2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 145

(Hogg, 2003). Рядом когортных исследований показано, что риск СПИДа повышен даже у тех, кто начал ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1 (Phillips, 2001; Sterling, 2001; Kaplan, 2003). По данным итальянского когортного исследования, риск клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции повышен, если, несмотря на ВААРТ, число лимфоцитов CD4 не растет и остается ниже 50 мкл-1 (CozziLepri, 2001).

В 2002 году были опубликованы данные объединенного когортного исследования антиретровирусной терапии (ART Cohort Collaboration) — самого крупного на сегодня исследования, посвященного обсуждаемой проблеме. В общей сложности в нем были изучены сведения о 13 000 пациентах, получающих ВААРТ. Результаты его вполне однозначны (Egger, 2002): исходное число лимфоцитов CD4 серьезно влияет на риск СПИДа и смерти (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Риск прогрессирования ВИЧ-инфекции по данным объединенного когортного исследования антиретровирусной терапии (Egger, 2002)

Следует отметить, что различия между группами больных с числом лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1 весьма незначительны. Примечательно также, что вирусная нагрузка влияет на риск прогрессирования ВИЧ-инфекции только будучи очень высокой — свыше 100 000 мл-1.

Во всех группах заболеваемость и смертность были очень низкими. Однако следует учесть, что период наблюдения во всех группах был непродолжительным — не более 3 лет. Возможно, более длительное наблюдение выявит и более значимые различия.

При числе лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1 ситуация не столь однозначна. Большинству исследований пока не удалось доказать преимуществ раннего начала терапии (при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1). Результаты исследований представлены в табл. 5.5.

Таблица 5.5. Данные исследований, изучавших влияние исходного числа лимфоцитов CD4 на успех терапии: начало ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 и 200–350 мкл-1

146 АРТ в 2005 году

Метаанализ данных трех вышеупомянутых европейских когортных исследований показал, что различия при начале ВААРТ у больных с числом лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 и больше 350 мкл-1 минимальны (Egger, 2002). Так, частота СПИДа среди больных, которым ВААРТ начали при числе лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1, составила 2,3%, а при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 — 1,8%; смертность в тех же группах составила 1,0% и 0,7% соответственно. Это означает, что разница в заболеваемости СПИДом оказалась всего 1 случай на 200 пациентов в год! Возможно, широкомасштабные рандомизированные клинические испытания найдут более явные различия между этими категориями больных?

Серьезным недостатком когортных исследований служит то, что они не учитывают эффективность ВААРТ у каждого конкретного пациента. Недавно этот недостаток был устранен. В комплексном анализе, объединившем данные о почти 10 000 нелеченных больных из различных когорт, помимо исходных числа лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки учитывались эти же показатели через 6 месяцев лечения (Chene, 2003). Вывод таков: успех ВААРТ является определяющим фактором для оценки риска СПИДа и смерти. Исходные же показатели значения не имели. Другими словами, если ВААРТ успешна, исходные показатели роли не играют.

Итак, имеющиеся данные, невзирая на все недостатки исследований, в которых они были получены, оправдывают современную тенденцию откладывать ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1. Оценки риска более раннего и более позднего начала терапии вновь изменятся, когда в распоряжение врачей поступят более совершенные комбинации антиретровирусных средств с лучшей долгосрочной переносимостью. По мнению некоторых специалистов, это уже произошло, и именно эти специалисты выступают за раннее начало ВААРТ (Holmberg, 2004; Schechter, 2004). В то же время, с появлением более действенных методов лечения и начинать его можно позже. Следовательно, показания к лечению необходимо постоянно пересматривать в свете новейших возможностей терапии.

Практические советы по началу ВААРТ в отсутствие симптомов ВИЧ-инфекции

Если число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1, лечение следует начать как можно скорее. Однако даже в этом случае прежде следует хорошо познакомиться с пациентом, предоставить ему исчерпывающие консультации по вопросам профилактики оппортунистических инфекций и провести диагностические исследования — необходимости начать лечение в ближайшие дни обычно нет!

Если число лимфоцитов CD4 больше 200 мкл-1, в запасе есть время, чтобы подробно изучить и учесть анамнез больного и динамику числа лимфоцитов CD4.

Если число лимфоцитов CD4 сокращается быстро — на 80–100 мкл-1 в год, это тревожный признак! Медлить с началом лечения нельзя!

