничено, а многие из тех, что опубликованы, противо' речивы. В частности, результаты 12 исследований (с общим чис­ лом HBeAg-позитивных пациентов — 1975 человек и средней длительностью наблюдения после лечения ИФН-а — 6,1 года) продемонстрировали достоверную элиминацию HBsAg после ИН' терферонотерапии по сравнению с контрольной группой (11,4% # 2,6%). Однако хотя больные, получившие ИФН-а, имели более низкую частоту развития декомпенсации (9,9% против 13,3%)*

12В

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИГЕПАТИТАМИ

гепатокарциномы (1,9% против 3,2%) и летальности (4,9% про­ тив 8,7%), эти различия оказались статистически незначимыми [Graxi A. et al., 2002]. Еще меньше исследований посвящено изу­ чению отдаленных исходов после интерферонотерапии у боль­ ных HBeAg-негативным ХГВ. В целом, устойчивый ответ через 2—4 года после лечен™ ИФН-а сохранялся в 22-30% случаев, а элиминация HBsAg из них отмечалась в 32—67% через 4,5-7 лет наблюдения. При этом достоверно реже после интерфероноте­ рапии регистрировались прогрессирование хронического гепа­ тита в цирроз и летальные исходы от осложнений, а также риск развития ГЦК [Paratheodoridis G. V. et al., 2001; Brunetto M R. et al., 2002]. Заслуживают внимания результаты клинических ис­ следований, в которых сравнивались исходы болезни у пациен­ тов, достигших устойчивого ответа на лечение ИФН-а, и у боль­ ных с отсутствием эффекта от герапии. Было установлено, что пациенты с устойчивым ответом имели более длительный пери­ од до развития декомпенсации и более высокие показатели вы­ живаемости в целом [Lin S. М. et al., 1999J. С учетом непродол­ жительного применения ламивудина в клинической практике у больных ХГВ отдаленные исходы мало изучены. Результаты Азиатского исследования 36 пациентов, которые наблюдались в среднем 19 месяцев после достижения HBeAg-сероконверсии и отмены ламивудина, продемонстрировали стойкий эффект в 83% случаев. При этом длительность устойчивого ответа напря­ мую зависела от продолжительности лечения после наступления сероконверсии [Leung N. W. et al., 2001].

Активность АлАТ является наиболее важным предиктором ответа на противовирусную терапию у больных ХГВ, поскольку косвенно свидетельствует о состоянии иммунного ответа орга­ низма. Это имеет немаловажное значение с учетом иммуноопосРедованного патогенеза заболевания в отношении дальнейшей элиминации возбудителя. Результаты нескольких клинических исследований показали высокую зависимость вирусологическоГо ответа от уровня активности АлАТ до начала этиотропной теРапии. В частности, сероконверсия HBeAg наблюдалась в 5 -10% Дунаев при повышении уровня активности АлАТ менее чем в * Раза, 20% — в 2—5 раз и 30-40% — более чем в 5 раз от норма-

1 2 7

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

льных значений до начала интерферонотерапии [Schalm S. W. et al., 2000]. В свою очередь, при лечении ламивудином 406 паци­ ентов в течение 1 года HBeAg-сероконверсия отмечалась у 2, 9, 21 и 47% пациентов, соответственно, с нормальными показате­ лями АлАТ до лечения, повышенными в 1—2 раза, 2—5 раз и более чем в 5 раз [Perrillo R. P. et al., 1999]. При нормальных по­ казателях АлАТ (состояние иммунотолерантности, чаще выявля­ емое у детей и лиц молодого возраста с приобретенной HBV-ин­ фекцией в перинатальный период) вирусологический ответ на противовирусную терапию регистрируется менее чем у 10% этих пациентов [Лок А. С. Ф., Мак-Махон Б. Д., 2002]. В этой связи, больные репликативным ХГВ с нормальным или повышенным не более чем в 2 раза уровнем активности АлАТ, как правило, не нуждаются в противовирусной терапии, за исключением тех редких случаев, когда при биопсии печени обнаруживаются вы­ раженные гистологические изменения.

Отчасти некоторым таким пациентам возможно назначение курса глюкокортикоидов в течение 1—1,5 мес с последующим началом противовирусной терапии через 2—4 нед после отмены стероидов Считается, что иммуносупрессия, индуцированная непродолжительным приемом гормонов, после прекращения их использования провоцирует подъем активности трансаминаз вследствие восстановления функционирования иммунной сис­ темы. Однако на практике были получены противоречивые ре­ зультаты. В частности, сравнительный метаанализ нескольких клинических исследований эффективности монотерапии ИФН-а и комбинации преднизолона с ИФН-а не показал статистически значимых различий по частоте вирусологического (35% и 41%) и биохимического (38% и 44,5%) ответов. С другой стороны, эли­ минация HBeAg наблюдалась достоверно чаще (48% и 18%) в тех случаях, когда именно после лечения преднизолоном проис­ ходило нарастание активности АлАТ [Cohard М. et а!., 1994]. Y, F. Liaw и соавт. (2000) у 30 больных, с повышенной не более чем в 5 раз по сравнению с нормой активностью АлАТ, использовали короткий курс преднизолонотерапии (ежедневно 30 мг первые 3 нед и 15 мг четвертую неделю) с последующим (через 2 нед после его отмены) назначением ламивудина в т е ч е н и е

