6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Единая_системная_теория_старения_В_И_Донцов

2.4.3. Стохастически-зависимое «загрязнение» системы

Наиболее общий механизм противостояния энтропии – поток энергии извне, что осуществляется для всех живых организмов процессами питания и дыхания – метаболизм. Эти процессы не могут быть идеальными, поэтому неизбежно должны возникать «отходы производства» – неработоспособные балластные молекулы и вредные токсические вещества, удаление которых из организма также в принципе не может быть 100% идеальным процессом, в результате чего «загрязнения» неизбежно накапливаются в организме.

Вклад в этот процесс вносят также вредные элементы, содержащиеся в пище, во вдыхаемом воздухе, в информационных потоках (экзотоксины). Результатом является накапливающиеся с возрастом загрязнения, под которыми в общем случае необходимо понимать, мешающие, не функциональные и токсические элементы различной природы. Примерами данного механизма могут служить в общем случае: связанные с тканями токсины и тяжелые металлы; рубцы от старых ран и воспалительных процессов; хронические инфекции; холестериновые бляшки на сосудах; не функционирующие белковые комплексы в клетках, липофусцин в нервных клетках, явления остеохондроза; последствия психических травм и т.п.

Изменение с возрастом потока вещества и энергии через организм можно оценить по уровню метаболизма. Известно, что базальный метаболизм снижается с возрастом, однако, не более чем на 10 % поэтому данными изменениями можно в первом приближении пренебречь и считать интенсивность входного потока загрязнений в организм постоянной.

Видимо, данный механизм не является ведущим, не исключено, однако, что он может вносить существенный вклад на поздних этапах жизни. Это известно, например, для жуков – накопление «загрязнений» в желтом теле критично для них в конце жизни

У человека известно использование энтеросорбентов с целью противодействия данному механизму, что ведет к повышению реальной продолжительности жизни на 5-7 лет. Видимо, это и есть реальный вклад данного механизма в старение человека.

Наиболее важно использование средств, противостоящих данному механизму, видимо, для нервных клеток, которые в старости оказываются заполненными лимфусцином до 70% их объема. Центрофеноксин, снижающий его количество, в то же время обладает выраженным психостимулирующим эффектом.

41

2.4.4. Регуляторное старение

Рост и развитие – неотъемлемые части жизни. Известен основной механизм программного регулирования на этапе формирования организма: обычно снижение функции cупрессорных клеток ведет к растормаживанию стимулирующих клеток, продуцирующих регуляторный фактор. Нервные регуляторные клетки сосредоточены прежде всего в вегетативных регуляторных центрах гипоталамуса, в ядрах которого наблюдается с возрастом гибель до 80% этих клеток. Растормаживание стимулирующих клеток дает постоянный растущий градиент регулирующего фактора с максимумом при полном отключении ингибирующей популяции. Такой градиент, например, половых гормонов (конечных реализующих регуляцию факторов для данной функции) ведет к включению полового созревания. Если предположить, что регуляторные клетки с возрастом изнашиваются, гибнут случайным, вероятностным, образом и не возобновляются, то легко видеть, что возрастная динамика этих клеток и конечного регуляторного фактора может дать сложную динамику, ответственную за рост и развитие и за последующий период старения организма.

Нами предложена общая модель такой регуляции, заключающаяся в растормаживание стимулирующих клеток при гибели ингибирующих, что определяет рост и развитие, но если гибель затрагивает и стимулирующие регуляторные клетки, то со временем программа развития истощается – развивается регуляторное старение (Донцов, 1990, 2011). Интересно, что это по существу единственная и очень простая модель, описывающая изменения жизнеспособности (и смертности как количественного критерия старения в целом) во все периоды жизни организма. Последнее наводит на мысль о том, что регуляторным механизмам может принадлежать главная роль в процессе старения организма в целом; тогда как остальные 3 общих механизма старения вносят свой вклад в последние годы жизни и на фоне уже развившихся выраженных регуляторных изменений.

Учитывая тот факт, что в организме имеются достаточно длительно живущие неделящиеся нервные клетки в других отделах мозга, можно говорить о принципиальной возможности резкого замедления старения путем замены (трансплантации) быстро гибнущих регуляторных клеток длительно живущими, либо молодыми, снижении их гибели и т.п.

Типичными механизмами регуляторных изменений, связанных со старением у человека являются – окончание роста (гормон роста) и

42

развития (половые гормоны, климакс), инволюция иммунитета (эпифизарные гормоны), изменения инсулярной системы (скрытый диабет пожилых) и др., однако, остается главный вопрос – что является основным регуляторным механизмом тесно связанным со старением.