Лабораторные показатели подвержены значительным колебаниям. Не следует начинать лечение, если зарегистрировано однократное снижение числа лимфоцитов CD4 (особенно в диапазоне 200– 350 мкл-1) — сначала необходимо повторить исследование.

Если число лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1, с лечением лучше подождать! Наблюдение необходимо продолжить, оценивая число лимфоцитов CD4 хотя бы каждые три месяца.

Чем выше вирусная нагрузка, тем чаще надо определять число лимфоцитов CD4. При вирусной нагрузке выше 100 000 мл-1 контрольные исследования необходимо повторять по крайней мере раз в два месяца.

Начинать ВААРТ при числе лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1 оправдано, если вирусная нагрузка чрезвычайно высока, число лимфоцитов CD4 падает очень быстро или пациент настаивает на лечении (после подробного консультирования).

Важно думать о будущем и следить за возможностью включить пациента в клинические испытание.

РАННЕЕ начало ВААРТ — доводы за и против

•ЗА. Чем меньше число лимфоцитов CD4, тем дольше пациенту будет угрожать повышенный риск неблагоприятного исхода.

ПРОТИВ. Это утверждение в основном касается больных с тяжелым иммунодефицитом, при котором необходимость ВААРТ не оспаривается. Более раннее начало ВААРТ чревато более выраженными отдаленными побочными эффектами!

•ЗА. При низком числе лимфоцитов CD4 часто удается добиться лишь скромного иммунологического и вирусологического эффекта. С определенного момента поражение иммунной системы необратимо.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 147

ПРОТИВ. Это справедливо для случаев тяжелого иммунодефицита. Однако у больных, которые раньше не получали антиретровирусных средств, вирусологический эффект лечения обычно полный.

• ЗА. Чем дольше мы ждем, тем более приспособленным становится ВИЧ, благодаря появлению псевдовидов и устойчивых штаммов, и тем труднее с ним бороться.

ПРОТИВ. Любопытная научная гипотеза. Однако где же ее клиническое подтверждение?

•ЗА. Чем хуже состояние больного, тем хуже он переносит ВААРТ.

ПРОТИВ. Старая добрая медицинская мудрость. Однако какое отношение она имеет к больным на бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции?

•ЗА. ВИЧ-инфекцию, подобно остальным инфекциям, следует лечить как можно раньше.

ПРОТИВ. ВИЧ-инфекция не похожа ни на одну бактериальную инфекцию. В отличие от бактериальных инфекций, ВИЧ-инфекция неизлечима. Герпетические инфекции, которые тоже неизлечимы, лечат только при необходимости.

•ЗА. Доказано, что на фоне лечения ВИЧ-инфицированные менее заразны.

ПРОТИВ. Да, но, возможно, и более склонны к опасным формам поведения. Кроме того, на фоне лечения повышается риск передачи штаммов с лекарственной устойчивостью.

ПОЗДНЕЕ начало ВААРТ — доводы за и против

•ЗА. Чем раньше начинается лечение, тем быстрее проявляются его стойкие побочные эффекты.

ПРОТИВ. Возможно, это так. Вопрос вот в чем: лучше ли прожить год без лечения, но при этом испытывать нарастающий страх перед СПИДом?

•ЗА. Чем раньше начинается лечение, тем выше риск лекарственной устойчивости в будущем.

ПРОТИВ. Верно, но…При строгом соблюдении режима лечения, которое позволяет надежно подавлять вирусную нагрузку, есть все шансы избежать лекарственной устойчивости даже через много лет.

• ЗА. Даже сильно пострадавшая иммунная система способна восстановиться. Кроме того, после повышения числа лимфоцитов CD4 можно без вреда для больного прекратить профилактику оппортунистических инфекций.

ПРОТИВ. Это справедливо, но не всегда. Судя по некоторым данным, качественное восстановление иммунной системы проходит хуже.

•ЗА. Начать ВААРТ не поздно и при числе лимфоцитов CD4 200 мкл-1.

ПРОТИВ. Разве можно быть в этом уверенным? Некоторые СПИД-индикаторные заболевания возникают даже в этом случае — никогда нельзя сказать наверняка, что прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или лимфома не разовьется. В этом случае трудно дать хороший совет.

Литература

1.Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 1997;277:1962-9.

