2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Хронические ВГ следует дифференцировать в первую очередь с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так и при обследовании отсутствуют основные известные причины ХГ (геиатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, ал­ коголь и наследственные метаболические заболевания). Ауто­ иммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте 12—25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда боль­ ных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при ост­ ром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочными проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивается как системное заболевание. Клиническая картина в развернутой стадии многообразна — медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный ге­ патит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет диагностику с хроническим ВГ при наличии внепеченочных проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической особенностью является большое количество плазматических клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепа­ тита главным образом основывается на результатах лаборатор­ ных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значитель­ ных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA, LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).

Также необходимо проводить дифференциальную диагнос­ тику ХВГ с хроническими холестатическими заболеваниями:

первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирую-

щим холангитом (ПСХ). Для ПБЦ, как правило, характерны желтуха, ксантомы, кожный зуд, значительное повышение уров­ ня щелочной фосфатазы и ГГТП, наличие АМА, типичная мор­ фологическая картина. Заболевание развивается преимущест­ венно у женщин, протекает скрыто и манифестирует уже на стадии сформировавшегося цирроза печени. В основе развития ПБЦ находится воспалительная деструкция и пролиферация Междольковых и септальных желчных проточков. В свою оче­

111

ВИ РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

редь, при ПСХ (чаще наблюдается у мужчин) происходит воспа­ ление, фиброзирование и, как следствие, деформация стенок крупных внутрипеченочных желчных протоков, приводящая к сужению их просвета (симптом «луковичной шелухи»). Клини­ ческие проявления схожи с таковыми при ПБЦ.

Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и уве­ личения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребление алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудоч- но-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повы­ шена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностиру­ ют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических марке­ рах ВГ.

Нередко диагностические ошибки допускаются в разграни­ чении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемии), наибольшее значе­ ние из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1—5% населения) и синдром Дабина—Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаще встречаются у мужчин и обу­ словлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина—Джонсона). Диагноз основывается на выявле­ нии слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышени­ ем непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсут­ ствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина—Джонсона. Печень обычно нормальных раз­ меров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфиль­ трации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим при­ знаком является липофусциноз гепатоцитов).

Необходимо помнить и о метаболических болезнях печени. Гемохроматоз — генетическое заболевание, связанное с накоп­

112

■Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Все больные манифестными формами вирусных гепатитов (жел­ тушные, безжелтушные) подлежат госпитализации в инфекци­ онный стационар. Показанием для госпитализации пациентов с хроническим вирусным гепатитом является наличие клиникобиохимического обострения или декомпенсация на стадии цир­ роза печени. Такие больные направляются либо в инфекцион­ ные, либо в гепатологические отделения или центры. Пациенты с латентными формами вирусных гепатитов могут лечиться ам­ булаторно. При необходимости их госпитализация осуществля­ ется в плановом порядке

Рациональное лечение больных вирусными гепатитами пред­ полагает воздействие на все составляющие инфекционного про­ цесса, а конкретным направлением терапии должно быть одно­ временное воздействие на возбудитель, реактивность организма и отдельные звенья патогенеза. Этим подходом определяется не­

зыблемый принцип комплексной терапии. Второй принцип — ин­

дивидуальность лечения — обусловлен тем, что в различные пери оды болезни у разных больных удельный вес каждого из трех направлений терапии может существенно различаться Поэтому до начала лечения желательно установить индивидуальный диа­ гноз. Наконец, третий принцип заключается в необходимости

как можно более раннего начала лечения. При острых гепатитах

это в ряде случаев определяет степень и сроки выздоровления, а также вероятность развития затяжных и хронических форм бо­ лезни.