Важнейшим механизмом противостояния старению является, как отмечено выше, клеточное деление, которое одно способно полноценно противостоять всем четырем общим механизмам старения; его замедление – критично для проявления старения самообновляющихся тканей, которых в организме млекопитающих большинство.

Поэтому снижение факторов роста для самообновляющихся клеток и мощности других регуляторных систем клеточного роста (включая истощение и изменение активности стволовых клеток) является, по нашему мнению, важнейшим механизмом реализации старения у многих видов и у человека в том числе.

Нами в связи с этим была разработана иммуно-регуляторная теория старения (здесь «теория» понимается в узком смысле как важный механизм старения), показывающая, что возрастной иммунодефицит (как результат центральных регуляторных изменений) затрагивает и регуляцию клеточного роста соматических тканей, являясь важнейшим механизмом старения млекопитающих вообще и человека в частности (Донцов, 1986, 1987, 1989, 1990, 1998, 2008, 2011).

Кроме того, регуляторные механизмы оказываются важны в связи с окончанием программ роста и развития, с чем связаны процессы климакса и связанный с ним остеопороз. Заместительная терапия половыми гормонами, широко использовавшаяся одно время в развитых странах, резко снижала выраженность остеопороза у женщин, смягчая симптомы климакса. Однако, оказавшиеся побочные эффекты ввиде повышения частоты опухолей привели к необходимости резко ограничить такую терапию. Это указывает на то, что организм стареет как целостная система и влияния на отдельные механизмы оказывает или небольшой эффект или даже приводит к патологии. Действительно, повышение клеточного роста на фоне снижения иммунитета приведет только к повышению частоты опухолей.

43

2.4.5. Взаимосвязи главных механизмов старения.

Главные механизмы старения, являясь общими направлениями реализации общей единой причины старения, проявляются уже частными механизмами старения, которые могут быть объединены в группы по сходным механизмам, представляя собой общие синдромы старения. Развитие самих синдром в организме происходит по общим законам, в не зависимости от того, какая причина их вызвала, поэтому синдромы, развивающиеся при старении, являются удобной точкой приложения эффектов средств анти-старения.

Различные механизмы старения связаны между собой не только по вертикали, реализующей общую причину старения в зависимости от конкретных условий ее проявления в различных органах и тканях, но и по горизонтали – между собой. Так, все три главных механизма старения связаны друг с другом, влияя друг на друга в той или иной степени.

Рассмотрение биологического смысла основных механизмов старения приводит к очевидным выводам о том, что данные механизмы с неизбежностью взаимодействуют между собой в целостном организме – влияют друг на друга, взаимопроникают друг в друга:

–«загрязнение» снижает устойчивость элементов, увеличивая вероятность их повреждений и гибели, снижает эффективность функционирования, в том числе элементов регуляции в нейровегетативных центрах;

–гибель элементов снижает эффективность очистки (в т.ч. от поврежденных элементов) и число элементов регуляции;

–регуляция, стимулирующая пролиферацию и обновление, является, по сути, главным механизмом, противостоящим загрязнению («разбавлением» быстро растущей новой биоплазмой), гибели

иповреждениям (адаптивными влияниями). В то же время, ухудшение регуляции критично для общей адаптивности и устойчивости организма при старении.

Отметим, что в конечном счете важнейшим является стохастический механизм старения, который и реализует основной процесс старения – повреждение и гибель основных структурных единиц организма.

Данная схема может быть математически просчитана и открывает возможности для моделирования и прогнозирования внешних воздействий на основные процессы старения в эксперименте.

44

Глава 3.

Моделирование феномена и механизмов старения

3.1. Механическая модель старения системы

3.1.1. Пример механической модели старения систем

Старение является общим свойством как живых, так и неживых систем и представляет собой износ, деградацию, снижение порядка, структуры и функции сложной системы. Феномен старения легко поддается теоретическому анализу с использованием современной научной методологии – теории систем [Крылов, 2012; Checkland, 1986; Николис, 1989; Донцов, 2006; Донцов, Крутько, 2009, 2012, 2014; Крутько, Донцов, 2008; Новиков, 2010; Сергеев, Кобзарь, 2014].

Основные закономерности и сама причина старения четко видны на примере механической модели, для чего достаточно взять автомашину как конкретный пример механической системы. В данном случае достаточно понятно, что общая причина самоизменения системы от порядка к хаосу известна, она одна – естественное направление изменений задает закон повышения энтропии для естественно происходящих в природе реакций для любых систем. Это и есть причина, а также главный механизм – стохастическое старение системы. Множество самых разнообразных естественных влияний на такую механическую систему случайным образом (направляемым законом повышения энтропии), ведут к одному и тому же – снижению ее устойчивости, порядка, увеличению хаоса, то есть, к старению системы.

