2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 295

Клиническая картина

Обычно поражается ротоглотка, характерны нарушения вкуса и жжение языка. Диагноз подтверждают белые легко снимающиеся налеты на слизистой щек, миндалинах, мягком небе и языке. Изолированное поражение языка встречается редко. Иногда встречается атрофический кандидоз, который проявляется только гиперемией слизистой.

Кандидозный эзофагит обычно сочетается с поражением ротоглотки, однако в трети бывает изолированным. Нередко больные предъявляют жалобы на дисфагию (прием жидкости не вызывает трудностей, но пища застревает в пищеводе), а также на боль за грудиной. Некоторые больные жалуются на тошноту, рвота возникает редко.

Диагностика

Кандидоз полости рта можно диагностировать по клинической картине. Исследование мазков не обязательно. Выделение возбудителя в посеве и определение его чувствительности рекомендуются только при неэффективности итраконазола или флуконазола. Кандидоз полости рта нужно дифференцировать с волосистой лейкоплакией рта, для которой характерны белые «лохматые» бляшки по краям языка, которые не удаляются шпателем. Возбудителем волосистой лейкоплакии рта служат не грибы, а вирус Эпштей- на-Барр. Это заболевание безвредно и не требует лечения, но является важным маркером ВИЧ-инфекции.

Предварительный диагноз кандидозного эзофагита тоже можно поставить по клинической картине. Эмпирическое лечение флуконазолом снижает затраты на диагностику и лечение (Wilcox, 1996). Эзофагогастроскопия показана только при сохранении жалоб. Для дифференциальной диагностики устойчивого к флуконазолу кандидозного эзофагита с герпетическим и ЦМВ-эзофагитом проводят биопсию. Серологические реакции на антитела и антигены этих возбудителей не требуются.

Лечение

У больных с относительно хорошим иммунным статусом, у которых кандидоз развился впервые, лечение можно начать с местных препаратов. Однако обычно требуется системная терапия, она более эффективна и вызывает более длительные ремиссии (Pons, 1997). Препарат выбора — флуконазол; обычно достаточно принимать препарат внутрь в течение недели (Sangeorzan, 1994). Если симптомы сохраняются более недели, рекомендуется провести посев и повторный недельный курс флуконазола в дозе 800 мг/сут.

Итраконазол следует назначать только при неэффективности повторного курса флуконазола или выявлении штаммов Candida, не относящихся к виду C. albicans. Итраконазол эффективен примерно в двух третях случаев (Saag, 1997). Хотя суспензия итраконазола по эффективности равна флуконазолу (Graybill, 1998), мы рекомендуем использовать ее только при неэффективности флуконазола, так как уровень итраконазола в плазме непредсказуем, и существует риск множества лекарственных взаимодействий.

В последние годы появилось несколько новых перспективных противогрибковых препаратов. Эти препараты следует назначать только при доказанной устойчивости возбудителя к флуконазолу. Вориконазол, по-видимому, столь же эффективен как флуконазол, но хуже переносится (Ruhnke, 1997; Ally, 2001). Как и амфотерицин B его можно использовать для лечения микозов, устойчивых сразу к нескольким азолам. Каспофунгин и микафунгин — два противогрибковых средства из нового класса эхинокандинов — токже обладают хорошей активностью (Keating, 2001; Villanueva, 2001; Arathoon, 2002; de Wet, 2004).

Оба препарата можно вводить только в/в, по эффективности и переносимости в рандомизированных исследованиях у больных с кандидозным эзофагитом они были равны флуконазолу для в/в введения (Villaneuva, 2001; de Wet, 2004).

При развитии микозов, особенно вызванных полирезистентными штаммами, следует начинать ВААРТ, так как при достаточном восстановлении иммунитета грибковые инфекции обычно проходят (Ruhnke, 2000).

Профилактика

По имеющимся на сегодня данным, медикаментозная профилактика кандидоза не улучшает выживаемости ВИЧ-инфицированных (McKinsey, 1999; Rex, 2000). Учитывая, что длительный прием противогрибковых препаратов стоит дорого и несет риск лекарственной устойчивости и отбора видов Candida, не относящихся к albicans (Vasquez, 2001), мы не рекомендуем назначать профилактику кандидоза. Однако при каждом визите больного с иммунодефицитом следует осматривать полость рта.

