4 курс / Лучевая диагностика / Мастер_класс_по_нейроанестезиологии_и_нейрореаниматологии_Лекции

Таким образом, к особенностям организации и проведения тромболитической терапии в клинике нервных болезней Военно-медицинской академии можно отнести:

•использование полноценного набора методик нейровизуализации как в острейшем периоде инсульта, так и в динамике;

•сочетанное применение тромболитика и ультразвуковой допплерографии в целях повышения эффективности проводимой терапии;

•контроль реставрации кровотока методами ультразвуковой допплерографии, компьютерной томографической либо магнитнорезонансной ангиографии.

Среди 13-ти пациентов с ишемическим инсультом, которым была проведена тромболитическая терапия в клинике нервных болезней Военномедицинской академии, к тридцатому дню заболевания у 9-ти пациентов отмечался значительный и быстрый регресс симптоматики (по шкале инсульта Национальных институтов здравоохранения США (NIHSS) менее 6 баллов, по модифицированной шкале Rankin (mRs) – 0-1 балл), у 6-ти пациентов – хорошее и удовлетворительное неврологическое восстановление (mRs – 2-3 балла). Летальный исход отмечен в двух случаях, однако в обоих случаях смерть наступила вне острого периода инсульта по причине интеркуррентных заболеваний (рак почки, антифосфолипидный синдром).

Фибринолитическая и антикоагулянтная терапия за пределами терапевтического окна. Расширение временного окна для использования тромболитической терапии rt-PA принципиально возможно, но только при проведении дополнительных диагностических тестов – проведении углубленного МРТ/КТ обследования, включающего специальные режимы картирования (диффузионно-взвешенного, перфузионно-взвешенного изображения мозгового вещества), а также контрастного изображения мозговых артерий. Такое обследование позволяет уточнить место и степень тромбоза, размеры и область необратимого повреждения и пенумбры, выраженность перифокального отека, т.е. факторы, указывающие на перспективность тромболизиса и риск геморрагической трансформации.

В целом известно, что тромболизис эффективен, если зона перфузионных нарушений более чем на 1/3 превышает по размеру зону необратимо поврежденной ткани мозга (эффективнее, чем плацебо на 13-15%, снижает смертность на 17%). Актилизе не применим при обширных инфарктах мозга, при быстро нарастающем отеке, у больных в коме. В некоторых последних публикациях, рассматривающих эффективность актилизе, освещается достаточно большое число случаев сохранения артериальной окклюзии, подтверженной при транскраниальной допплерографии. В общей сложности, по данным S.Maher с соавторами (2006),

111

из 374 пациентов, получивших внутривенный тромболизис с rt-PA на 142±60 минуте (неврологический дефицит в среднем по NIHSS 16 баллов) реканализация наступила у 101 пациента (27%), повторный тромбоз развился у 54 пациентов (14%). У 49 пациентов с сохранившейся окклюзией отмечалось ухудшение состояния.

Таким образом, эти факты подтверждают необходимость более детальной диагностики эпизода острого тромбообразования перед проведением тромболизиса rt-PA, подчеркивают настоятельную необходимость поиска альтернативных безопасных путей воздействия на процесс тромбоза и сочетания тромболитической терапии с пролонгированной антикоагулянтной на протяжении всего острейшего периода инсульта.

История антикоагулянтной терапии при церебральной ишемии значительно больше тромболитической, но также имеет значительное число сторонников и противников. Важно, что точкой приложения для антикоагулянтов (прежде всего фракционированных) является не только процесс острого тромбогенеза, но и многие ступени тромбогенного каскада, связанные с усугублением гемостатических процессов, появлением факторов индуцируемых непосредственно тромбом и повышающих толерантность тромбоза к лечению.

Фибринсвязанный тромбин, как правило, недоступен воздействию больших молекулярных комплексов гепарин-антитромбин II. Полимер фибрин II, образующийся при участии активированного тромбина, является натуральным ингибитором гепарина, а также активированные пластинки освобождают тромбоцитарный фактор 4, другой натуральный ингибитор гепарина. Эти факторы существенно ограничивают эффективность гепарина в профилактике дальнейшего тромбообразования.

Низкомолекулярные гепарины и гепариноиды являются удачной альтернативой гепарину при тромбозе «в ходу» в связи с их низкомолекулярной массой и отсутствием естественных эндогенных ингибиторов. В широкой международной практике среди низкомолекулярных гепаринов (4000-6000 Д), имеющих немедленное и длительное антитромботическое действие (подавление активности Xа фактора) наиболее часто используются:

•надропарин (фраксипарин),

•дальтепарин (фрагмин),

•ревипарин (кливарин),

•эноксипарин (клексан, ловенокс);,

•парнапарин (флуксум).

