2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 175

схему внесли раньше (то есть не ждали, пока вирусная нагрузка повысится до 5000 мл-1, а действовали бы, когда она еще составляла 500 мл-1).

Таблица 8.2. Изменение схемы ВААРТ в отсутствие сведений о мутациях лекарственной устойчивости*

бо усилить старый ИП

* Внимание! Предлагаемые варианты не подкреплены достаточными данными. Необходим индивидуальный подход: иногда лучше внести другие изменения, а иногда — подождать.

В отдельных случаях к прежней схеме ВААРТ достаточно добавить тенофовир (число ежедневно принимаемых таблеток возрастет всего на одну). В одном исследовании эта мера позволила сократить вирусную нагрузку на 0,62 log10 (в 4 раза) (Schooley, 2002). По нашему опыту, данный подход эффективен при незначительном повышении вирусной нагрузки (до 500 мл-1) и в отсутствие мутаций устойчивости к аналогам тимидина (TAM).

Больным, которые получали (прежде всего, длительно) только НИОТ, подобные простые изменения в схеме ВААРТ обычно не помогают. В таких случаях, как правило, имеется множество мутаций лекарственной устойчивости, так что схему ВААРТ приходится менять полностью. По крайней мере двумя рандомизированными клиническими испытаниями (отчасти использовавших слепой метод) показано, что наиболее успешен переход на схему, включающую ННИОТ, ИП и хотя бы один новый НИОТ. В этих исследованиях применяли комбинации нелфинавир + эфавиренз и индинавир + эфавиренз (Albrecht, 2001; Haas, 2001). Если же старая схема включала НИОТ или ННИОТ, в новую необходимо включить ИП.

Упрощение режима лечения: эффективны ли поддерживающие схемы?

Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию подобно гематологическим заболеваниям или туберкулезу, то есть начать с высокоактивного лечения, а затем перейти на менее токсичное (и более дешевое) поддерживающее? Идея весьма привлекательна, и вопрос этот обсуждается давно — почти с момента появления ВААРТ. В период с 1998 по 2003 г. на него отвечали однозначно: поддерживающие схемы неэффективны. К 1998 г. три рандомизированных исследования (Trilège, ADAM и ACTG 343) уничтожили все надежды на возможность сокращения ВААРТ до двухили однокомпонентной терапии.

Во французском исследовании Trilège 279 участников, получавших успешные схемы ВААРТ, путем рандомизации распределили в три группы, в каждой из которых проводили лечение разной интенсивности (Pialoux, 1998; Flander, 2002). Через 18 месяцев вирусная нагрузка выше 500 мл-1 наблюдалась у 83 участников. Из них 10 получали зидовудин + ламивудин + индинавир, 46 — зидовудин + ламивудин и 27 — зидовудин + индинавир. Однако двухкомпонентная терапия была непродолжительной и к тяжелым последствиям не привела — лекарственная устойчивость на ее фоне не развилась (Descamps, 2000). Участники исследования ADAM (Reijers, 1998) в течение нескольких месяцев получали ставудин + ламивудин + саквинавир + нелфинавир, а затем им либо сохраняли ту же схему, либо исключали из нее НИОТ. Уже на стадии промежуточного анализа стало ясно, что исследование обречено: через 12 недель вирусная нагрузка стала определимой у 9 из 14 (64%) пациентов, получавших упрощенную схему, и только у 1 из 11 (9%) участников, продолжавших прием полной схемы. Последний удар надеждам на поддерживающую терапию нанесло третье исследование — ACTG 343. В нем участвовали 316 пациентов, у которых вирусная нагрузка не превышала 200 мл-1 на протяжении по крайней мере двух лет. В одной группе оставили прежнюю схему ВААРТ — зидовудин + ламивудин + индинавир, а в двух группах схему упростили, исключив либо зидовудин с ламивудином, либо индинавир. Частота неудачи лечения (вирусная нагрузка выше 200 мл-1) в обеих группах поддерживающей терапии составила 23%, а в группе ВААРТ — всего 4% (Havlir, 1998).

За последние годы одобрено к применению несколько новых, более сильных антиретровирусных средств. В частности, лопинавир обладает не только высокой антиретровирусной активностью, но и вы-

176 АРТ в 2005 году

соким барьером к развитию устойчивости. Вполне вероятно, что теперь поддерживающая терапия может предстать в ином свете.

По крайней мере тремя пилотными исследованиями показано, что при надежно подавленной вирусной нагрузке можно успешно упростить схему лечения до монотерапии усиленным лопинавиром (Arribas, 2004; Pierone, 2004; Ruane, 2004). Однако следует отметить, что число участников в этих исследованиях было небольшим, а период наблюдения — коротким. В исследовании OK был включен 21 пациент (критерием отбора служила неопределимая вирусная нагрузка на протяжении не менее 6 месяцев). Путем рандомизации участников распределяли в две группы: в одной назначали только лопинавир/ритонавир, в другой — лопинавир/ритонавир + два НИОТ. На 24-й неделе лечения в группе поддерживающей терапии было отмечено три случая повышения (незначительного) вирусной нагрузки более 400 мл-1, в группе трехкомпонентной терапии — ни одного (Arribas, 2004). Еще один кандидат на роль препарата поддерживающей монотерапии — фосампренавир/ритонавир. Подобно лопинавиру/ритонавиру, он обладает относительно высоким барьером к развитию лекарственной устойчивости. В исследовании SOLO лекарственной устойчивости не наблюдалось даже через 48 недель применения усиленного фосампренавира (MacManus 2004). В то же время, данных о поддерживающей терапии фосампренавиром пока нет.