Легко также видеть на данной модели, что механизмы старения даже такой простой системы множественны и носят вероятностный характер: механические (шины, тормоза), физические (усталость металла), физико-химические (выгорание свеч), химические (ржавление), биологические (грибок), социально-психологические и пр.

Принципиально важно, что формы старения конкретной системы принципиально различны по своей природе и зависят от конкретной морфо-функциональной структуры системы или ее стареющей части. Именно конкретная морфо-функциональная структура организма определяет как видовую продолжительность жизни, так и тип и формы старения, характерные для данного вида [Давыдовский, 1966].

45

3.1.2. Общая механическая модель старения системы

Общая механическая модель абстрактной механической системы с интересующей нас точки зрения может быть представлена следующим образом.

Во-первых, это некая отграниченная от внешней среды система. Тут же можно заметить, что дискретная природа системы дает возможность сделать первый общий вывод – о принципиальной смертности системы.

Действительно, целостность Мира в целом дает бесконечное разнообразие внешних влияний на систему; сложная внутренняя структура системы дает также значительное число вероятных неблагоприятных влияний на нее в целом. Все это означает, что любая система имеет конечную устойчивость ко всей совокупности внешних и внутренних воздействий и, соответственно, ненулевую уязвимость (смертность). Это означает принципиальную смертность системы: даже не стареющая система имеет конечную вероятность погибнуть, то есть, «вечная юность» – это не бессмертие, а лишь гибель популяции с постоянной вероятностью.

Такой процесс, носящий принципиально вероятностный характер, как отмечено выше, описывается типичным образом простой формулой, хорошо известной на примере радиоактивного распада: dX/dt = k*X, то есть, абсолютное число погибших систем (Х) пропорционально имеющемуся числу систем в наличии и вероятности гибели (k).

Принципиально важно на данном уровне рассмотрения, что средняя продолжительность жизни для популяции таких систем (50% гибель начальной популяции) резко сдвинута влево, составляя всего лишь проценты от общего времени полного вымирания всех систем в популяции (рисунок 1А).

Вторым моментом общей механической модели является наличие внутренней структуры системы (рисунок 3) и различие таких внутренних структур.

При наличии реально существующей иерархии структуры системы количество таких «структур внутри структуры» может быть различно для разных структур (узлы механической системы сами состоят из различных частей), вплоть до первичной структуры субстрата физико-химической природы, из которого состоят все материальные системы.

46

Рисунок 3. Механическая модель системы с внутренней иерархической структурой

Система дискретна (отграничена от среды), имеет внутреннюю структуру, иерархически сложна и элементы ее подвержены случайному повреждению.

Применяя рассуждение о «нестарении» отдельных элементов структуры, мы придем к выводу, что из нестареющих элементов, тем не менее, состоит стареющая внутри себя система, так как со временем количество ее функциональных элементов, даже не стареющих, снижается по стохастическому закону. В таком случае выше приведенная формула стохастического («радиоактивного») распада применима уже к отдельным элементам системы, а функция системы (и ее жизнеспособность – X) будут пропорциональны оставшемуся числу элементов. Уязвимость (m), напротив, будет обратно пропорциональная жизнеспособности (m = 1/X), что дает в итоге при интегрировании знаменитую формулу Гомперца (1825), остающуюся до настоящего времени наиболее точной: m = exp(a t), где «a» коэффициент степени экспоненты, а «t» время.

Учитывая наличие внешней вероятности гибели системы, носящей постоянный характер – константа «A», мы придем к формуле Гомперца-Мейкема: m = exp(a t) + A. Формула вполне адекватно отражает реальные процессы для механических систем: чем старше механическая система, тем чаще число отказов в ее работе.

Следует отметить также, что это рассуждение касается любого иерархического уровня организации системы и реально существует вплоть до материального субстрата – молекул и атомов, которые также вступают в физико-химические реакции или подвержены внутренним изменениям в молекуле.

47

3.1.3. Возможности противостоять старению механической системы

Единственное противодействие старению, как легко видеть из механической модели, это замена изношенного на новое. «Защита» системы от повреждений в виде «техобслуживания» не является собственно противодействием старению в обычно понимаемом смысле и не может принципиально противостоять общей причине старения. Идеальное решение, однако, пересадка на новую машину (не в машине дело, а в водителе).