ЛЛА

Глава5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Необходимы раздельное размещение больных вирусными ге­ патитами с энтеральным (ГА и ГЕ) и парентеральным (ГВ, ГС, ГО) механизмами заражения, соблюдение противоэпидемиче­ ского режима, исключающего возможную передачу инфекции, в том числе при любых процедурах и манипуляциях. Заполнение палат для лечения больных ГА и ГЕ должно проводиться с уче­ том периода болезни, т. е. степени контагиозное™. Лечение бо­ льных вирусными гепатитами включает охранительный режим, специальную диету, этиотропную, патогенетическую, а при не­ обходимости — интенсивную терапию.

. М-*Ё

5.1. Режим

При легких и среднетяжелых формах острых вирусных гепатитов, соответствующим им по клинико-лабораторным признакам обо­ стрениям хронических вирусных гепатитов, в том числе субкомпенсированном циррозе печени все больные должны соблюдать полупостельный режим, при тяжелом течении ОВГ, соответствую­ щем обострении ХВГ, декомпенсированном циррозе печени — постельный. Постепенное расширение двигательной активности возможно с наступлением пигментного криза, уменьшением ак­ тивности хронического инфекционного процесса, признаков де­ компенсации. Соблюдение режима способствует более быстрому завершению репаративных процессов в печени, что обусловлено общим снижением энергозатрат и улучшением кровоснабжения печени в горизонтальном положении тела. Амбулаторный режим (реконвалесценция при ОВГ, ремиссия при ХВГ, компенсиро­ ванный цирроз печени) включает рациональное трудоустройст­ во с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового об­ раза жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха.

При тяжелом течении болезни и необходимости строгого по­ стельного режима проводят дыхательную гимнастику, массаж. Необходимо строгое соблюдение общегигиенических правил, в том числе гигиены полости рта и кожи. В случаях упорного зуда Кожи показаны протирания ее раствором пищевого уксуса (1:2),

раствором ментолового спирта, горячий душ на ночь. Важ-

115

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

ным элементом ухода за больными являются контроль за суточ­ ным балансом жидкости, регулярностью стула. Задержка стула способствует усилению кишечной аутоинтоксикации, поэтому следует стремиться к тому, чтобы стул был ежедневно. При его задержке показаны слабительные средства растительного проис хождения, лактулоза, сульфат магния (10—15 г) или пищевой сорбит (15—30 г) на ночь. Последние способствуют также реф­ лекторному желчеоттоку. Индивидуальная доза должна быть та­ кой, чтобы стул был мягкооформленным, не более 2 раз в сутки.

5.2. Лечебное питание

Правильная коррекция питания, выбор таких пищевых продуктов и их соотношений, которые не вызывают дополнительных мета­ болических нарушений, повреждения гепатоцитов и обеспечива­ ют восстановление их функций, составляет важнейшую задачу диетотерапии. Этим требованиям удовлетворяет лечебный стол № 5. Он содержит 90—100 г белков, 80—100 г жиров, 350—400 г уг­ леводов, основные витамины (С — 100 мг, В — 4 мг, А — 2—3 мг, РР — 15 мг). Энергетическая ценность 2800—3000 ккал. Диета должна быть механически и химически щадящей. Разрешаются вареные, тушеные и запеченные блюда. Пищу подают в теплом виде, дробно (4—5 раз в сутки). Запрещаются острые, соленые, жареные блюда, острые приправы и маринады, чеснок, редька, редис, шоколад, торты. Исключаются свинина, консервы и туго­ плавкие жиры. В целях детоксикации количество свободной жид­ кости увеличивают до 1,5—2,0 л в сутки. В качестве напитков ис­ пользуются некрепкий чай, фруктовые и ягодные соки, отвар шиповника, 5% раствор глюкозы. Запрещаются консервирован­ ные и содержащие алкоголь напитки.

Больным со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГ, соот­ ветствующем обострении ХВГ целесообразно назначение диеты J4q 5а, которая заменяется диетой № 5 после пигментного криза В диете 5а все блюда подают в протертом виде, ограничено со­ держание жиров до 50—70 г, поваренной соли до 10—15 г, сниже­ на энергетическая ценность до 2500—2800 ккал.