Пилотное исследование монотерапии индинавиром, напротив, уже проводится и принесло первые результаты (Kahlert, 2004). На данный момент 12 пациентов перешли со стабильной схемы ВААРТ на поддерживающую терапию индинавиром/ритонавиром. Ни у одного из них вирусная нагрузка не превысила 400 мл-1. Имеются сведения и о применении усиленного ритонавиром саквинавира. В исследовании Prometheus пациентам, которые ранее не получали ИП и ставудин (некоторые не получали никаких антиретровирусных средств), путем рандомизации назначали либо только саквинавир/ритонавир, либо саквинавир/ритонавир + ставудин. Через 48 недель у 88% и 91% пациентов, продолжавших прием препаратов, вирусная нагрузка была ниже 400 мл-1. Следует отметить, что на фоне этого ИП эффект — прежде всего, у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой — не был стабильным (Gisolf, 2000).

Многообещающим представляется подход, выбранный во французском исследовании COOL (B4493). С помощью рандомизации его участникам на 48 недель назначали либо тенофовир + ламивудин + эфавиренз, либо тенофовир + эфавиренз. Одно из условий включения в исследование — ВААРТ, на фоне которой вирусная нагрузка на протяжении по крайней мере 3 месяцев составляет менее 50 мл-1. Пациентов с неудачей лечения в анамнезе в исследование не включали. Число лимфоцитов CD4 в расчет не принималось. На Всемирной конференции по СПИДу в Бангкоке были представлены результаты промежуточного анализа данных о 45 участниках, наблюдавшихся на протяжении 24 недель: ни одного случая вирусологической неудачи лечения не зарегистрировано (Girard, 2004).

Схемы из трех НИОТ, которые в качестве схем первого ряда считаются устаревшими, в поддерживаю-

щей терапии могут вполне пригодиться (Bonjoch, 2004; Markowitz, 2004; van Raalte, 2004). В исследова-

нии ESS40013 схему зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз в общей сложности получали 448 пациентов. Через 36 или 44 недели были отобраны 228 пациентов, у которых вирусная нагрузка не определялась. Путем рандомизации их распределяли в две группы: в одной продолжали лечение прежней схемой, в другой — отменяли эфавиренз. Через 96 недель у 79% и 77% пациентов соответственно вирусная нагрузка оставалась ниже 50 мл-1. Иными словами, схема из трех НИОТ не уступала в эффективности полной схеме (Markowitz, 2004). Еще одно рандомизированное исследование было проведено в Испании. В нем 134 участника, у которых вирусная нагрузка не определялась хотя бы 24 недели, получали либо только Тризивир™, либо Комбивир™ + невирапин (Bonjoch, 2004). Через 48 недель доля пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой в обеих группах была примерно одинаковой (71% и 73% по данным анализа обо всех включенных в исследование пациентах).

Несмотря на столь привлекательные данные, использовать схемы поддерживающей терапии (за исключением схем из трех НИОТ) вне тщательно разработанных клинических исследований пока не оправдано. ВИЧ-инфекцию рано ставить в один ряд с туберкулезом.

Литература

1.Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med, 2001, 345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850

2.Arribas JR, Pulido F, Lorenzo A, et al. Simplification to Lopinavir/r single-drug HAART: 24 week results of a randomized, controlled, open label, pilot clinical trial (OK Study). Abstract TuPeB4486, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

3.Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under longterm successful triple combination therapy. AIDS, 2000, 14:807-12. http://amedeo.com/lit.php?id=10839588

4.Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI, 2001, Chicago. http://hiv.net/link.php?id=206

5.Bonjoch A, Miralles C, Miranda J, et al. Efficacy of three NRTIs (Trizivir) or two NRTIs (Combivir) plus nevirapine as simplified strategies in HIV-1 infected patients with viral suppression : SimplifyHAART study. Abstract H-562, 44th ICAAC, 2004, Washington.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 177

6.Carr A, Workman C, Smith DE, Hoy J, et al. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA, 2002; 288:207-15. http://amedeo.com/lit.php?id=12095385

7.acebo-controlled trial. J Infect Dis, 2001, 183:392-400. http://amedeo.com/lit.php?id=11133370

8.Haberl A, Müller A, Mölsch M. Switch to tenofovir in patients with suppresses HI-viremia. Abstract 9.8/4, 9th EACS, 2003, Warsaw, Poland.

9.Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after triple-drug therapy. ACTG 343 Team. N Engl J Med, 1998, 339:1261-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9791141

10.Hoogewerf M, Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS, 2001, 15:1517-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11504984

11.Degen O, van Lunzen J, Stellbrink HJ. Intensification of background antiretroviral therapy with abacavir during low-level failure may restore optimal suppression. Antivir Ther, 2000; 5:91-4.

12.Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virologic failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induc- tion-maintenance therapy. Trilege. JAMA, 2000, 283:205-11. http://amedeo.com/lit.php?id=10634336

13.Drechsler H, Powderly WG. Switching effective antiretroviral therapy: a review. Clin Infect Dis, 2002, 35:1219-30.

14.Fätkenheuer G, Römer K, Cramer P, Franzen C, Salzberger B. High rate of changes of first antiretroviral combination regimen in an unselected cohort of HIV-1 infected patients. Abstract 50, 8th ECCAT, 2001, Athens, Greece.