2.Casado JL, Perez-Elias MJ, Antela A, et al. Predictors of long-term respones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. AIDS, 1998; 12:F131-F135. http://amedeo.com/lit.php?id=9708403

3.Chaisson RE, Keruly JC, Moore RD. Association of initial CD4 cell count and viral load with response to HAART. JAMA, 2000; 284:3128– 29. Originalarbeit: http://hiv.net/link.php?id=204

4.Chene G, Sterne JA, May M, et al. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy: analysis of prospective studies. Lancet, 2003; 362:679-686. http://hiv.net/link.php?id=12957089

5.Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS, 2001; 15:983-90. http://amedeo.com/lit.php?id=11399980

6.Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 cell count response to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response to both initial and salvage therapy. AIDS, 1999, 13:F35-43. http://amedeo.com/lit.php?id=10397555

7.Egger M, May M, Chene G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients starting HAART: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet, 2002; 360:119-29. http://amedeo.com/lit.php?id=12126821

8.Garcia F, De Lazzari E, Plana M, et al. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. J AIDS, 2004, 36:702-713. http://amedeo.com/lit.php?id=15167289

148 АРТ в 2005 году

9.Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med, 1998; 4:215-21. http://amedeo.com/lit.php?id=9461196

10.Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS, 2004, 18:2029-2038. http://hiv.net/link.php?id=15577624

11.Grabar S, Pradier C, Le Corfec E, et al. Factors associated with clinical and virological failure in patients receiving a triple therapy including a protease inhibitor. AIDS, 2000, 14:141-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10708284

12.Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet, 2000, 355:2147-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10902643

13.Hogg RS, Yip B, Chan KJ, et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA, 2001; 286:2568-77. http://amedeo.com/lit.php?id=11722271

14.Holmberg SD, Hamburger ME, Moorman AC, Wood KC, Palella FJ Jr. Factors associated with maintenance of long-term plasma HIV virus RNA suppression. Clin Infect Dis, 2003; 37:702-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12942404

15.Holmberg SD, Palella FJ Jr, Lichtenstein KA, Havlir DV. The case for earlier treatment of HIV infection. Clin Infect Dis, 2004, 39:1699-704. http://amedeo.com/lit.php?id=15578373

16.Kaplan JE, Hanson DL, Cohn DL, et al. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts < 350 cells/uL. Clin Infect Dis, 2003; 37:951-8. http://hiv.net/link.php?id=13130408

17.Kaplan JE, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS. Viral load as an independent risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents. AIDS, 2001; 15:1831-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11579245

18.Kaufmann G, Perrin L, Pantaleo G. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: The Swiss HIV Cohort Study. Abstract LB4, 9th CROI, 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org//2002/Abstract/14064.htm

19.Lane HC, Neaton JD. When to start therapy for HIV infection: a swinging pendulum in search of data. Ann Intern Med, 2003; 138:680-1.

20.Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol, 2002, 102:154-61. http://amedeo.com/lit.php?id=11846457

21.Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitorcontaining regimen. AIDS, 2002, 16:21-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11741159

22.Ledergerber B, Egger M, Opravil M, et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet, 1999, 353:863-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10093977

23.Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS, 2000, 14:2635-42. http://amedeo.com/lit.php?id=11125881

24.Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-cell function with antiretroviral therapies. AIDS, 2001, Suppl 2:S11-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11424971

25.Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis, 2000, 181:872-880. http://amedeo.com/lit.php?id=10720507

26.Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med, 1997, 126:946-954. http://amedeo.com/lit.php?id=9182471

27.Miller V, Staszewski S, Sabin C, et al. CD4 lymphocyte count as a predictor of the duration of HAART-induced suppression of HIV load. J Infect Dis, 1999, 180:530-3. http://amedeo.com/lit.php?id=10395876

28.Mocroft A, Devereux H, Kinloch-de-Loes S, et al. Immunological, virological and clinical response to highly active antiretroviral therapy treatment regimens in a complete clinic population. AIDS, 2000, 14:1545-1552

29.Mocroft A, Gill MJ, Davidson W, Phillips AN. Predictors of a viral response and subsequent virological treatment failure in patients with HIV starting a protease inhibitor. AIDS, 1998, 12:2161-2167.