296 Оппортунистические инфекции

Таблица 5. Лечение и профилактика кандидоза

Литература

1.Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001, 33:1447-54. http://amedeo.com/lit.php?id=11577374

2.Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiases. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:451-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11796357

3.de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J, et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis 2004, 39:842-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15472817

4.Graybill JR, Vazquez J, Darouiche RO, et al. Randomized trial of itraconazole oral solution for oropharyngeal candidiasis in HIV/AIDS patients. Am J Med 1998, 104:33-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9528717

5.Keating GM, Jarvis B. Caspofungin. Drugs 2001, 61:1121-9; discussion 1130-1. http://amedeo.com/lit.php?id=11465873

6.McKinsey DS, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced HIV infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Infect Dis 1999, 28:1049-56. http://amedeo.com/lit.php?id=10452633

7.Pons V, Greenspan D, Lozada-Nur F, et al. Oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS: randomized comparison of fluconazole versus nystatin oral suspensions. Clin Infect Dis 1997, 24:1204-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9195083

8.Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000, 30:662-78. http://amedeo.com/lit.php?id=10770728

9.Ruhnke M, Adler A, Muller FM. Clearance of a fluconazole-resistant Candida albicans strain after switching antifungal therapy and initiation of triple therapy for HIV infection. Clin Microbiol Infect 2000, 6:220-3.

10.Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann M. In vitro activities of voriconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and - resistant Candida albicans isolates from oral cavities of patients with HIV infection. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:575-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9055995

11.Saag MS, Fessel WJ, Kaufman CA, et al. Treatment of fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis with itraconazole oral solution in HIV-positive patients. AIDS Res Hum Retroviruses 1999, 15:1413-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10555103

12.Sangeorzan JA, Bradley SF, He X, et al. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients: colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J Med 1994, 97:339-46. http://amedeo.com/lit.php?id=7942935

13.Sanglard D, Odds FC. Resistance of Candida species to antifungal agents: molecular mechanisms and clinical consequences. Lancet Infect Dis 2002, 2:73-85. http://amedeo.com/lit.php?id=11901654

14.Vazquez JA, Peng G, Sobel JD, et al. Evolution of antifungal susceptibility among Candida species isolates recovered from HIV-infected women receiving fluconazole prophylaxis. Clin Infect Dis 2001, 33:1069-75. http://amedeo.com/lit.php?id=11528582

15.Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001, 33:1529-35. http://amedeo.com/lit.php?id=11588698

16.Walsh TJ, Gonzalez CE, Piscitelli S, et al. Correlation between in vitro and in vivo antifungal activities in experimental fluconazole-resistant oropharyngeal and esophageal candidiasis. J Clin Microbiol 2000, 38:2369-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10835005

17.Wilcox CM, Alexander LN, Clark WS, Thompson SE 3rd. Fluconazole compared with endoscopy for HIV-infected patients with esophageal symptoms. Gastroenterology 1996, 110:1803-9. http://amedeo.com/lit.php?id=8964406

Туберкулез

Кристоф Ланге, Кристиане Шиферштайн, Зара Тосси

Во всем мире туберкулез имеет большее значение в заболеваемости и смертности ВИЧ-1-инфицированных, чем все остальные оппортунистические инфекции (ЮНЭЙДС, 2003). Почти треть из 40 млн человек, инфицированных ВИЧ-1, инфицированы также микобактериями туберкулеза

(Mycobacterium tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti или M. microti). В странах Африки южнее Сахары микобактериями туберкулеза инфицированы две трети ВИЧ-инфицированных. В действительности, растущая заболеваемость туберкулезом во многих странах тесно связана с эпидемией ВИЧ-инфекции (Corbett, 2003). В некоторых странах Африки более 60% больных туберкулезом инфицированы ВИЧ-1 (Raviglione, 1997). В последнее время сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза все чаще встречается в Восточной Европе и Азии (Field, 2004; Sonnenberg, 2004; Steinbrook, 2004; Surendran, 2004).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 297

Кроме того, все больше опасений возникает в связи с тем, что ВИЧ-инфекция в этих регионах будет способствовать распространению полирезистентного туберкулеза (Kruuner, 2001), поскольку полирезистентный туберкулез в Восточной Европе встречается примерно в 10 раз чаще, чем в Африке (Dye, 2002; Morozova, 2003).