15.Flander P, Raffi F, Descamps D, et al. Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. AIDS, 2002, 16:561-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11872999

16.Girard PM, Cabie A, Michelet C, et al. EFV/TDF vs EFV/3TC/TDF as maintenance regimen in virologically controlled patients under HAART: a 6-month analysis of the COOL Trial. Abstract TuPeB4597, 15th Int Conf AIDS, 2004, Bangkok.

17.Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/saquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS, 2000, 14:405-13. http://amedeo.com/lit.php?id=10770543

18.Haas DW, Fessel WJ, Delapenha RA, et al. Therapy with efavirenz plus indinavir in patients with extensive prior nucleoside reversetranscriptase inhibitor experience: a randomized, double-blind, plRegez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet, 2003; 362:1979-80. http://amedeo.com/lit.php?id=14683659

19.John M, McKinnon EJ, James IR, et al. Randomized, controlled, 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. JAIDS, 2003, 33:29-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12792352

20.Kahlert C, Hupfer M, Wagels T, et al. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance "mono"-therapy for HIV infection. AIDS, 2004, 18:955-7.

21.Kakuda TN. Pharmacology of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity. Clin Ther, 2000, 22:685-708. http://amedeo.com/lit.php?id=10929917

22.Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48-week data from a randomized, double-blind trial. HIV Med, 2001, 2:27-34. http://amedeo.com/lit.php?id=11737373

23.Katlama C, Fenske S, Gazzard B, et al. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy, safety and adherence results. HIV Med, 2003; 4:79-86. http://amedeo.com/lit.php?id=12702127

24.Katlama C, Stazewski S, Clumeck N, et al. Successful substitution of protease inhibitors with Sustiva (efavirenz) in patients with undetectable plasma HIV-1 RNA: results of a prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 006-027). Abstract LbPeB 7044, XIII Int AIDS Conf, 2000, Durban, South Africa.

25.Keiser P, Sension M, DeJesus E, et al. Simplification of protease inhibitor (PI)-based highly active antiretroviral regimens with abacavir (ABC) improves hyperlipidemia and maintains viral suppression in HIV-1 infected adults (ESS40003). Abstract WePeC6267, XIV Int AIDS Conf, 2002, Barcelona.

26.Lafeuillade A, Clumeck N, Mallolas J, et al. Comparison of metabolic abnormalities and clinical lipodystrophy 48 weeks after switching from HAART to Trizivir versus continued HAART: the Trizal study. HIV Clin Trials, 2003; 4:37-43. http://amedeo.com/lit.php?id=12577195

27.MacManus S, Yates PJ, Elston RC, White S, Richards N, Snowden W. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIVinfected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS, 2004, 18:651-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15090770

28.Markowitz M, Hill-Zabala C, Lang J, et al. Maintenance with Trizivir (TZV) or TZV + efavirenz (EFV) for 48 weeks following a 48-week induction with TZV + EFV in antiretroviral-naive HIV-1 infected subjects. Abstract LbOrB14, 15th Int Conf AIDS, 2004, Bangkok.

29.Martin A, Smith DE, Carr A, et al. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS, 2004, 18:1029-36.

30.Martinez E, Arnaiz JA, Podzamczer D, et al. Substitution of nevirapine, efavirenz, or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Engl J Med, 2003; 349:1036-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12968087

31.Martinez E, Romeu J, Garcia-Viejo A, et al. An open randomized study on the replacement of HIV-1 protease inhibitors by efavirenz in chronically suppressed HIV-1-infected patients with lipodystrophy. Abstract 668, 8th CROI, 2001, Chicago, USA. http://hiv.net/link.php?id=207

32.McComsey GA, Ward DJ, Hessenthaler SM, et al. Improvement in lipoatrophy associated with highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Clin Infect Dis, 2004, 38:263-270. http://amedeo.com/lit.php?id=14699460

33.Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response to second-line protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study. AIDS, 2001, 15:201-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11216928

34.Mocroft A, Youle M, Moore A, et al. Reasons for modification and discontinuation of antiretrovirals: results from a single treatment centre. AIDS, 2001, 15:185-94. http://amedeo.com/lit.php?id=11216926

35.Moyle G, Baldwin C, Langroudi B, Mandalia S, Gazzard BG. A 48 week, randomized, open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. J AIDS, 2003, 33:22-28. http://amedeo.com/lit.php?id=12792351

36.Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis, 2002, 34:504-10. http://amedeo.com/lit.php?id=11797178

37.Negredo E, Moltó J, Burger D, et al. Unexpected CD4 cell count decline in patients receiving didanosine and tenofovir-based regimens despite undetectable viral load. AIDS, 2004, 18:459-463. http://amedeo.com/lit.php?id=15090798

178 АРТ в 2005 году

38.Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV infection. J Infect Dis, 2002, 185:1251-60. http://amedeo.com/lit.php?id=12001042

39.Owen C, Kazim F, Badley AD. Effect on CD4 T-cell count of replacing protease inhibitors in patients with successful HIV suppression: a meta-analysis. AIDS, 2004;18:693-5.

40.Patterson P, Krolewiecki A, Ochoa C, et al. A randomized study of treatment simplification with nevirapine (NVP) or efavirenz (EFV) in patients responding to a protease inhibitor (PI) based combination. Abstract 58, 1st IAS, 2001, Buenos Aires.

41.Pialoux G, Raffi F, Brun-Vezinet F, et al. A randomized trial of three maintenance regimens given after three months of induction therapy with zidovudine, lamivudine, and indinavir in previously untreated HIV-1-infected patients. Trilege. N Engl J Med, 1998, 339:1269-76. http://amedeo.com/lit.php?id=9791142

42.Pierone G, Mieras J, Fontaine L, et al. Simplification to lopinavir/ritonavir monotherapy from NNRTI-based HAART in HIV-infected patients with complete viral suppression. Abstract TuPeB4595, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

43.Pulvirenti J, Goodwin D, Slater L, et al. Simplification of protease inhibitor (PI)-containing HAART regimens with abacavir (ABC) maintains viral suppression and favorable adherence in HIV-1 infected adults (COLA 30305). Abstract 689, 39th ICAAC, 2001.