11В

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

При субкомпенсированном циррозе печени назначают диету с ограничением белка (0,5 г/кг), поваренной соли и потребляе­ мой жидкости, а при декомпенсированном циррозе — бессоле­ вая диета.

У больных с анорексией, многократной рвотой энтеральное питание затруднено. Даже кратковременное голодание крайне неблагоприятно воздействует на патологический процесс. В этих случаях энергозатраты компенсируют парентеральным введени­ ем концентрированных растворов глюкозы, официнальных ами­ нокислотных смесей.

Больным, находящимся на амбулаторном лечении, рекомен­ дуется домашнее питание, желательно 4-разовое, соответствую­ щее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жаре­ ной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Также запрещаются спиртные напитки.

5 .3 . Этиотропная (противовирусная) терапия

Противовирусная терапия острых ВГ. При ГА и ГЕ, для которых характерно острое, в основном доброкачественное, циклическое течение, назначение противовирусных средств не показано. Их целесообразно использовать в случаях прогредиентного (затяж­ ного) течения острого ГВ и ГО на фоне высокой активности ин­ фекционного процесса с показателями репликации возбудите­ лей (положительные HBeAg, ДНК HBV, РНК HDV) и во всех случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хро­ низации. Абсолютно эффективных средств этиотропной тера­ пии ВГ в настоящее время нет. На сегодняшний день в мире основным противовирусным препаратом для лечения ВГ являет­ ся интерферон-альфа (ИФН-а), в частности его рекомбинант­ ные препараты.

Интерфероны представляют собой группу низкомолекулярHbix пептидов, обладающих противовирусной, иммуномодулиРУющей и антипролиферативной активностью. Выделяют три класса интерферонов:

117

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

1.Интерферон-а (лейкоцитарный, синтезируется активиро­ ванными моноцитами и В-лимфоцитами).

2.Интерферон-p (фибробластный, синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками, макрофагами).

3.Интерферон-у (иммунный, синтезируется активирован­ ными Т-лимфоцитами).

Кроме того, по преобладающему механизму действия интерфероны делят также по типам. К первому типу относятся ин- терфероны-а и -р. Им присущи, главным образом, антивирус­ ный и антипролиферативные эффекты и, в меньшей степени, иммуномодулирующий. Они вырабатываются немедленно по­ сле встречи с патогеном, их действие направлено на локализа­ цию возбудителя и предотвращение его распространения в ор­ ганизме. Главное действие ИФН-р локальное, направленное на предотвращение распространения возбудителя инфекции из места его внедрения. Если не происходит инактивации инфек­ ционного агента в месте внедрения и он циркулирует в орга­ низме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку ИФН-а. Последний быстро распространяется током крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной функцией является защита отдаленных органов. Другими слова­ ми, эти интерфероны осуществляют раннюю и неспецифиче­ скую защиту организма от инфекционного агента. Второй тип включает интерферон-у. Главное направление его действия — участие в реакциях иммунитета, в том числе активация синтеза антител. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лим­ фоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа [Волкова М. А., 1999].

С момента открытия интерферонов [Айзекс А., Линденман Д - 1957] по сегодняшний день было выявлено множество биологиче­ ских эффектов этих соединений. Прежде всего, у с т а н о в л е н а спо­ собность подавления репликации различных в н у т р и к л е т о ч н ы х инфекционных агентов (вирусов, бактерий, риккетсий, п р о с т е й ' ших). Обнаружены антипролиферативные, антитоксические, антимутагенные, а также широкий спектр

1 10

Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

эффектов интерферонов. Вместе с тем, биологическое действие интерферонов характеризуется как универсальностью, так и спе­ цифичностью.