Несмотря на неуклонный рост заболеваемости ВИЧ-1-инфекцией в Западной Европе и Северной Америке, в странах, где доступна антиретровирусная терапия (АРТ), заболеваемость туберкулезом продолжает снижаться (Kirk, 2000; Girardi, 2000). В то же время сочетание АРТ с лечением туберкулеза у ВИЧинфицированных столкнулось с рядом проблем, связанных с широким спектром лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.

ВИЧ-инфекция и туберкулез

Влияние ВИЧ-инфекции и туберкулеза на иммунную систему организма взаимосвязано. У ВИЧинфицированных реактивация туберкулеза и вторичный туберкулез развиваются чаще, чем у ВИЧотрицательных (Havlir, 1999; Badri, 2001). Например, у ВИЧ-1-инфицированных заболеваемость вторичным туберкулезом повышена с 5 до 30%. Кроме того, есть основания полагать, что туберкулез усиливает иммунодефицит у больных с развернутой ВИЧ-инфекцией (Toossi, 2003). Даже при правильном лечении туберкулеза частота его осложнений и смертность у ВИЧ-инфицированных выше (Manas, 2004; Whalen, 2000). Хотя большинство оппортунистических инфекций, включая все остальные микобактериальные инфекции, развиваются на поздней стадии ВИЧ-инфекции, туберкулез может развиться на любой стадии ВИЧ-инфекции при любом числе лимфоцитов CD4 в крови (Ackah, 1995). Более 50% случаев туберкулеза легких возникают у пациентов с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1 (Badri, 2001). При этом заболеваемость диссеминированным туберкулезом у больных с выраженным иммунодефицитом намного выше (Wood, 2000). Недавно было показано, что риск туберкулеза значительно повышен уже в первый год после сероконверсии к ВИЧ (Sonnenberg, 2005). Факторы, ведущие к реактивации туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, изучены пока недостаточно.

Клиническая картина

Риск туберкулеза у больных с латентной инфекцией, вызванной микобактериями туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных составляет примерно 8% в год, а у ВИЧ-отрицательных риск заболеть на протяжении жизни составляет 5 10% (ЮНЭЙДС 2003). Течение туберкулеза зависит от стадии иммунодефицита. Если реактивация латентного туберкулеза происходит на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, клиническая картина напоминает туберкулез у ВИЧ-отрицательных и включает в себя главные симптомы — лихорадку, ночные поты и похудание.

Туберкулез легких

Как и у ВИЧ-отрицательных, туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1 обычно проявляется инфильтратами в верхних долях легких с кавернами или без них. При окраске мокроты по Цилю-Нильсену нередко обнаруживаются кислотоустойчивые бактерии. При прогрессировании иммунодефицита чаще встречаются некавернозные атипичные проявления и туберкулезный плеврит. Бронхолегочные симптомы, такие как кашель и кровохарканье нередко отсутствуют, если туберкулез развивается на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Окраска на кислотоустойчивые бактерии положительна примерно у 5% больных, у которых на обзорной рентгенограмме грудной клетки инфильтраты в легких не видны (Ackah, 1995). При прогрессирующем иммунодефиците чаще встречается гематогенное и лимфогенное распространение микобактерий с развитием милиарного (Elliott, 1993) или очагового внелегочного туберкулеза (Mayanja-Kizza, 2001). Поскольку для формирования гранулем необходимы T-лимфоциты, при гистологическом исследовании тканей у больных с иммунодефицитом они, как правило, не обнаруживаются.

Внелегочный туберкулез

Как уже сказано, у большинства ВИЧ-инфицированных внелегочный туберкулез развивается, когда число лимфоцитов CD4 становится менее 200 мкл1. Самое частое проявление внелегочного туберкулеза — увеличение шейных лимфоузлов. Пораженные лимфоузлы плотные, обычно безболезненные при пальпации. Нередко образуются абсцессы, свищи с отделяемым, часто появляются лихорадка и недомогание.