44.Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Lancet 1998, 352:185-90. http://amedeo.com/lit.php?id=9683207

45.Rozenbaum W, Katlama C, Massip P, et al. Treatment intensification with abacavir in HIV-infected patients with at least 12 weeks previous lamivudine/zidovudine treatment. Antiviral Therapy, 2001, 6:135-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11491418

46.Ruane P, Luber A, Gaultier C et al. Maintenance therapy using Lopinavir/ritonavir (LPV/r) alone with well-controlled HIV Infection. Abstract TuPeB4577, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

47.Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. Antiretroviral treatment simplification with nevirapine in protease inhibitor-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter, randomized, controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr, 2001, 27:229-36. http://amedeo.com/lit.php?id=11464141

48.Schewe CK, Adam A, Weitner L, Meyer T. Evaluation of efficacy and safety of tenofovir DF (TDF) after switch from stavudine (D4T) in 93 chronically HIV-1 infected patients. Abstract 9.8/2, 9th EACS, 2003, Warsaw, Poland.

49.Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomized, doubleblind study. AIDS, 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491

50.Soriano V. Sequencing antiretroviral drugs. AIDS, 2001, 15:547-551.

51.Staszewski S Gallant J, Pozniak A, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF (TDF) versus stavudine (d4T) when used in combination with lamivudine and efavirenz in antiretroviral naïve patients: 96-week preliminary interim results. Abstract 564, 10th CROI, 2003, Boston.

52.Van Raalte R, Heere B, Regez R, et al. Induction-maintenance strategy re-evaluated: initial boosted-PI in combination with triple NRTI, followed by triple NRTI maintenance. Abstract TuPeB4597, 15th Int Conf AIDS, 2004, Bangkok.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 179

9. Резервная терапия

К. Хоффман, Ф. Малкахи

Общие сведения

Для термина «резервная терапия» нет четкого определения. Его используют и в лечении ВИЧ-инфекции, и в онкологии, вкладывая в него разный смысл. Одни специалисты в области ВИЧ-инфекции говорят о резервной терапии только после неудачи лечения препаратами все трех групп, другие — при переходе к препаратам второго ряда. Иными словами, единого мнения о том, что же такое резервная терапия, пока нет. В нашем понимании, резервная терапия — это лечение ВИЧ-инфекции после хотя бы одной неудачи схемы ВААРТ, включающей ИП.

Изучать новые схемы резервной терапии сложно, поскольку слишком трудно создать однородную и достаточно многочисленную выборку. Конечно, найти сегодня больных с множественной лекарственной устойчивостью не сложно, но у каждого из них окажутся свой анамнез лечения, свои мутантные штаммы и, следовательно, свои требования к резервной терапии. В каждом крупном центре лечения ВИЧ-инфекции используют более 40–50 подобных схем. В связи с этим рандомизированных исследований резервной терапии очень мало и крупные клинические испытания начались лишь недавно.

В настоящее время клиническое испытание OPTIMA (в переводе с английского, эта аббревиатура расшифровывается как «варианты лечения антиретровирусными средствами») изучает разные методы резервной терапии, в частности, сверх-ВААРТ и плановый трехмесячный перерыв в лечении. К июню 2004 года в него были включены и прошли рандомизацию почти 300 участников. Результаты пока не известны, так что на данный момент остается полагаться на данные небольших, в основном неконтролируемых исследований, в которых в среднем участвовали 20–100 больных.

Результаты завершенных на сегодня исследований позволяют сделать по крайней мере два важных вывода. Во-первых, чем выше вирусная нагрузка при неудаче схемы с ИП, тем меньше вероятность успеха последующих схем (Chavanet, 2001; Deeks, 1999; Hall, 1999; Paredes, 1999; Mocroft, 2001). Иными слова-

ми, чем дольше ВИЧ приобретал лекарственную устойчивость и приспосабливался, тем труднее его обуздать! Во-вторых, разными исследованиями показано, что после неудачи схем с ИП добиться снижения вирусной нагрузки до неопределимой с помощью усиленных ИП (например, ритонави-

ра/саквинавира) удается лишь в 30–50% случаев (Deeks, 1998; Fätkenheuer, 1999; Hall, 1999; Paredes, 1999; Gulick, 2002). Чуть эффективнее саквинавир/ритонавир у больных, получавших схемы с нелфинавиром (Tebas, 1999). Вероятно, это связано с тем, что устойчивость к нелфинавиру обусловлена специфической мутацией — D30N. Однако в последнее время это объяснение серьезно оспаривается (Ghani, 2003).

Исследование ACTG 398 подтвердило наблюдения прежних лет и, кроме того, стало самым крупным на сегодня рандомизированным клиническим испытанием резервной терапии. В нем участвовал 481 пациент с вирусной нагрузкой выше 1000 мл-1 и богатым анамнезом антиретровирусной терапии (включающим от одного до трех ИП). После рандомизации участникам либо назначали резервную терапию — еще один, дополнительный ИП (выбор препарата зависел от анамнеза терапии), либо оставляли прежнюю схему лечения (Hammer, 2002). Через 24 недели вирусная нагрузка ниже 200 мл-1 наблюдалась лишь у 31% участников. В группе получавших два ИП частота этого результата была выше (35% против 23%). В целом же, до введения в схемы резервной терапии лопинавира/ритонавира успехи были скромными (об-

зор Battegay, 1999).