Существенный вклад в понимание механизмов действия ин­ терферонов был внесен при анализе опыта применения препара­ тов интерферона как природного происхождения, так и полу­ ченных на основе рекомбинантных технологий. Взаимодействие интерферонов с клетками начинается на уровне поверхностных рецепторов. В настоящее время доказано наличие общих специ­ фических рецепторов для а- и p-интерферонов, тогда как у-ин- терферон имеет собственные рецепторы. Следует отметить, что разные клетки на своей поверхности экспрессируют различное количество интерфероновых рецепторов, чем и объясняется не­ одинаковая клеточная чувствительность к препарату. Проник­ нув внутрь клетки, интерферон-а активирует гены, кодирующие продукцию эффекторных белков, которые в конечном счете и реализуют противовирусные эффекты. Таким образом, интерфероны не обладают прямым противовирусным действием, а влия­ ют на репликацию возбудителя путем активного включения в обменные процессы вируссодержащих клеток. Ряд гех же собы­ тий, которые ведут к антивирусному эффекту ИФН-а, лежит в основе его антипролиферативного действия. Это крайне важно, поскольку антифибротический эффект препарата имеет огром­ ное значение при лечении больных ХВГ. Одновременно под влиянием ИФ Н -а увеличивается экспрессия антигенов большо­ го комплекса гистосовместимости I класса, которые представля­ ют вирусные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легко­ му распознаванию вируссодержащих клеток и уничтожению их иммунокомпетентными клетками организма.

Сегодня в широкой клинической практике лечения хрониче­ ских вирусных гепатитов применяются преимущественно реком­ бинантные интерфероны-а-2а и -а-2Ъ. Они созданы благодаря ^нно-инженерной технологии с использованием гена человече­ ского интерферона-а2 и кишечной палочки в качестве проду­ цента. Для достижения терапевтического эффекта необходимо с°здание, а главное, поддержание необходимой дозы препарата

119

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫКЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

в организме больного. В связи с этим, в последние годы были созданы пегилированные (пролонгированные) формы И Ф Н -а. Бла­ годаря присоединению к ИФН-а крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля значительно увеличилась молекулярная мас­ са препарата. Это позволило замедлить его клиренс из организма и сохранить высокую концентрацию лекарства в крови на протя­ жении недели после инъекции.

В целом нет единодушного мнения в отношении режима интерферонотерапии острых ВГ. Ранее рекомендовали назначать препарат по 3-5 млн ME 3 раза в неделю (возможно и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1-3 мес. При та­ ком способе терапии процент хронизации уменьшался прибли­ зительно в 5 раз при ГВ [Соринсон С. Н., 1998] и в 3 раза при ГС (Алросина 3. Г., 1996; Крель П. Е., 1998; Almasio P. et al., 1991; Lampertico P. et al., 1994]. Позднее было установлено, что корот­ кие курсы интерферонотерапии при ОГС зачастую сопровож­ дались рецидивами болезни. В связи с этим были предприняты попытки повышения эффективности интерферонотерапии, на­ правленные как на удлинение курса лечения, так и на увеличе­ ние дозы препарата. 6-месячный курс лечения ОГС в стандар­ тной дозировке (3—5 млн ME 3 раза в неделю) сопровождался достоверным снижением числа рецидивов (Fried М., 1995; Quin J. W., 1997; Chapel Н. et al., 2001]. Подтверждением этого явились результаты немецкого исследования, в котором у 42 из 43 больных ОГС (98%), получивших ИФН-а в течение 6 мес, к концу лечения и наблюдения в сыворотке не определялась РНК HCV и была нормальной активность АлАТ, При этом РНК вируса перестала определяться в среднем через 3,2 нед после начала лечения [Jaekel Е. et al., 2001]. Применение высоких доз интерфе­ рона (6—10 млн ME) с различной продолжительностью терапии позволяло достигать эффекта, по данным различных авторов, У 40—90% больных. При этом значимых различий в зависимости от дозы препарата не наблюдалось [Fucui S. et al., 1994; Vogel W-, 1999].

Мониторинг эффективности и безопасности и н т е р ф е р о н о т е ' рапии при ОВГ включает клинический осмотр, общий ан али з крови, исследование активности АлАТ и маркеров активной вй'

1 20