6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Единая_системная_теория_старения_В_И_Донцов

Единая системная теория старения: Интегративная роль иммунной системы.

В.И. Донцов

Москва, 2015

В.И. Донцов. Единая системная теория старения: Интегративная роль иммунной системы. М.: 2015. 175 стр.

Целью настоящей публикации является рассмотрение общеметодологических проблем общего феномена старения биологических систем, развенчание мифов и штампов, циркулирующих в этой области; моделирование общего процесса старения с выделением причины старения, главных механизмов и биологического содержания их, а также рассмотрение принципиальных возможностей и направлений влияния на этот процесс.

Особое место занимает использование системного анализа и рассмотрение интегративных систем, объединяющих иерархически устроенные сложные системы в единое целое, и особую роль иммунной системы, а именно, той ее части, которая ответственна не собственно за иммунные феномены, а регулирует взаимодействие разнообразных растущих клеточных популяций в организме.

Книга предназначена для специалистов в области общей биологии и медицины, системного анализа, для геронтологов и специалистов анти-возрастной медицины и биологии старения, а также для аспирантов, преподавателей и студентов ВУЗов, теоретиков и, занимающихся экспериментальными исследованиям.

Работа поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований, грант № 14-07-00448

Внаписании разделов 1.1.-1.3; 3.1 и 3.2 принимал участие Зав. Лаб.Системного анализа и информ.технол. ИСА РАН, проф. В.Н.Крутько.

Внаписании разделов 1.3; 2.2; 3.1 и 3.2 принимал участие Зав. Лаб. экспериментальной и прикладной геронтологии ВНИПИМ А.А.Кудашов.

Донцов В.И.

Издательство «Цифровичок» П.л.11. Тираж 100 экз.

2

Содержание Стр

Введение …………………..…………………………..……..….……….... 5

Глава 1. Методология и принципы изучения феномена старения… 7

1.1. Основные методологические ошибки, мифы и штампы при общем анализе проблемы старения………...……..……..…. 7

1.2.История взглядов на процесс старения….……….……......…….… 13

1.3.Методология познания – три этапа, три парадигмы……..…..…… 20

1.4.Особенности системного подхода как современного универсального научного метода анализа проблемы……………..........… 21

1.4.1.Сущность и методы системного анализа…….………........…. 21

1.4.2.Использование основных требований системного

подхода для анализа феномена старения….…….…..….…… 23

1.4.3.Общая методология и причина явлений………..…………..… 25

1.4.4.Иерархичность рассмотрения старения…………...….....….… 27

1.5.Сущностное моделирование основа понимания старения.…….. 30

Глава 2. Теоретические подходы к изучению старения…...….…...… 31

2.1.Сущностное определение и причина старения……………...….... 31

2.2.Процессы хаос и порядка, эффекты энтропии и энергии……..…. 32

2.3.Основная формула описания старения…………..….……....……. 35

2.4.Основные глобальные механизмы – типы старения…….……….. 38

2.4.1.Основные общие механизмы – типы старения….……...…… 38

2.4.2.Стохастически-зависимая гибель невосстанавлива-

ющихся элементов системы………………....……...……..….. 39

2.4.3.Стохастически-зависимое «загрязнение» системы.……....…. 41

2.4.4.Регуляторное старение……………………………..…….……. 42

2.4.5.Взаимосвязи главных механизмов старения………..………… 44

Глава 3. Моделирование феномена и механизмов старения……...… 45

3.1.Механическая модель старения системы……..…….…………...… 45

3.1.1.Пример механической модели старения систем….…..…...… 45

3.1.2.Общая механическая модель старения системы…..………… 46

3.1.3.Возможности противостоять старению механической системы………………………………………………………..… 48

3.1.4.От механической к биологической системе…..….……....….. 49

3.2.Моделирование глобальных механизмов старения….….….……. 56

3.2.1.Моделирование стохастически-зависимого «загрязнения» системы..………………….…….….………..…………………. 56