Туберкулезный менингит часто проявляется неспецифическими продромальными симптомами, такими как головная боль, тошнота и рвота, после чего повышается температура тела и появляются симптомы раздражения мозговых оболочек. Обычно поражается мягкая мозговая оболочка на основании головного мозга, часто развиваются парезы III и VI черепно-мозговых нервов. Иногда развиваются моно-, геми- и парапарезы. Для уточнения диагноза необходимо незамедлительно выполнить люмбальную пункцию.

298 Оппортунистические инфекции

У лихорадящих больных с болью в животе и асцитом в дифференциальный диагноз следует включать туберкулез брюшины.

Мелкоузелковые, напоминающие просо, изменения на рентгенограмме грудной клетки характерны для милиарного туберкулеза (от. лат. milium — просо). По рентгенологической картине отличить милиарный туберкулез от криптококкоза легких невозможно. Милиарную диссеминацию туберкулеза можно также обнаружить при УЗИ селезенки и печени, а в некоторых случаях и надпочечников (с развитием первичной надпочечниковой недостаточности).

Другие формы внелегочного туберкулеза включают перикардит, остеоартрит, туберкулез кожи и мочеполовой системы. Туберкулез может поражать практически любой орган.

Диагностика

Диагностическая тактика при подозрении на туберкулез у ВИЧ-инфицированных такая же, как у лиц с нормальным иммунитетом (Lange 2004). В дифференциальный диагноз входят прежде всего заболевания, вызванные нетуберкулезными микобактериями, а также криптококкоз, гистоплазмоз, саркоидоз, лимфома и солидные злокачественные опухоли.

Диагноз ставится по клиническим, микробиологическим и рентгенологическим данным. Проводят микроскопическое исследование мокроты и других материалов с окраской по Цилю-Нильсену на кислотоустойчивые бактерии. Чувствительность и специфичность микроскопии низкие. Для того, чтобы выявить микобактерии при обычной микроскопии окрашенного по Цилю-Нильсену мазка, их содержание в исследуемом материале должно составлять 5000 10 000 мл1. Приблизительно у половины больных с положительным посевом мокроты на микобактерии туберкулеза, при микроскопии трех последовательных мазков мокроты кислотоустойчивые бактерии не обнаруживаются. Кроме того, при микроскопии невозможно отличить возбудителя туберкулеза от нетуберкулезных микобактерий.

Если в мокроте, или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, обнаружены кислотоустойчивые бактерии, больного на время лечения следует изолировать. Однако как долго должна длиться изоляция — не совсем ясно. Отменять изоляцию можно в случае, если при посеве обнаружатся нетуберкулезные микобактерии, и микроскопия трех взятых в разные дни мазков мокроты, окрашенных по Ци- лю—Нильсену, дала отрицательные результаты. Если будут обнаружены полирезистентные микобактерии туберкулеза, больного держат в изоляции до тех пор, пока посевы мокроты не станут отрицательными.

При подозрении на туберкулез легких, для микроскопии и посева необходимо получить три образца мокроты: их следует брать утром, в разные дни. Если мокрота у больного не откашливается, для стимуляции ее отхождения проводят ингаляцию 3% гипертонического раствора хлорида натрия. Другой способ получить материал для исследования — провести аспирацию желудочного содержимого рано утром. Прежде чем отправлять полученный из желудка материал в лабораторию, в него следует добавить фосфатный буфер. У больных с развернутой стадией ВИЧ-инфекции вероятность обнаружить возбудителя туберкулеза в мазке мокроты снижается. При большом подозрении на туберкулез, если при микроскопии мокроты кислотоустойчивые бактерии не выявлены, обычно проводят бронхоскопию. Хотя у ВИЧинфицированных жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, не увеличивает шансы выявить возбудителя по сравнению с мокротой (Conde, 2000), бронхоскопия бывает очень полезной в дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний (Narayanswami, 2003), особенно потому, что у ВИЧ-инфицированных нередко имеется сразу несколько заболеваний легких. При туберкулезе гистологическое исследование трансбронхиального биоптата позволяет выявить типичную гранулему с казеозным некрозом, гигантские клетки и кислотоустойчивые бактерии. На следующий день после бронхоскопии следует снова собрать мокроту для анализа, так как после вмешательства вероятность выявить микобактерии высока даже, если при исследовании жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, они не обнаружены.