30.Mocroft A, Phillips AN, Lundgren JD. HIV survival benefit associated with earlier antiviral therapy. Ann Intern Med, 2004, 140:578-9. http://hiv.net/link.php?id=15068990

31.Opravil M, Ledergerber B, Furrer H, et al. Clinical efficacy of early initiation of HAART in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 cell count > 350 x 10(6)/l. AIDS, 2002, 16:1371-81. http://amedeo.com/lit.php?id=12131214

32.Palella FJ Jr, Deloria-Knoll M, Chmiel JS, et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med, 2003; 138:620-6. http://amedeo.com/lit.php?id=12693883

33.Pezzotti P, Pappagallo M, Phillips AN, et al. Response to HAART according to duration of HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr, 2001, 26:473-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11391168

34.Phair JP, Mellors JW, Detels R, et al. Virologic and immunologic values allowing safe deferral of antiretroviral therapy. AIDS, 2002; 16:2455-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12461420

35.Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS, 2004, 18:51-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090829

36.Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA, 2001, 286:2560-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11722270

37.Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS, 1998, 12:745-50. http://amedeo.com/lit.php?id=9619806

38.Powderly WG, Saag MS, Chapman S, Yu G, Quart B, Clendeninn NJ. Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy. AIDS, 1999,13:1873-1880. http://amedeo.com/lit.php?id=10513645

39.Powderly WG. Long-term exposure to lifelong therapies. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002, 29 Suppl 1:S28-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11832699

40.Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS, 1999, 13:669-76. http://amedeo.com/lit.php?id=10397561

41.Schechter M. Therapy for early HIV infection: how far back should the pendulum swing? J Infect Dis, 2004, 190:1043-5.

42.Skowron G, Street JC, Obee EM. Baseline CD4+ cell count, not viral load, correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr, 2001, 28:313-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11707666

43.Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N Engl J Med, 1999, 341:1865-1873. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 149

44.AIDS. 2001 Nov 23;15(17):2251-7. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response to highly active antiretroviral therapy. Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11698698&query_hl=2&itool=pubmed _docsum

45.Clin Infect Dis. 2003 Mar 15;36(6):812-5. Epub 2003 Feb 27. Initiation of highly active antiretroviral therapy at CD4+ T lymphocyte counts of >350 cells/mm3: disease progression, treatment durability, and drug toxicity. Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12627368&dopt=Abstract

46.Tortajada C, Garcia F, Plana M, Gallart T, Maleno MJ, Miro JM et al. Comparison of T-cell subsets' reconstitution after 12 months of highly active antiretroviral therapy initiated during early versus advanced states of HIV disease. J Acquir Immune Defic Syndr, 2000, 25:296-305. http://amedeo.com/lit.php?id=11114829

47.Wit FW, van Leeuwen R, Weverling GJ. et al. Outcome and predictors of failure of HAART: One-year follow-up of a cohort of HIV type 1- infected persons. J Inf Dis, 1999, 179:790–798. http://amedeo.com/lit.php?id=10068573

48.Wood E, Hogg RS, Yip B, et al. Effect of medication adherence on survival of HIV-infected adults who start highly active antiretroviral therapy when the CD4+ cell count is 0.200 to 0.350 x 109 cells/L. Ann Int Med, 2003; 139:810-816. http://amedeo.com/lit.php?id=14623618

49.Wood E, Hogg RS, Yip B, et al. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 35:261-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15076240

50.Yamashita TE, Phair JP, Munoz A, et al. Immunologic and virologic response to HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS, 2001, 15:735-46. http://amedeo.com/lit.php?id=11371688

150 АРТ в 2005 году

6. Как начать ВААРТ?

К. Хоффман, Ф. Малкахи

Итак, принято решение о необходимости ВААРТ. Следующий вопрос: с чего начать? Сегодня в нашем распоряжении имеется более двух дюжин антиретровирусных средств, а число их возможных комбинаций почти бесконечно. Безусловно, нелеченных пациентов желательно включать в клинические испытания. Это единственный способ определить, чем отличаются друг от друга разные схемы лечения, чтобы совершенствовать лечение ВИЧ-инфекции. За прошедший год несколько комбинаций антиретровирусных средств было признано недостаточно эффективными — без контролируемых исследований выяснить это ни за что бы не удалось. В то же время, всех больных лечить в рамках клинических испытаний невозможно. Об имеющихся на сегодня возможностях лечения таких больных и пойдет речь в этом разделе.

Рекомендуемые первые схемы ВААРТ

Рекомендуемые нами схемы ВААРТ первого ряда (по данным на декабрь 2004 года) представлены в табл. 6.1.