3.2.2.Моделирование стохастически-зависимой гибели невосстанавливающихся элементов системы…..….…....…… 58

3.2.3.Моделирование регуляторного старения…….…....….…..… 59

3.2.4.Моделирование взаимодействия трех фундаментальных механизмов старения…………..…………….…..…….…......… 62

3.3.Единая системная теория старения….…………..……………….… 67

3

3.4.Системный подход к диагностике старения…....…....………...…. 75

3.4.1.Фундаментальные основы диагностики старения.........…...… 75

3.4.2. Интегральная диагностика старения организма…..…..….… 77

3.4.3.Индивидуальна диагностика старения – биовозраст…..…... 78

3.4.4.Диагностика синдромов и проявлений старения………..…… 86

3.5.Системный подход и пути воздействия на старение…..….....…... 88

3.5.1.Фундаментальные причины старения и общие пути воздействия………....…………………………………........…. 89

3.5.2.Синдромы старения и их коррекция…………....…..……..…. 94

Глава 4. Регуляторная теория старения как главный механизм старения биологических систем…………………….....….…. 101

4.1.Некоторые примеры из эволюционной биологии………...…….... 101

4.2.Возрастная дистрофия клеток как основа старения.….………….. 102

4.3.Пути восстановления регуляторных программ.……….…………. 108

4.4.Практические подходы к продлению жизни.…..........…...…..…… 109

Глава 5. Самоорганизация растущих клеточных систем и интегративная роль иммунной системы………...…...…..… 111

5.1.Самоорганизация клеточных систем – основа формирования организма..……………………………...…...…...…..……...........… 111

5.1.1.Регуляция пролиферации однотипных клеток

(кейлонная система)………...…………………..…..…..……… 113

5.1.2.«Клеточный гиперцикл» – основа саморегуляции и самообноовления многоклеточного организма….……….… 114

5.1.3.Эволюция клеточного гиперцикла…………..…..………..... 116

5.1.4.Функционирование клеточного гиперцикла……....……....…. 118

5.2.Т-лимфоциты регуляторы роста соматических клеток..……...…. 119

5.2.1.Данные о регуляции лимфоцитами роста соматических клеток..……………..……….….….….….…………….……...… 119

5.2.2.Специализированная клеточная система регуляции роста соматических тканей……...….….…………….…..… 126

5.2.3 Свойства лимфоцитов-регуляторов роста соматических тканей….….………………………………….……...………… 130

5.2.4. Новая концепция возникновения иммунитета……..…........ 130

Глава 6. Новая иммуно-регуляторная теория старения….…………. 135

6.1.Изменения иммунной системы при старении………...….…....… 135

6.2.Новая иммуно-регуляторная теория старения………………......... 137

6.3.Перспективы иммуно-коррекции старения………………….....… 139

6.3.1.Изучение лимфоцитов-регуляторов клеточного роста

вэксперименте……..….…………………….………….….….. 139

6.3.2.Влияние иммуномодулятора ТФ на старение………….….… 150

Заключение…………………………………….…………...….…… 156 Библиография…………………………….……………………...…... 165

4

Ввведение

Согласно ВОЗ, уровень здоровья и продолжительность жизни населения являются одними из центральных показателей уровня и качества жизни в стране; однако, повсеместно наблюдающееся во всех цивилизованных странах повышение продолжительности жизни ставит серьезную проблему, связанную с одновременным снижением рождаемости, это – общемировая тенденция постарения населения.

Эти общемировые тенденции приводят к увеличению внимания к проблеме старения в целом и все большим направлением средств на исследования в данной области, однако, недоучет общих теоретических представлений о сущности старения приводит к тому, что исследования старения проводятся хаотично, без понимания стратегии, возможностей и центральных задач в данной области. Это фатально сказывается на теории и на практике приводит к отсутствию принципиальных прорывов в биологии старения и геронтологии. С другой стороны, все большее привлечение к проблеме старения конкретных исследователей, занятых лишь собственным узким направлением работ, породило множество достаточно устойчивых мифов и методологических ошибок, которые затрудняют понимание проблемы и препятствуют ее теоретическому и практическому решению.