Для диагностики внелегочного туберкулеза исследуют биологические жидкости (гепаринизированную венозную кровь, СМЖ, мочу, плевральную, перикардиальную и перитонеальную жидкости). Используются также гистологическое исследование биоптатов лимфоузлов, плевры, брюшины, синовиальных оболочек, перикарда и других тканей.

Эталонным методом диагностики туберкулеза служит выделение микобактерий туберкулеза в культуре; при посеве жидкого материала результат бывает готов через 2 4 недели, при посеве твердого материала — через 3 5 недель. Результат посева считается отрицательным, только если возбудитель не обнаружен через 6 8 недель. Нетуберкулезные микобактерии обычно растут гораздо быстрее, чем микобактерии туберкулеза, их нередко можно идентифицировать в специализированных лабораториях в течение

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 299

2 недель. Все выделенные штаммы микобактерий туберкулеза необходимо исследовать на лекарственную устойчивость.

Для экспресс-диагностики используют выявление ДНК микобактерий в биологических образцах с помощью ПЦР. Этот метод особенно ценен для уточнения вида выделенных при микроскопии микобактерий. Положительная ПЦР на микобактерии туберкулеза подтверждает диагноз туберкулеза с 95%-ой вероятностью. К сожалению, чувствительность ПЦР на микобактерии туберкулеза в образцах, с которых при микроскопии микобактерии не обнаружены, составляет всего 40 77% (Barnes, 1997). При внелегочном туберкулезе, при котором микроскопия окрашенных на кислотоустойчивые бактерии часто дает отрицательные результаты, или при необходимости быстрого уточнения диагноза (например, при туберкулезном менингите), ПЦР на микобактерии туберкулеза должна быть одним из первых исследований. Для проведения ПЦР биоптат не фиксируют в формалине, а помещают в среду HOPE (буферный раствор органических кислот с защитным эффектом) (Olert, 2001).

Использование ПЦР в материале, в котором при микроскопии возбудитель не выявлен, может дать ложноположительный результат, поэтому трактовать ее следует с осторожностью.

С помощью туберкулиновой пробы можно выявить иммунологическую память, обусловленную прежними или текущими контактами с антигенами микобактерий туберкулеза. Однако у ВИЧ-1- инфицированных с выраженным иммунодефицитом и числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл1, туберкулиновая проба обычно бывает ложноотрицательной (Fisk, 2003). Ложноположительные результаты возможны у привитых вакциной БЦЖ, а также у лиц, контактировавших с нетуберкулезными микобактериями. Проводить следует только внутрикожную пробу, по методу, описанному Менделем и Манту (до недавних пор в некоторых европейских странах ставили скарификационную пробу). По рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUATLD) пробу ставят с двумя туберкулиновыми единицами (0,1 мл) очищенного туберкулина (PPD) RT23/Tween 80. В США и ряде других стран вводят 5 туберкулиновых единиц очищенного туберкулина PPD-S, что считается равным по активности. После внутрикожного введения туберкулина измеряют диаметр папулы по короткой оси предплечья, для этого границы папулы отмечают шариковой ручкой (Sokal, 1975).

По определению Американского общества по борьбе с инфекционными заболеваниями (IDSA) у ВИЧ-инфицированных папула диаметром 5 мм и более считается положительным результатом пробы (Jasmer, 2002). Рекомендации IDSA по интерпретации туберкулиновых проб основаны на результатах клинических испытаний, которые проводились в США с 5 туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина PPD-S, поэтому их нельзя безоговорочно переносить на другие страны, в которых используются другие антигены и нередко большая часть населения вакцинирована БЦЖ. Недавно появился новый метод диагностики латентного туберкулеза ELISPOT (Lalvani, 2001; Brock, 2004; Hill, 2004; Mori, 2004; Shams, 2004). Этот метод направлен на выявление секретирующих γ-интерферон мононуклеаров, специфичных к антигенам микобактерий туберкулеза, таким как ESAT-6 и CFP-10. Этот метод более чувствителен и специфичен, чем проба Манту. Этот метод способен выявлять латентный туберкулез у ВИЧ-1-инфицированных (Chapman, 2002), однако пока не ясно, превосходит ли он туберкулиновую пробу у ВИЧ-инфицированных с низким числом лимфоцитов CD4.