Таблица 6.1. Предпочтительные первые схемы лечения ВИЧ-инфекции (порядок перечисления не отражает эффективность)

***Зидовудин + ламивудин + абакавир

Рекомендуемые для первых схем лечения комбинации НИОТ (верхняя половина левой колонки) можно сочетать дополнительно рекомендуемыми ННИОТ и ИП (нижняя половина правой колонки) и наоборот.

*Убедительные данные о предпочтительности для первых схем имеются только для комбинации с эфавирензом.

**Сочетать с невирапином иногда не удается ввиду аллергических реакций, поэтому по возможности лучше комбинировать с ИП.

***Сегодня рекомендуются только в особых случаях (показания: низкая соблюдаемость, затрудненный контакт с больным, для комбинации зидовудин + ламивудин + абакавир — низкая вирусная нагрузка).

****В некоторых странах атазанавир не одобрен к применению в первых схемах

Следует отметить, что начинать лечение можно и со многих других схем. Это допустимо как в особых случаях, так и в рамках научных исследований, однако общих рекомендаций в отношении других схем дать невозможно.

Совершенно неприемлемо в схемах первого ряда использовать ритонавир в терапевтической дозе (из-за побочных эффектов) и неусиленный саквинавир (из-за большого числа таблеток). Усиленный ампренавир не рекомендуется включать в первые схемы ВААРТ в виду недостатка данных. По этой причине он не одобрен в качестве средства первого ряда, как и делавирдин, энфувиртид и — в ряде стран — атазанавир. Не стоит начинать лечение и с некогда распространенной комбинации нелфинавира с индинавиром/ритонавиром, которая требует приема слишком большого числа таблеток и относительно плохо переносится. Кроме того, в первых схемах ВААРТ не рекомендуется использовать такие базовые комбинации НИОТ, как ставудин + диданозин и тенофовир + диданозин. Неусиленный индинавир требует приема 3 раза в сутки, в связи с чем сегодня назначать его уже нежелательно. Другие неудачные комбинации антиретровирусных средств перечислены в конце данного раздела.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 151

Практические советы по подбору первой схемы ВААРТ — основные правила

Чаще всего первая схема ВААРТ включает два НИОТ в сочетании либо с ИП (усиленным или нет), либо с ННИОТ, либо с еще одним НИОТ. Пока преимуществ одной из этих схем над прочими не доказано. Как показал проведенный в 2001 году метаанализ (и подробный обзор) 23 клинических исследований среди 3257 больных, иммунологический и вирусологический эффекты большинства схем сопоставимы. Главное отличие схем друг от друга — число таблеток на прием: чем оно меньше, тем лучше. Таким образом, при выборе схемы ВААРТ необходимо принимать во внимание число таблеток (Bartlett, 2001). В то же время, самая простая схема не всегда является самой лучшей. Уже появились первые сведения о разнице в эффективности простых схем — речь о них в этом разделе пойдет чуть позже.

Схему лечения всегда следует приспосабливать к индивидуальным потребностям больного, то есть учитывать его дисциплинированность, сопутствующие заболевания, другие препараты, которые он принимает. Ниже перечислены основные моменты, которые необходимо принимать во внимание при выборе первой схемы ВААРТ.

Практические советы по подбору первой схемы ВААРТ

У первой схемы больше всего возможностей для долговременного эффекта, поэтому первая схема должна быть мощной и хорошо переносимой.

Достоинства и недостатки разных схем следует обсудить с больным — времени на это обычно достаточно.

Крайне желательно, чтобы препараты первой схемы можно было принимать не чаще 2 раз в сутки. Следует рассмотреть возможность назначения препаратов и для приема 1 раз в сутки.

В первую схему ВААРТ не следует включать препараты трех разных групп, чтобы создать резерв на будущее.

Необходимо избегать сочетания средств с одинаковыми побочными эффектами.

Не держитесь за теоретически более мощную схему, если обстоятельства подсказывают сделать другой выбор.

Каждому больному необходимо назначать такой режим лечения, который он сможет соблюдать!

Прием всех препаратов должен начинаться в один день — даже кратковременное лечение одним или двумя препаратами недопустимо!

Всегда следует проверять, есть ли возможность включить пациента в клиническое испытание! Всех пациентов, особенно нелеченных, следует поощрять к участию в таких испытаниях!

Что следует прояснить в первую очередь?