Новые методы резервной терапии могут оказаться более перспективными, к тому же их можно сочетать. Их активно изучали в последние годы и именно о них пойдет речь в данном разделе.

Резервная терапия лопинавиром/ритонавиром. Резервная терапия двойными комбинациями ИП. Резервная терапия ранее использованным средством. Сверх- и гипер-ВААРТ, плановые перерывы в лечении. Новые средства резервной терапии.

Использование сверхвосприимчивости к ННИОТ. Выжидательная тактика и упрощение схемы лечения.

180 АРТ в 2005 году

Резервная терапия лопинавиром/ритонавиром

С появлением лопинавира/ритонавира (Калетра™) резервная терапия стала гораздо эффективнее. Несмотря на способность вызывать нарушения липидного профиля, в резервной терапии этот препарат почти незаменим. ВИЧ с трудом приобретает к нему устойчивость (Kempf, 2001), так что даже у больных с богатым анамнезом терапии он приносит успех. В связи с этим именно о назначении лопинавира/ритонавира следует думать после первой неудачи ИП. Результат бывает удивительно хорошим, причем он тем лучше, чем выше сывороточная концентрация препарата (Boffito, 2002). Чтобы лопинавир/ритонавир потерпел неудачу, ВИЧ требуется накопить 5–7, а может быть, и 8 мутаций устойчивости к ИП (Kempf, 2001; Masquelier, 2002). Потрясающие результаты были получены у 70 больных, которым неэффективный ИП просто заменили лопинавиром/ритонавиром: через 2 недели сокращение вирусной нагрузки составило 1,4 log10 (25 раз) (Benson, 2002). В табл. 9.1 представлен показательный случай из практики, демонстрирующий эффективность лопинавира/ритонавира у пациента с очень богатым анамнезом антиретровирусной терапии

Таблица 9.1. Пример успеха резервной терапии лопинавиром/ритонавиром

На этом примере можно проследить несколько ситуаций: недостаточная эффективность новых схем после неудачи первого ИП, слабый вирусологический эффект в течение двух лет на фоне удивительно высокого числа лимфоцитов CD4 и, наконец, стойкий успех лопинавира/ритонавира — спустя более 4 лет не вполне успешного применения ИП! Возможно, здесь имела место и сверхвосприимчивость к ННИОТ (см. ниже). Следует отметить, что к моменту перехода на лопинавир/ритонавир уже имелась и генотипическая, и фенотипическая устойчивость к различным НИОТ (и ИП).

Однако новые исследования показывают, что даже у лопинавира/ритонавира вскоре появятся соперники. Оказывается, у больных, сменивших не менее двух схем ВААРТ, почти столь же эффективен усиленный атазанавир. В исследование BMS AI424-045 включали пациентов, у которых неудачными были по крайней мере две схемы ВААРТ, из которых хотя бы одна содержала ИП. Кроме того, все участники меняли НИОТ и получали тенофовир. Через 48 недель вирусологический эффект усиленных лопинавира и атазанавира был сопоставим, и это говорит о том, что атазанавир не уступает в эффективности лопинавиру, по крайней мере, в этой группе пациентов (DeJesus, 2004). В исследовании Context усиленный фосампренавир был лишь немного слабее лопинавира (Elston, 2004). Кроме того, разрабатываются новые ИП, и такие препараты как TMC-114 и —особенно — типранавир (см. соответствующие разделы) тоже могут найти свое место в резервной терапии, хотя опыт их применения пока невелик. Как бы то ни было, уже очевидно, что любой новый препарат обязан по крайней мере не уступать в эффективности лопинавиру.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 181

Резервная терапия двойными комбинациями ИП

Еще один привлекательный метод резервной терапии состоит в применении низких доз ритонавира (как в составе Калетры™) для одновременного усиления не только лопинавира, но и других ИП. Ниже представлен обзор результатов изучения этого метода. Двойные комбинации ИП могут пригодиться не только в резервной терапии, но и в схемах первого ряда без НИОТ, назначаемых нелеченным больным. Такие схемы предстоит тщательно изучить. Впервые это было сделано в клиническом испытании усиленных лопинавира и атазанавира у нелеченных больных — в исследовании Loran.

Лопинавир + саквинавир + ритонавир. Судя по экспериментам in vitro, эти лекарственные средства проявляют синергизм (Molla, 2002). По данным исследования LopSaq, доза ритонавира в составе Калетры™ (при использовании в стандартной дозе по 4 капсулы 2 раза в сутки) достаточна для усиления саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки (Stephan, 2004). Судя по всему, неблагоприятные лекарственные взаимодействия, наблюдаемые, в частности, при сочетании лопинавира/ритонавира с ампренавиром (см. ниже), при использовании схемы саквинавир + лопинавир/ритонавир отсутствуют (Ribera, 2004). Небольшое обсервационное исследование показало, что результат применения схемы лопинавир/ритонавир + саквинавир лучше, чем схемы лопинавир/ритонавир + ампренавир (Zala, 2002).