Рентгенологическая картина при туберкулезе нередко бывает неспецифичной и очень разнообразной. Хотя туберкулез может протекать под видом множества других легочных заболеваний, иногда он протекает без заметных изменений на рентгенограмме грудной клетки. Классические признаки: диффузная инфильтрация нижних долей легких, каверны и сетчато-узелковые инфильтраты. Кальцификаты и рубцевание могут указывать на перенесенный туберкулез легких и возможность реактивации инфекции. При милиарном туберкулезе на рентгенограмме обнаруживаются диссеминированные мелкоузелковые изменения. У больных с низким числом лимфоцитов CD4 нередко обнаруживается плевральный выпот в отсутствие инфильтратов в легочной ткани. В сомнительных случаях желательно сделать КТ грудной клетки. При выявлении внелегочного туберкулеза следует провести рентгенографию или КТ грудной клетки для выявления очагов в легких, а также УЗИ брюшной полости для выявления абсцессов, инфильтратов в кишечнике и асцита.

Лечение

При неосложненном туберкулезе хороший результат может дать 6-месячный стандартный курс терапии. К препаратам первого ряда относятся рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид и стрептомицин. Самые активные из них — изониазид и рифампицин. Стрептомицин в форме для приема внутрь не выпускается и доступен только для в/м или в/в введения, поэтому его включают в схему лечения только в тех случаях, когда другие препараты первого ряда противопоказаны (из-за лекарственной устойчивости, токсичности и др.). Во избежание развития лекарственной устойчивости лечение активного туберкулеза

300 Оппортунистические инфекции

всегда нужно начинать с четырехкомпонентной терапии. Стандартная схема состоит из 2-месячного курса рифампицина, изониазида, этамбутола и пиразинамида, с последующим четырехмесячным кусом рифампицина и изониазида. Изониазид всегда назначают вместе с пиридоксином (витамином B6) для профилактики периферической полинейропатии. Оба препарата выпускаются в комбинированных лекарственных формах.

Продолжительность заразного периода у больного с туберкулезом легких зависит от выраженности инфильтратов и каверн в легких. В течение всего лечения мокроту следует регулярно (поначалу каждую неделю) исследовать под микроскопом на предмет кислотоустойчивых бактерий, и проводить посев для выявления жизнеспособных бактерий. Если в повторных мазках микобактерии не обнаруживаются, больной малозаразен. Однако при посеве мокроты жизнеспособные микобактерии обычно выделяются в течение нескольких недель после того, как результаты микроскопии мазков мокроты станут отрицательными. Неэффективной терапия бывает из-за лекарственной устойчивости, несоблюдения назначений или недостаточной продолжительности лечения (Sonnenberg, 2001; Korenromp, 2003). Если посевы мокроты положительны спустя 2 месяца лечения, а также в случаях, когда лечение начинают не с четырехкомпонентной схемы, включающей рифампицин и изониазид, лечение продлевают до 9 месяцев и более. У ВИЧ-положительных больных рецидивы туберкулеза несмотря на успешную начальную терапию развиваются чаще, чем у ВИЧ-отрицательных (Sonnenberg, 2001).

Перед назначением этамбутола и во время лечения им следует проверять цветовое зрение. При лечении стрептомицином нужно проводить аудиометрию. У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция доз этамбутола и пиразинамида. У пациентов с заболеваниями печени (в том числе с лекарственным гепатитом) круг препаратов первого ряда ограничен, так как рифампицин, изониазид и пиразинамид могут ухудшить состояние печени. Взамен этих препаратов можно использовать комбинацию этамбутола, стрептомицина, циклосерина, моксифлоксацина и/или линезолида. Поскольку такая схема используется для лечения полирезистентного туберкулеза, этих больных следует лечить в специализированных клиниках.