Частота ремонта (замены старых узлов на новые) определяет степень «поддерживаемого уровня старения», который может быть произвольным. Принципиально важными, однако, являются другие два момента.

Во-первых, невозможно в полной мере осуществлять ремонт всех структурных уровней сложной системы: имеются не заменяемые узлы (например, кузов машины), а также сам материальный субстрат подвержен необратимым изменениям на физико-химическом уровне (ржавление и механическое истирание, усталость металла, микротрещины и пр.).

Во-вторых, новые узлы не могут значительно отличаться от старых, что означает принципиальную ограниченность возможности развития и улучшения механической системы на базе нее самой. В реальности мы также видим конструирование новых лучших систем de novo, а не на базе старой машины.

Нельзя не видеть прямых аналогий с эволюцией живого: новые виды и индивиды формируются заново, а не путем бесконечного развития уже имеющегося индивида.

Наконец, важнейшим для рассмотрения судьбы систем в общем виде является известное положение о том, что процессу накопления энтропии можно противостоять лишь путем внешней энергии, которая только одна и может снизить энтропию системы в целом и обеспечивает ремонт, рост и развитие систем.

Конкретная схема такого процесса, однако, не сводится только к подобной общей констатации, а, как показано выше, приводит к необходимости развития системы и поддержанию динамического, а не статического равновесия с окружающей средой и в отношении внутренней структуры.

48

3.1.4. От механической к биологической системе

Биологические системы отличаются от механических лишь самовоспроизведением (то есть, «заменой» частей «изнутри»). Принципиально важно, исходя из рассматриваемого, что не все иерархические уровни организации биосистем могут быть обновлены в полной мере (некоторые гены, субклеточные структуры, клетки и надклеточные структуры: альвеолы, нефроны, а также органы – зубы

ипр. принципиально не способны воспроизводиться при повреждении) и становятся основой накапливающихся со временем повреждений структуры системы и причиной снижения ее функции.

Принципиально важно также, что причины повреждений структуры для каждой части системы различны и многообразны и не могут быть ликвидированы полностью путем самовоспроизведения. Так, например, возрастная эмфизема легких (типичный процесс старения) является результатом гибели альвеол, что, в свою очередь, определяется целым рядом случайных событий:

–молекулярные реакции (свободные радикалы и просто повреждения ввиду связанных с температурой хаотических реакций, самопроизвольные мутации различной природы, неспецифические неконтролируемые химические реакции и другие случайные физико-хими- ческие процессы, прямо вызывающие гибель клеток);

–клеточные процессы (снижение скорости клеточного самообновления);

–тканевые изменения (снижение скорости клеточного обновления альвеол, сосудов и пр.),

–атрофия, склероз альвеол различной природы; нарушения сурфактанта – схлопывание альвеол; нарушения вентиляции – застой

иатрофия альвеол;

–воспалительные процессы – дегенерация альвеол; местные инфаркты, ишемия, дисплазии и т.п.;

–«засорение» альвеол внешними факторами (дым, пыль);

–нарушения центральной гемодинамики, иннервации и т.п.;

–аутоиммунные процессы и пр.;

–гипетрофия оставшихся альвеол и склероз погибших и т.д.

Аналогично сложны и разнообразны повреждения иных структур.

Таким образом, ни один конкретный механизм старения ни на одном уровне структуры организма не способен описать всю картину

49

старения и не является единственной причиной старения. Это иллюстрирует основной гносеологический методологический закон: причина – не механизм, а принцип, сущность, тогда как механизмы – проявления причины.

Стохастическая гибель элементов системы является первым и основным глобальным механизмом старения любой системы.

Наличие обмена веществ с внешней средой, также как и сложный метаболизм внутри системы, позволяют проявиться стохастическому механизму для биологических систем через механизм «загрязнения» внешними интоксикантами и внутренними метаболитами. Такое «загрязнение» внешними интоксикантами и внутренними метаболитами также не может быть полностью компенсировано, что и составляет второй глобальный механизм старения (рисунок 4).

Наличие систем роста и развития позволяет биологическим системам также иметь механизм регуляторного старения – третий глобальный механизм старения живого. Так как размножение клеток полностью обновляет многие структуры, например, кожа, слизистые, паренхима органов и пр., то старение их может являться только результатом снижения регуляторных факторов (видимо, факторов роста) – глобальный механизм старения, характерный уже только для живых систем (рисунок 4 и 5).

Рисунок 4. Главные механизмы старения биосистемы в связи с ее структурой и функцией.

50