Более тщательно эффективность схемы лопинавир/ритонавир + саквинавир изучалась в исследовании

LopSaq Study (Hellinger, 2002; Staszewski, 2004). В это самое крупное из исследований такого рода было включено 163 пациента с очень богатым анамнезом антиретровирусной терапии, которым по разным причинам (в силу лекарственной устойчивости либо из-за побочных эффектов) требовалась схема без НИОТ: лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) + саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки). Перед началом приема данной схемы 88 пациентов прерывали лечение. Последнее контрольное наблюдение проводилось среди 115 участников через 48 недель лечения новой схемой. У 77 участников (61% — значительная доля) был отмечен хороший вирусологический ответ на терапию, причем у 50 из них вирусная нагрузка была ниже 50 мл-1. Однако у больных с многочисленными мутациями устойчивости к ИП и низким числом лимфоцитов CD4 эффект лечения был слабым (Staszewski, 2004).

Атазанавир + ритонавир + саквинавир. Саквинавир не влияет на сывороточную концентрацию атазанавира, а вот ритонавир повышает уровни обоих средств. В пилотном клиническое испытании среди 18 ВИЧ-инфицированных пациентов изучали схему для приема 1 раз в сутки, включающую атазанавир (300 мг), ритонавир (100 мг) и саквинавир (1600 мг). Неожиданно оказалось, что фармакокинетические показатели саквинавира в присутствии атазанавира улучшились, в частности, минимальная концентрация саквинавира возросла более чем на 110% (Boffito, 2004). Причина такого взаимодействия между саквинавиром и атазанавиром до сих пор неизвестна, возможно, определенную роль сыграли механизмы транспорта в ЖКТ. Примечательно, что внутриклеточная концентрация саквинавира тоже значительно возросла (Ford, 2004). Переносилась данная схема хорошо, хотя часто наблюдалась гипербилирубинемия. Уровень непрямого билирубина в среднем возрастал в 5 раз.

Первые опубликованные сведения об эффективности схемы атазанавир + ритонавир + саквинавир были получены в исследовании ATSAQ (Rottmann, 2004). В этом исследовании 40 пациентам с богатым анамнезом антиретровирусной терапии назначали следующую схему без НИОТ: атазанавир (300 мг 1 раз в сутки) + ритонавир (100 мг 1 раз в сутки) + саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки). По истечении в среднем 32 недель у 85% участников вирусная нагрузка стала ниже 400 мл-1.

В настоящее время данная схема в разных дозах изучается в еще трех исследованиях. Хотя уровень саквинавира в присутствии атазанавира возрастает, использовать комбинацию этих средств без ритонавира, вероятно, бессмысленно. По данным исследования A1424-045 (компании Bristol-Myers Squibb), комбинация атазанавир + саквинавир уступает в эффективности как усиленному атазанавиру, так и усиленному лопинавиру (DeJesus, 2004). Неусиленная ритонавиром комбинация оказалась относительно слабой и в исследовании AI424-009 (Haas, 2003). Следовательно, использовать ее нельзя.

Саквинавир + ритонавир + фосампренавир. Комбинацию саквинавир + ампренавир опробовали давно (Eron, 2001). Было установлено, что в присутствии ампренавира уровень саквинавира падает и, судя по всему, усиливающую дозу ритонавира необходимо повышать (Corbett, 2002). Позже исследователи сосредоточились на комбинации саквинавир + фосампренавир. У 18 пациентов, которым назначали схему саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки) + ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) + фосампренавир (700 мг 2 раза в сутки), сывороточная концентрация саквинавира, как и при его сочетании с ампренавиром, была значительно снижена. Устранить этот недостаток позволило повышение дозы ритонавира до 200 мг 2 раза в сутки (Boffito, 2004). Поскольку мутации, которые приобретает ВИЧ на фоне лечения фосампренавиром и саквинавиром, совпадают лишь частично, данная комбинация представляет интерес — тем более те-

182 АРТ в 2005 году

перь, когда саквинавир начали выпускать в капсулах по 500 мг, что позволяет значительно сократить число принимаемых таблеток.

Лопинавир + ритонавир + индинавир. В экспериментах in vitro показано, что лопинавир и индинавир проявляют синергизм. Индинавир в данной комбинации использовали в разных дозах. В проходящее во Франкфурте исследование Crix-Lop уже включено 28 пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии (Staszewski, 2003). Из них через 46 недель прием препаратов (индинавир, 800 мг + лопинавир, 400 мг — 2 раза в сутки) продолжали 17 человек. В очередной раз подтвердилось, что низкой дозы ритонавира достаточно, чтобы усилить оба ИП (von Hentig, 2003; Isaac, 2004). Однако назвать полученные данные исчерпывающими нельзя, и выборка в этом исследовании слишком малочисленна. Иногда может потребоваться дополнительная доза ритонавира, так что сывороточную концентрацию лекарственных средств рекомендуется контролировать. Корректировать дозы индинавира и лопинавира обычно не нужно.

Лопинавир + ритонавир + фосампренавир. Спектр мутаций лекарственной устойчивости на фоне этой схемы весьма благоприятен, да и комбинация лопинавира с фосампренавиром (или ампренавиром) на сегодня, пожалуй, изучена лучше других двойных комбинаций ИП. К сожалению, поступающие сведения о фармакокинетике препаратов в данной комбинации удручают, так что скорее всего широко применять ее не получится. Между лопинавиром и ампренавиром описаны сложные лекарственные взаимодействия, в результате которых сывороточная концентрация обоих препаратов существенно снижается (Khanlou, 2002; Mauss, 2002; DeLuca, 2004; Raguin, 2004). Наращивание усиливающей дозы ритонавира пользы не приносит (Mauss, 2004; Taburet, 2004). Похоже, что аналогичные лекарственные взаимодействия наблюдаются и при использовании фосампренавира (Kashuba, 2003; Wire, 2004). Падения уровня фосампренавира не удалось избежать и при увеличении интервала между приемом этих двух ИП (Corbett, 2004).