Проблемой старения занимаются самые различные области теоретической науки и их практические разделы. Общая биология рассматривает возникновение и эволюцию онтогенеза, видовую продолжительность жизни, экологию видов и общую экосистему Земли. Демография развивает популяционную геронтологию, особенности старения различных групп населения и изменение смертности в различные исторические эпохи. Молекулярная биология, генетика, физиология, биохимия и гистология подробнейшим образом изучили все особенности проявления старения на уровне молекул, генов, клеток, тканей и органов, а также изменение системных отношений органов и тканей в целостном организме в течение жизни. Гериатрия подробно изучает особенности течения и лечения заболеваний в пожилом возрасте.

Однако, именно философии, ее методологическому разделу – гносеологии, и современному методологическому научному принципу – системному анализу, принадлежит ведущая роль в вопросах о сущности жизни и смерти, постоянном движении и самообновлении, а также в методологических вопросах о сущности и причине феномена старения и принципиальной возможности его преодоления, о

5

будущем человека как расы при глобальных вмешательствах в биологическую природу человека и в других общезначимых, обще-че- ловеческих, проблемах.

Знание философии и методологии избавляет от типичных ошибок, характерных для современных представителей узко специализированной науки, прежде всего, от подмены сущности старения его механизмами, что и привело к безудержному размножению «теорий» старения, которых насчитывают уже сотни.

Воснове практических успехов всегда лежат новые научные познания и теоретические работы, что особенно важно для науки о старении. В последние годы появилось достаточно много работ фундаментального плана, касающихся молекулярных, генетических, клеточных проявлений старения, муссируются представления о роли

впроцессах старения апоптоза, теломеразы и иных, относительно новых научных данных о клеточных процессах. В то же время, сколь либо ясного представления о старении как едином процессе, затрагивающим целостный организм, не формируется.

Не ясно, насколько те или иные изученные механизмы старения важны для старения всего организма, как они взаимодействуют между собой и насколько они важны, если вообще важны, в целом.

Вданной монографии сделана попытка с использованием методологии системного анализа, с наиболее общих позиций рассмотреть процесс старения в целом как феномен, типичный для всего живого, а также выделить наиболее важные процессы и механизмы старения для млекопитающих и человека прежде всего. В данной публикации мы также приводим новый взгляд на главные механизмы старения, связанные с развитием регуляторных моделей старения и конкретизацию их проявления – через посредство иммунных механизмов, причем иммунные механизмы здесь выступают в специфическом виде

– как регуляторы непосредственно пролиферативной активности соматических клеток, которая выраженно снижается с возрастом, определяя возрастную атрофию тканей – это новое направление в иммунобиологии, в котором именно отечественные ученые оказались впереди в мировой науке.

Монография позволяет в целом создать общее представление о старении, его причинах и главных механизмах, и оценить возможности и пути воздействия на старение, имея четкое представление о точках приложения и возможной эффективности таких воздействий, что всегда является главной сложностью современных теорий о старении и практических воздействий на него.

6

Глава 1.

Методология и принципы изучения феномена старения

1.1. Основные методологические ошибки, мифы и штампы при общем анализе проблемы старения

Наиболее известным и расхожим является, видимо, утверждение, с которого часто начинают обычно популярные, а часто и собственно научные, лекции о старении. Обычно утверждают, что общей теории старения не существует, теорий старения несколько сотен, но ни одна из них не верна, что нужно создать «правильную» теорию старения, которая и укажет на неизвестную сейчас причину старения и отменит старение, приведя не только к вечной молодости, но и к бессмертию.