С самого начала противотуберкулезной терапии следует регулярно измерять активность печеночных ферментов и сывороточного креатинина и проводить общий анализ крови (например, раз в две недели в первые 2 месяца, затем раз в четыре недели). При лечении пиразинамидом часто развивается гиперурикемия. Легкую, неподагрическую полиартралгию можно лечить аллопуринолом и нестероидными противовоспалительными средствами. Артралгию могут вызывать также рифампицин и рифабутин.

Побочные эффекты препаратов

Самые частые побочные эффекты противотуберкулезных средств перечислены в таблице 6.

Всех больных с тяжелыми побочными эффектами следует лечить в стационаре. Если при лечении стрептомицином возникли вестибулярные нарушения, препарат отменяют, и больше лечение им не возобновляют. То же самое относится к нарушениям зрения и почечной недостаточности при лечении этамбутолом, и шоку и тромбоцитопении при лечении рифампицином. Лечение проводят другими противотуберкулезными препаратами.

В случае токсического гепатита все препараты отменяют до тех пор, пока сывороточный билирубин и активность аминотрансфераз не вернутся к норме. Во многих случаях препарат, вызвавший гепатит — обычно изониазид, рифампицин или пиразинамид — можно возобновить в постепенно нарастающих дозах без появления печеночных побочных эффектов.

После того, как все препараты, которые могли быть причиной побочного эффекта, были отменены и симптомы прекратились, препараты можно один за другим возобновить, начиная с того, который с наименьшей вероятностью был причиной побочного эффекта. Как уже сказано, все препараты следует начинать с низких доз, и дозы следует повышать постепенно (табл. 7). Если в течение 3 дней побочных эффектов нет, можно добавить второй препарат.

Тот препарат, который с наибольшей вероятностью был причиной побочного эффекта, возобновлять следует только в том случае, когда нет другой альтернативы. Если причиной побочного эффекта был пиразинамид, этамбутол или стрептомицин, лечение продолжают без них. Во всех случаях, когда используются препараты второго ряда, обычно требуется более длительное лечение.

Лечение активного туберкулеза клинически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции.

При туберкулезе у больного с выраженным иммунодефицитом и числом лимфоцитов CD4 менее 100 мкл1, высок риск смерти и показано лечение обеих инфекций (Dean, 2002). Даже в этой ситуации сначала рекомендуется начать лечение туберкулеза и отложить АРТ хотя бы на 2 недели. Если противотуберкулезные средства хорошо переносятся, можно начинать АРТ. Однако за больными надо тщательно наблюдать, так как риск синдрома восстановления иммунной системы очень велик. У больных туберкулезом с числом лимфоцитов CD4 100 200 мкл1, начало АРТ можно отложить на 2 и более месяца: к этому времени больной перейдет на поддерживающую терапию и число противотуберкулезных средств снизится вдвое. У больных туберкулезом с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1, обычно рекомендуется начинать АРТ после завершения лечения туберкулеза. У больных, у которых туберкулез развился на

304 Оппортунистические инфекции

фоне АРТ, антивирусную терапию продолжают, но корректируют при необходимости с учетом совместимости антиретровирусных и противотуберкулезных средств (Dean, 2002).

Ключ к успеху противотуберкулезной терапии — соблюдение назначений. У больных, которые не соблюдают назначения, часто развиваются лекарственная устойчивость и рецидивы. Всемирная организация здравоохранения рекомендует лечение всех больных туберкулезом проводить в под медицинском контролем.