Таким образом, рекомендовать данную комбинацию нельзя, по крайней мере, пока не будут получены новые данные. Если же в каком-либо случае, исходя из имеющихся мутаций лекарственной устойчивости, схему лопинавир + ритонавир + фосампренавир все-таки придется использовать, то дозы препаратов потребуется тщательно подбирать под контролем их сывороточной концентрации.

Таблица 9.2. Хорошо изученные двойные комбинации ИП

Другие двойные комбинации ИП. Комбинацию атазанавир + индинавир использовать не следует, поскольку оба препарата вызывают гипербилирубинемию. Сочетание лопинавира/ритонавира с нелфинавиром обычно провоцирует тяжелую диарею, а по данным пилотного исследования, сывороточная концентрация лопинавира в этом случае снижается (Klein, 2003). Индинавир и нелфинавир при одновременном применении относительно малоэффективны (Schranz, 2000; Riddler, 2003).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 183

Новый ИП типранавир, по-видимому, вступает в неблагоприятные лекарственные взаимодействия с некоторыми ИП. В одном исследовании показано, что на фоне приема типранавира существенно сокращается сывороточная концентрация лопинавира, саквинавира и ампренавира. В связи с этим включать типранавир в двойные комбинации с этими ИП не рекомендуется. Напротив, неблагоприятных взаимодействий между типранавиром и индинавиром, судя по всему, не наблюдается (Leen, 2004).

Любопытные результаты получены в пилотном исследовании комбинации атазанавир + фосампренавир: взаимодействие этих лекарственных средств дает положительный эффект (Khanlou, 2004).

Следует отметить, что двойные комбинации ИП применимы исключительно в резервной терапии и только при проявлении побочного действия НИОТ (токсического действия на митохондрии). Работать с ними должны лишь опытные врачи, у которых есть возможность строго контролировать сывороточные концентрации лекарственных средств, чтобы при необходимости корректировать дозы.

Резервная терапия ранее использованным средством

Иногда ранее использованное антиретровирусное средство можно назначить повторно. Этот метод был использован, к примеру, в исследовании Jaguar (Molina, 2003). В этом клиническом испытании 168 пациентам, у которых на фоне постоянной схемы ВААРТ вирусная нагрузка превышала 1000 мл-1 и в среднем имелось 4 мутации устойчивости к НИОТ, дополнительно назначали либо диданозин, либо плацебо. Через 4 недели сокращение вирусной нагрузки составило 0,60 log10 (4 раза). В группе диданозина 68% больных некогда его получали, но даже у них вирусная нагрузка сократилась на 0,48 log10 (в 3 раза).

Сверх- и гипер-ВААРТ; плановые перерывы в лечении

Ряду исследований, избравших принцип «чем больше, тем лучше», удалось показать, что различные расширенные схемы лечения (иногда их называют сверхили гипер-ВААРТ) действительно эффективны. Успехи, достигнутые в этих — по большей части, неконтролируемых — исследованиях, спорны. С помощью схем из пяти или шести препаратов сократить вирусную нагрузку в достаточной мере получалось с разной частотой (в 22–52% случаев) (Grossman, 1999; Miller, 2000; Montaner, 2001; Piketty, 2002; Youle, 2002). Прежде всего (и это главное), эти исследования показали, что некоторые больные в состоянии переносить такие сильнодействующие схемы. Тем не менее, многое в этом подходе смущает: сверх-ВААРТ может подойти только очень сознательным и по-настоящему убежденным в ее необходимости больным, и применять ее в обычной практике зачастую невозможно. Важно понимать, что в расширенных схемах лекарственные взаимодействия трудно предсказать, так что по возможности придется опираться на сывороточные концентрации препаратов. В то же время, многие ИП совместимы, поскольку не вступают в значительные взаимодействия и не усиливают побочное действие друг друга (van Heeswijk, 2001; Eron, 2001).

Можно ли еще больше повысить эффективность сверх-ВААРТ, если перед ее началом планово прервать лечение? Вполне вероятно.

В исследовании GIGHAART (Katlama, 2002; Katlama, 2004) участвовали больные с богатым анамнезом лечения и тяжелой ВИЧ-инфекцией (число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1, вирусная нагрузка выше 50 000 мл-1). Путем рандомизации участников распределяли в группы, которым сверх-ВААРТ начинали сразу или после перерыва в 8 недель. Всем 68 больным назначали 7–8 препаратов: 3–4 НИОТ, гидроксимочевину, 1 ННИОТ и 3 ИП (обычно ампренавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир в сочетании с индинавиром, саквинавиром или нелфинавиром). Лечение после перерыва оказалось гораздо эффективнее: через 24 недели в группе прерывавших лечение вирусная нагрузка сократилась на 1,08 log10 (в 12 раз), а в другой группе — лишь на 0,29 log10 (в 2 раза). Не менее значительным оказался прирост числа лимфоцитов CD4: 51 и 7 мкл-1 соответственно. Разница, хотя и не столь заметная, сохранялась и через 48 недель. Многофакторный анализ показал, что на вирусологическую эффективность (сокращение вирусной нагрузки более чем на порядок, то есть более 1 log10) влияют следующие факторы (в скобках указан коэффициент): плановый перерыв в лечении (3,2), плановый перерыв в лечении в сочетании с восстановлением дикого штамма ВИЧ (12,4), достаточная минимальная сывороточная концентрация лекарственных средств (5,6) и применение лопинавира (6,0).