Фактически, все здесь не верно с точностью до наоборот: теория старения существует, она одна, включает все имеющиеся «теории» как частные случаи – механизмы старения, отменить старение как общий феномен не только жизни, но и Бытия в целом, невозможно, а «вечная молодость» вовсе не означает бессмертия.

Известна общая причина старения как части онтогенеза, части самой жизни, как феномена накапливающихся с возрастом нарушений структуры и функции системы, как движения от порядка к хаосу [Галимов, 2006; Гладышев, 2012; Донцов, 1998, 2006; Донцов, Круть-

ко, 2012, 2014; Крутько и др., 2009; Комфорт, 1967; Николис, 1989; Пригожин, 1960; Пригожин, Стенгерс, 1986; Hayflick, 2007; Giaimo, 2014; Gompertz, 1825; Nicolis, 1986; Nicolis, Tsuda, 1985]. В общем виде – это естественный в природе процесс, так как он протекает с повышением энтропии; в частном виде этот известно как второй закон термодинамики – накопление хаоса в дискретной системе. Но причина – это принцип, а не механизм, она не может быть отменена (как и большинство фундаментальных причин), можно лишь противопоставить ей другой принцип (самообновления и развития).

Желаемая «вечная молодость» не привела бы к бессмертию, так как старение – это повышение вероятности смерти с возрастом, а вечная молодость – это всего лишь постоянная (а не нулевая) вероятность смерти в течение всей жизни. Такая ситуация привела бы лишь к иному принципу вымирания популяции «вечно молодых» с относи-

7

тельно небольшим увеличением средней продолжительности жизни (СПЖ), но с очень большим количеством психо-социальных проблем.

Действительно, при старении, когда с возрастом вероятность смерти увеличивается на порядок величин, основное вымирание популяции резко сдвинуто на старшие возраста, тогда как при «вечной молодости» вероятность смерти постоянна в течение всей жизни и СПЖ (как 50% выживаемость) резко сдвинута влево, что типично для всех систем с постоянной стахастической гибелью элементов, например, для радиоактивного распада элементов.

Из демографических данных по смертности населения в развитых странах известно, что СПЖ сейчас в них достигает 80-85 лет и более, то есть населению гарантировано СПЖ, которая рассматривается населением как лично ожидаемая, «гарантированная» длительность собственной жизни, порядка 85-90% от «максимальной» (90-100 лет).

С другой стороны, СПЖ «вечно молодых» не достигало бы и 15% от максимально возможной ПЖ, причем абсолютные величины СПЖ здесь не важны, так как принципиальная кривая смертности зависит от самого принципа – неизменности смертности с возрастом.

Из других мифов следует упомянуть прежде всего представление, что существует максимальная продолжительность жизни (МПЖ), равная 100-120-140-170 годам и т.п. (в зависимости от личных предпочтений авторов), и ее можно достичь, достаточно лишь изучить опыт и «устройство» долгожителей. Однако, имеющиеся зафиксированные максимальные продолжительности жизни – это рекордные ПЖ – исключение, «хвосты» кривых нормального распределения признаков, и достичь их для сколь-либо большой части населения нереально. Такие «хвосты» типичны для любого статистического распределения и ориентироваться можно лишь на СПЖ. К тому же, МПЖ вообще не может существовать как определенная цифра: вымирание популяции – это вероятностный закон (кривая, а не цифра) и всегда имеется какая-то вероятность прожить дольше заданного предела.

Говорить можно лишь о том, какой процент остаточно сохранившейся популяции (и соответственно какой процент вымершей популяции) считать за основу «МПЖ», которую скорее следует трактовать как ВПЖ – видовой предел жизни. При этом резкое увеличение смертности с возрастом ведет к тому, что различия между ПЖ оставшихся 1%, 0,1%, 0,01% и так далее, популяции разнятся даже не на годы, а на месяцы, поэтому МПЖ (или ВПЖ) вполне адекватно рассматривать как ПЖ для сохранившихся 1%, а то и 5-10% популяции (рисунок 1).