12S

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

9 мес. У 20 пациентов произошло более чем 5-кратное нараста­ ние по сравнению с нормой уровня АлАТ, а у 12 из них развился вирусологический ответ в отличие от 1 из 10 человек с отсутст­ вием повышения активности АлАТ. Необходимо отметить, что у

больных с HBV-циррозом не рекомендуется проводить предленение преднизолоном вследствие существующего риска развития тяже­ лых обострений и декомпенсации. Таким образом, назначение курса глюкокортикоидов до начала противовирусной терапии целесообразно лишь ограниченному числу больных. В первую очередь к ним относятся пациенты с HBeAg-позитивным ХГВ при нормальной или повышенной (но не более чем в 2 раза) ак­ тивности АлАТ, поскольку HBeAg-негативный мутантный штамм избегает иммунного ответа хозяина.

Вместе с тем, несмотря на отсутствие в общей эффективно­ сти противовирусной терапии достоверных различий между ис­ пользуемыми схемами лечения, для каждой из них есть свои особенности применения в зависимости от влияния ряда факто­

♦выявление сопутствующих аутоиммунных и других хрони­ ческих заболеваний, ВИЧ-инфекции.

При HBeAg-позитивном ХГВ частота стабильной ремиссии при моноинтерферонотерапии приблизительно соответствует ча­ стоте первичной ремиссии при монотерапии ламивудином в те­ чение 1 года. Несколько выше частота стабильной ремиссии при комбинированной терапии (может назначаться больным с выяв­ ленными неблагоприятными прогностическими факторами в отношении ответа на лечение) и частота первичной ремиссии при длительном лечении ламивудином (2~4 года) [Heathcote J., 2002; Liaw Y. F., 2002].

Большинство исследователей отмечают взаимосвязь между эффектом и длительностью терапии ламивудином [Hadziyannis S. J. et al., 2000; Rizzetto M. et al., 2000; Santantonio T, et al., 2000]. Так, результаты многоцентрового клинического исследо­ вания, проведенного в Азии, показали, что частота HBeAg-cepo-

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

конверсии увеличивается с 17% при продолжительности курса лечения 1 год, до 27, 33 и 47% при длительности 2, 3 и 4 года, соответственно [Leung N. W. J. et al., 2001]. Однако на фоне дли­ тельного лечения препаратом могут появляться ламивудинорезистентные штаммы вируса, у которых происходят мутации YMDD-участка, кодирующего ДНК-полимеразу HBV. В частно­ сти. в том же исследовании уровень генотипически обусловлен­ ной резистентности составил 14, 38, 49 и 66%, соответственно через 1, 2, 3 и 4 года проводимого лечения. Резистентность к ламивудину чаще всего проявляется в виде биохимического, виру­ сологического и реже — клинического обострения заболевания на фоне терапии [Alien М. I. et al., 1998; Stuyver L. J. et al., 2001]. Несмотря на это, при продолжении терапии у большинства пациентов отмечаются более низкие уровни ДНК HBV и ак­ тивности АлАТ в крови по сравнению со значениями до нача­ ла лечения. Более того, приблизительно у четверти больных, продолжающих лечение после выделения у них ламивудинорезистентных штаммов возбудителя, регистрируется сероконверсия по HBeAg. В данных случаях сохранение эффективности ламивудина может быть связано с подавляющим влиянием пре­ парата на оставшийся в организме вирус дикого типа и нару­ шенной способностью к репликации мутантных штаммов воз­ будителя [Melegari М. Е. et al., 1998; Ono-Nita S. К. et al., 1999] В целом ламивудин обладает хорошей переносимостью. Он считается препаратом выбора для больных, у которых имеются противопоказания к интерферонотерапии (суб- и декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные и тяжелые сопут­ ствующие хронические заболевания). Следует подчеркнуть, что ламивудин сочетаем с иммунодепрессантами. Это крайне важно при наличии аутоиммунных проявлений и одновре­ менной активной репликации ВГВ. Пациенты с сочетанной НВУ/ВИЧ-инфекцией должны получать ежедневно 300 мг ламивудина вместе с другими антиретровирусными препаратами [Benhamou Y., Poynard Т., 2002].

Для HBeAg-негативного ХГВ характерна более низкая актив­ ность инфекционного процесса, поскольку иммунный ответ на мутантный штамм выражен в меньшей степени. В этой связи по­

130