Однако исследование GIGHAART не решило всех вопросов. Так, в клиническом испытании CPRC064 разницы между группой непрерывного лечения и группой перерыва перед переходом на резервную терапию (на 4 месяца) выявлено не было (Lawrence, 2003). Правда, исследователей очень смущало то, что у прервавших лечение больных не только число лимфоцитов CD4 было ниже, но и тяжелые осложнения ВИЧ-инфекции развивались чаще (у 22 из 138 больных по сравнению с 12 из 132). Исследование даже остановили раньше времени. Два других рандомизированных исследования (CCTG 578 и Retrogene) не

184 АРТ в 2005 году

обнаружили положительного влияния плановых перерывов в лечении перед началом интенсивной резервной терапии на вирусологические показатели (Haubrich, 2003; Ruiz, 2003).

Что бы ни говорили о сверх- и гипер-ВААРТ, иногда попытки достичь главной цели лечения — снизить вирусную нагрузку до неопределимой — следует оставить. Это прежде всего необходимо, когда, несмотря на прекрасную соблюдаемость режима, единственный результат лечения — его неблагоприятные последствия, обусловленные накоплением побочных эффектов и лекарственными взаимодействиями. Это как раз тот самый случай, когда больше — далеко не всегда лучше. Всегда важно помнить о качестве жизни. В подобных ситуациях разумнее снизить планку и подождать, пока появятся новые возможности лечения (см. ниже). Таких больных следует наблюдать в крупных специализированных центрах, где новые препараты появляются в первую очередь, а врачи обладают опытом применения более мощных схем лечения. Пополнять схему единственным новым препаратом нежелательно: по возможности, новая схема должна содержать не менее двух эффективных препаратов!

Новые средства резервной терапии (типранавир, энфувиртид)

Энфувиртид, зарегистрированный в 2003 году, стал первым представителем группы ингибиторов проникновения. Его эффективность впечатляет даже у больных, которые перепробовали множество стандартных схем ВААРТ, что было показано двумя крупными рандомизированными клиническими испытаниями III фазы (Lalezari, 2003; Lazzarin, 2003). В этой группе больных энфувиртид позволил сократить вирусную нагрузку примерно на порядок. В связи с этим энфувиртид следует рассматривать в качестве средства резервной терапии для всех больных, которым она показана. Подробнее об энфувиртиде можно прочитать в разделе «Группы и описание антиретровирусных средств».

TMC-114 и типранавир — это новые ИП, которые уже достаточно хорошо разработаны и проявили себя вполне эффективными в отношении штаммов ВИЧ, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (см. раздел «АРТ 2005–2006: будущее близкое и далекое»). Многое достигнуто и в работе надо новыми ННИОТ, такими как TMC-125. Воспользоваться некоторыми из этих средств можно будет в ближайшие год-два — через программы расширенного доступа и в рамках клинических испытаний III фазы. Больных, нуждающихся в резервной терапии, следует по возможности включать в такие испытания.

Никогда не жалейте времени, чтобы приободрить пациентов, прошедших долгий путь лечения и считающих, что все возможности для них исчерпаны. Очень важно, чтобы эти люди не теряли надежды. Понятия «исчерпанные возможности» в лечении не существует, и для лечения ВИЧ-инфекции это вернее, чем для лечения других заболеваний. Наука постоянно движется вперед, а фармацевтическим компаниям сегодня совершено ясно, что новые лекарственные средства принесут успех только при условии, что смогут противостоять штаммам ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью. К счастью, больным, за плечами которых 10, 15 или 20 лет борьбы с ВИЧ, не свойственно слишком переживать (как правило, они спокойнее многих молодых врачей, занимающихся лечением ВИЧ-инфекции). Им давно известно, что новые возможности лечения появятся — почти наверняка…

Использование сверхвосприимчивости к ННИОТ

Как ни странно, больные, ранее не получавшие ННИОТ (невирапин или эфавиренз), часто прекрасно реагируют на включающие ННИОТ схемы резервной терапии. Так, в небольшом рандомизированном исследовании (среди 56 не принимавших ННИОТ больных) через 36 недель после добавления невирапина в схему, содержащую два новых НИОТ и нелфинавир, доля участников с вирусной нагрузкой менее 200 мл-1 возросла с 22% до 52% (Jensen-Fangel, 2001). В исследовании ACTG 359 после дополнения новой схемы на основе ИП делавирдином частота вирусологического ответа выросла с 18 до 40% (Gulick, 2002).

Объяснение тому — сверхвосприимчивость вируса к ННИОТ. Штамм вируса считается сверхвосприимчивым к препарату, если в тесте на фенотипическую устойчивость 50% подавляющая концентрация данного препарата для этого штамма ниже, чем для дикого штамма. Сверхвосприимчивость ВИЧ, биохимическое обоснование которой до сих пор остается предметом споров, очень редко наблюдается к НИОТ, но достаточно часто — к ННИОТ, причем в основном на фоне устойчивости к НИОТ.

Впервые сверхвосприимчивость ВИЧ к ННИОТ была описана в январе 2000 года (Whitcomb, 2000). Позже этот феномен был подробно изучен в нескольких проспективных исследованиях (Albrecht, 2001; Haubrich, 2002; Katzenstein, 2002; Mellors, 2002). Недавно были опубликованы результаты исследования

17 000 проб крови. У не получавших НИОТ пациентов сверхвосприимчивость к делавирдину, эфавирензу и невирапину встречалась в 5%, 9% и 11% случаев, а у получавших ранее НИОТ — в 29%, 26% и 21%