8

Рисунок 1А. Рисунок 1Б.

Рисунок 1. Вымирание популяций с наличием (А) и отсутствием (Б) старения.

По горизонтали – время (годы), по вертикали – процент выживших.

СПЖ обозначено вертикальным пунктиром на горизонтальную ось времени. Цельная линия – вымирание популяции (данные для расчетов по России, 1995 г. взяты из [http://uchebnik-online.com/14/05.html]); штриховая линия – вероятность смертности популяции (для нестареющей популяции, фиксированным уровнем смертности принята для 20-летних 0,15 % в год).

Представление, что смертность определяется только конкретной причиной, и убрав конкретные причины мы уберем и саму смертность, неограниченно продлив ПЖ – типичный «миф врачей». Это породило в средине прошлого века многочисленные движения по общему оздоровлению. Ряд лонгитудинальных исследований, однако, показал, что смертность в таких группах, ориентированных обычно на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, как основную причину смерти, снижается очень незначительно, хотя смертность от собственно сердечно-сосудистых заболеваний снижается достаточно выраженно – происходит перераспределение смертности: так называемый «компенсационный феномен смертности», с увеличением смертности от других причин. Для биолога-геронтолога, однако, совершенно очевидно – смертность является результатом в первую очередь снижения жизнеспособности, а причины смертности второстепенны: смертность не складывается как сумма причин, а раскладывается по ним, конкретные же причины смерти возникают случайно за счет как внешних, так и внутренних сверхсильных для организма воздействий.

9

Представления о связи старения и эволюционных процессов широко распространены [Giaimo, 2014; Flatt, Schmidt, 2009; Hughes, 2010; Kirkwood, Melov, 2011]. Миф, что старение – эволюционно важно: как смерть старых для «открытия дороги молодым» – типичный миф неспециалистов в области эволюционной теории и экологии. Давно, однако, известно, что в реальной жизни с очень большой смертностью до старости практически никто из диких животных не доживает; с другой стороны, во многих случаях возрастной опыт (птицы, млекопитающие) или увеличивающиеся постоянно с возрастом размеры (рыбы) снижают (!), а не повышают реальную смертность в естественных условиях. К тому же, эволюция может влиять только на репродуктивный период, и более старшие возраста просто «не видны» ей. Эволюционные влияния важны в определенном виде – на период старения не обязаны распространяться эволюционно найденные механизмы максимальной адаптации, и если они важны для периода половозрелости, но имеют механизмы «выключения» или рассогласования с возрастом и другие неблагоприятные моменты – эти особенности проявятся в старости как регуляторные механизмы старения (типично – климакс).

Целая группа мифов связана с возможностями абсолютной регенерации всех структур организма или, наоборот, с запрограммированностью старения и смерти, что ведет к представлениям о биологических «часах смерти» [Kirkwood, Melov, 2011; Afanas'ev, 2010; Olovnikov, 2005; Rando, Chang, 2012; Walker, 2011]. Обычно это связывают с клеточным самообновлением: с тем, что клетки, с одной стороны, имеют внутри себя предел жизни (феномен Хейфлика), с другой стороны, многие клетки бессмертны в культуре, и с третьей стороны, что только стволовые клетки бессмертны и только они обновляют все ткани организма.

На самом деле, все здесь не верно. Давно показано, что феномен Хейфлика – чисто культуральный феномен и только для ограниченного типа клеток, с чем давно согласился и сам автор, отдающий сейчас предпочтение стохастическим представлениям о природе старении [Hayflick, 2007]. Клетки в культуре со временем меняются, мутируют и подвергаются отбору, так что со временем это уже другая культура (это хорошо известно практикам, работающим изначально с одним типом клеток в течение долгого времени – результаты, полученные на культурах «одних и тех же» клеток разными группами ученых, оказываются противоречивы).

10