Режим

Сможет ли пациент принимать препараты несколько раз в сутки? Возможно ли это, учитывая обстоятельства его личной, профессиональной и общественной жизни? Если есть сомнения, следует выбрать пусть не самую эффективную, но более простую схему лечения. К примеру, потребитель инъекционных наркотиков вряд ли сможет соблюдать сложный режим лечения или принимать большое число таблеток. Для потребителей инъекционных наркотиков уже предлагаются специальные схемы ВААРТ: они требу-

ют приема лекарственных средств 1 раз в сутки (Proenca, 2000; Staszewski, 2001; Conway, 2002) и подхо-

дят для лечения под медицинским контролем.

Во многих случаях решающее значение имеет число таблеток или связь приема препаратов с приемом пищи. Суточное число таблеток в одобренных к применению и рекомендуемых схемах лечения первого ряда колеблется от 2 до 16. Одних больных не устраивает требование принимать препараты несколько раз в сутки, других — необходимость приема натощак или с жирной пищей. Сегодня пациенты требовательнее, чем несколько лет назад, и они имеют на это право! Иногда препятствием к назначению препарата становится даже размер таблеток. Все эти вопросы следует обсудить до начала лечения.

152 АРТ в 2005 году

Сопутствующие заболевания

У каждого больного необходимо выяснить, какими еще заболеваниями он страдает, и провести тщательное обследование. Наличие таких заболеваний влияет на выбор схемы ВААРТ. Так, при панкреатите противопоказан диданозин. Больным с нейропатией нельзя назначать диданозин, зальцитабин и ставудин. На фоне лечения ИП инсулинонезависимый сахарный диабет может перейти в инсулинозависимый, поэтому важно как следует подумать, прежде чем включить ИП в первую схему лечения больного с сахарным диабетом.

Заболевания печени и хронический гепатит тоже требуют особого внимания при назначении ВААРТ, поскольку при этих заболеваниях риск тяжелого побочного действия невирапина и ритонавира на печень наиболее высок (Den Brinker, 2000; Martinez, 2001; Saves, 1999; Sulkowski, 2000; Sulkowski, 2002). Одна-

ко, судя по недавно опубликованным результатам исследования среди более 1000 больных, при гепатите C переносимость лопинавира/ритонавира и нелфинавира одинакова (Sulkowski, 2004).При гепатите B в первую схему ВААРТ желательно включить ламивудин или эмтрицитабин, а еще лучше — тенофовир. Учитывать следует и другие заболевания, в частности, болезни почек (табл. 6.2).

Таблица 6.2. Сопутствующие заболевания, требующие осторожности при назначении ряда средств. Указанные антиретровирусные средства не являются абсолютно противопоказанными

Взаимодействия с лекарственными и наркотическими средствами

Подбирая комбинации антиретровирусных средств, необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Тогда как взаимодействия антиретровирусных средств друг с другом изучены хорошо, об их взаимодействии с другими препаратами зачастую известно меньше. О насущной необходимости дополнительных исследований свидетельствуют данные недавнего клинического испытания, в котором изучалась возможность сочетать ВААРТ с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Оказалось, что у здоровых добровольцев на фоне приема ритонавира или саквинавира сывороточная концентрация симвастатина возрастает на 3059% (Fichtenbaum, 2002). Описан случай смертельного рабдомиолиза в результате лечения симвастатином в сочетании с нелфинавиром (Hare, 2002).

Из-за непредсказуемых лекарственных взаимодействий многие препараты с антиретровирусными средствами сочетать нельзя. В частности, это относится к некоторым пероральным контрацептивам. Даже безопасные на первый взгляд лекарственные средства порой таят в себе угрозу. Так, внимание многих специалистов привлекли данные одного исследования, которое показало, что на фоне приема чеснока в капсулах сывороточная концентрация саквинавира сокращается вдвое (Piscitelli, 2002). На сывороточную концентрацию антиретровирусных средств иногда влияют такие казалось бы безобидные вещества, как витамин C. Небольшое исследование среди здоровых добровольцев показало, что после приема 1 г витамина C значительно (на 14%) сокращается сывороточная концентрация неусиленного индинавира (Slain, 2003).

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 153

Сложности возникают и в случаях, когда больной принимает непрямые антикоагулянты (производные кумарина), в частности, варфарин — ритонавир способен существенно сокращать сывороточную концентрацию этих лекарственных средств (Llibre, 2002). Неблагоприятными последствиями чревато также сочетание ВААРТ со средствами для лечения мигрени, препаратами, усиливающими моторику ЖКТ, снотворными. Описан случай смерти в результате сочетания эрготамина с ритонавиром (Pardo, 2003).