Лечение латентного туберкулеза

У ВИЧ-инфицированных людей риск перехода латентного туберкулеза в активный гораздо выше, чем у ВИЧ-отрицательных. В нескольких рандомизированных и контролируемых исследованиях доказана эффективность профилактики изониазидом у ВИЧ-инфицированных с латентным туберкулезом (Bucher, 1999). Показано также, что у пациентов, не получавших АРТ, у которых проба Манту отрицательная, ни первичная профилактика туберкулеза (Bucher, 1999), ни вторичная (Churchyard, 2003) пользы не приносят. Улучшения общей выживаемости этих пациентов при химиопрофилактике изониазидом не отмечено (Woldehanna, 2004). Хотя АРТ значительно улучшает прогноз у больных с активным туберкулезом, получающих лечение, влияние АРТ у больных с латентным туберкулезом не известно. Для лечения латентного туберкулеза обычно рекомендуется изониазид и пиридоксин курсом 9 мес. Последний кокрановский обзор показал, что по сравнению с монотерапией изониазидом многокомпонентные схемы гораздо чаще приходится отменять из-за печеночных побочных эффектов (Woldehanna, 2004). Однако другие авторы недавно показали, что короткий курс рифампицина и пиразинамида у ВИЧ-инфицированных вредного воздействия на печень не оказывал (Gordin, 2004).

Резистентный туберкулез

Несмотря на то, что в последние годы во многих развитых странах заболеваемость туберкулезом снижается, доля полирезистентных случаев туберкулеза (устойчивого по крайней мере к рифампицину и изониазиду) во многих странах растет. В Германии в 2002 г. 12,1% из всех выделенных штаммов микобактерий туберкулеза были устойчивы к одному стандартному препарату, 2% штаммов были полирезистентными (RKI, 2004). Ожидается, что число больных с резистентным туберкулезом, будет расти. В некоторых регионах, например, странах Балтики, частота устойчивых к изониазиду штаммов уже превышает 25% (Morozova, 2003). В этих обстоятельствах выбор подходящего препарата для лечения латентного туберкулеза становится проблемой.

По возможности больных с полирезистентным туберкулезом следует лечить в специализированных клиниках, имеющих опыт по использованию противотуберкулезным препаратов второго ряда. Этих больных нельзя выписывать до получения повторных отрицательных результатов посевов мокроты.

Литература

1.Ackah AN, Coulibaly D, Digbeu H, et al. Response to treatment, mortality, and CD4 lymphocyte counts in HIV-infected persons with tuberculosis in Abidjan, Cote d'Ivoire. Lancet 1995;345:607-10. http://amedeo.com/lit.php?id=7898177

2.Badri M, Ehrlich R, Wood R, et al. Association between tuberculosis and HIV disease progression in a high tuberculosis prevalence area. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:225-32. http://amedeo.com/lit.php?id=11326821

3.Barnes PF. Rapid diagnostic tests for tuberculosis: progress but no gold standard. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1497-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15220119

4.Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, et al. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:65-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15087297

5.Brock I, Weldingh K, Leyten EM, et al. Specific T-cell epitopes for immunoassay-based diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection. J Clin Microbiol 2004;42:2379-87. http://amedeo.com/lit.php?id=15184408

6.Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH, et al. Isoniazid prophylaxis for tuberculosis in HIV infection: a meta-analysis of randomized controlled trials. Aids 1999;13:501-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10197379

7.Burman WJ, Jones BE. Treatment of HIV-related tuberculosis in the era of effective antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12. http://amedeo.com/lit.php?id=11435233

8.Chaisson RE, Clermont HC, Holt EA, et al. Six-month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and without HIV infection. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1034-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8887603

9.Chapman AL, Munkanta M, Wilkinson KA, et al. Rapid detection of active and latent tuberculosis infection in HIV-positive individuals by enumeration of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells. Aids 2002;16:2285-93. http://amedeo.com/lit.php?id=12441800

10.Churchyard GJ, Fielding K, Charalambous S, et al. Efficacy of secondary isoniazid preventive therapy among HIV-infected Southern Africans: time to change policy? Aids 2003;17:2063-70. http://amedeo.com/lit.php?id=12824791

11.Colebunders R, Lambert ML. Management of co-infection with HIV and TB. Bmj 2002;324:802-3. http://amedeo.com/lit.php?id=11934761

12.Conde MB, Soares SL, Mello FC, et al. Comparison of sputum induction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis: experience at an acquired immune deficiency syndrome reference center in Rio de Janeiro, Brazil. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2238-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11112145

13.Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med 2003;163:1009-21. http://amedeo.com/lit.php?id=12742798