Во взаимодействия с антиретровирусными средствами вступают также наркотики и алкоголь. Некоторые антиретровирусные средства повышают потребность в метадоне при заместительной терапии. В первую очередь такое влияние оказывают невирапин и эфавиренз (Clarke S., 2001), чуть в меньшей степени — ритонавир и нелфинавир. Данные о подобном влиянии лопинавира не вполне однозначны, но и на фоне его приема коррекция дозы метадона может потребоваться (McCance-Katz, 2003; Stevens, 2003). Не вступает в сколь-нибудь заметные взаимодействия с метадоном, судя по всему, тенофовир (Smith, 2004).

Порой сочетание ВААРТ с наркотиками гораздо опаснее. Несколько случаев смерти зарегистрировано в результате сочетания ритонавира с амфетаминами («экстази») или пользующимся высоким спросом наркотиком оксибатом натрия (Самсонит, «жидкий экстази») (Hales, 2000; Harrington, 1999). Ритонавир резко замедляет метаболизм различных наркотиков, в частности, амфетаминов, кетамина, ЛСД (великолепный обзор на эту тему: Antoniou, 2002). Таким образом, открыто поговорить с больным о приеме наркотиков очень важно до начала ВААРТ. Похоже, не вступают в серьезные взаимодействия с антиретровирусными средствами марихуана и гашиш (Kosel, 2002). А вот опасность и нейротоксичность амфетаминов при ВИЧ-инфекции, судя по всему, особенно выражены (Langford, 2003).

В этом разделе невозможно обсудить все лекарственные взаимодействия. Многие из них упомянуты при описании отдельных антиретровирусных средств и в главе, посвященной лекарственным взаимодействиям. В каждом случае следует внимательно читать инструкцию к препарату. Если пациент уже принимает какие-либо лекарственные средства, начало ВААРТ служит хорошим поводом пересмотреть их необходимость.

Наложение побочных эффектов

При выборе средств для схем ВААРТ необходимо учитывать также возможность наложения побочных эффектов.

Если невозможно обойтись без препаратов, угнетающих кроветворение (к ним относится валганцикловир!), использовать зидовудин следует осторожно. То же относится и к интерферону, гидроксимочевине, дапсону и рибавирину.

На фоне приема ацикловира усиливается побочное действие индинавира на почки (Herman, 2001). Кроме того, при заболеваниях почек и в сочетании с лекарственными средствами, оказывающими побочное действие на почки, желательно не назначать тенофовир.

Какие группы препаратов использовать?

Сегодня в качестве первых схем ВААРТ всегда используют комбинации из двух НИОТ и либо ИП, либо ННИОТ, либо еще одного НИОТ. Все прочие схемы недостаточно изучены или их использование вне клинических испытаний признано нецелесообразным. Преимущества и недостатки трех применяемых сегодня комбинаций приведены в табл. 6.3. Исследований, в которых эти комбинации сравнивались, проведено немного. Фармацевтические компании не очень-то в них не заинтересованы. Действительно, зачем тратить деньги — и немалые — если в итоге твой препарат признают более слабым? В связи с этим подобные исследования обычно проводятся без участия компаний-производителей, да и длятся они долго.

Висследовании Atlantic Study 298 пациентов путем рандомизации были распределены в три группы. В сочетании с базовой комбинацией ставудин + диданозин участникам первой группы назначали ламиву-

дин, второй — невирапин, третьей — индинавир (Van Leeuwen, 2003). Через 48 недель вирусная нагрузка менее 50 мл-1 была отмечена у 49%, 49% и 40% участников соответственно. Эта разница не имела статистической значимости. Однако в результате нескольких дополнительных анализов (через 96 недель, среди пациентов с высокой вирусной нагрузкой) различия все же были выявлены: невирапин и индинавир были примерно одинаково эффективны, но гораздо эффективнее ламивудина. Данное исследование стало первым доводом против использования комбинаций из трех НИОТ. В то же время, все схемы, изученные в исследовании Atlantic, сегодня считаются устаревшими.

Вклиническом испытании CLASS тоже сопоставлялась эффективность трех групп антиретровирусных средств. В сочетании с базовой комбинацией абакавир + ламивудин использовали усиленный ИП ампренавир/ритонавир, ННИОТ эфавиренз или третий НИОТ ставудин. Известны данные о 297 участниках,