Встранах Европы некоторые из них, например, эноксипарин, применяются совместно с нефракционированным гепарином и включены

встандарт раннего (с 6-ти часов) лечения ишемического инсульта (с учетом критериев Raschke, 1993). Появление низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов значительно уменьшило количество геморрагиче-

112

ских осложнений и тромбоцитарных дисфункций, которые усложняли применение гепарина. В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины и гепариноиды метаболизируются путем почечной экскреции. Благодаря этим свойствам не нужен постоянный лабораторный мониторинг, исключение составляют лишь больные с почечной недостаточностью. Препараты не вызывают повышения кровоточивости, благодаря низкой способности к ингибированию тромбоцитарной функции и уменьшению проницаемости сосудистой стенки. Низкомолекулярные гепарины и гепариноиды имеют большую биодоступность, чем нефракционированный гепарин благодаря тому, что имеют меньшую способность связываться с белками крови и эндотелием, и поэтому имеют большее время жизни, более стабильную концентрацию в крови, а, следовательно, предсказуемый антикоагулянтный ответ. Тромбоцитопения, некротическое поражение кожи и синдром белого тромбообразования гепариноидам и низкомолекулярным гепаринам не свойственны.

«Гепариноиды»–сульфатированныемукополисахариды,родственные гепаринам по структуре, но не идентичные им по многим особенностям действия. Гепариноиды представлены, главным образом, гликозаминогликанами (ГАГ) и пентасахаридами. В организме человека натуральные ГАГ, подобно гиалуроновой кислоте, являются составной частью межуточной соединительной ткани, содержащиеся в большем количестве в субмукозе, хрящах, в базальной мембране и в среднем слое кровеносных сосудов, фиксированы на эндотелии, поддерживая его отрицательный заряд, тромборезистентность и устойчивость ко многим повреждающим факторам, в том числе – к воздействию протеаз, экзо- и эндотоксинов, иммунных комплексов и др. Они регулируют проницаемость стенок капилляров, а также микроциркуляцию крови в органах и тканях.

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) является гликозаминогликаном высокой степени очистки, который появился в 1974 г. и с тех пор применяется как антитромботический препарат. Присутствие в его составе гепариноподобной фракции и дерматан сульфата (ДС) обеспечивает синергический эффект, повышающий антитромботический потенциал сулодексида в сравнении с гепарином при меньшем риске кровотечения. Препарат на 80% состоит из высокоподвижной гепариноподобной фракции (идуронилгликозаминогликан сульфат) и на 20% из дерматан сульфата. В отличие от низко-подвижной фракции гепарина и нефракционированного гепарина, высокоподвижная гепариноподобная фракция сулодексида имеет средне-низкую молекулярную массу (7000 Д), более низкую степень сульфатирования, а также проявляет пониженную антикоагуляционную активность. Дерматан сульфат представляет собой полидисперсный полисахарид. Специфические особенности химического состава ДС обуславливают антикоагулянтную, антитромбиновую и антитромботи-

113

ческую активность препарата. Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) обладает широким спектром биологической активности: препарат оказывает липосемическое, антикоагулянтное действие, а также проявляет активность анти-Ха.

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) потенцирует антипротеазную активность антитромбина III (ATIII) и кофактора гепарина II (КГII). При оценке эффективности сулодексида исследователями анализировались такие показатели, как протромбиновое время, время образования и активности тромбопластина (ВОАТ), тромбиновое время, значения гепаринового теста, результаты хромогенного анализа антитромбина и антифактора-Ха, подавление образования тромбина и фактора Ха в нормальной плазме человека. Сулодексид приводит к увеличению тромбинового времени и BOAT, что свидетельствует о его активизирующем действии на реакцию тромбина с ATIII и КГII одновременно.

После введения сулодексида в повышенных дозах, в эксперименте, наблюдалось существенное уменьшение размера тромба, образовавшегося в течение 6 часов. Изучения фибринолитической активности сулодексида в отношении уже сформировавшегося тромба позволило доказать уменьшение размера тромба под действием сулодексида на 40%. На примере случая острого тромбоза, индуцированного электрической стимуляцией сонной артерии, было доказано, что сулодексид при внутривенном болюсном введении значительно увеличивает время максимального снижения микроциркуляторных нарушений, причем этот эффект носил дозозависимый. Кроме того, в ходе клинических и экспериментальных исследований была продемонстрирована возможность эффективного применения его пероральной формы.

Существенные положительные эффекты сулодексида связаны с его угнетающим воздействием на лейкоцитарную эластазу, препятствием агрегации тромбоцитов, индуцированную тромбином.

Таким образом, сулодексид выделяется из всей группы препаратов для реопозитивной терапии, так как обладает целым рядом специфических эффектов:

•антитромботический, вследствие активации антитромбина III, кофактора гепарина II и снижения уровня фибриногена, адгезии и агрегации тромбоцитов;

•фибринолитический эффект – активация образования эндогенного тканевого активатора плазминогена, снижение активности ингибитора активатора плазминогена;

•реологический эффект – снижение уровня фибриногена и ЛПОНП антипролиферативный эффект;

•эффект поддержания селективной проницаемости мембран. Собственные наблюдения. Нами обобщен опыт восстановления пер-

фузии у 23-х пациентов с признаками острого тромбоза церебральных

114

артерий препаратом сулодексид (весел-дуэ-ф). Все обследованные больные находилось на стационарном лечении в клинике нервных болезней Военно-медицинской академии. Возраст пациентов от 49 до 80 лет, с клинической картиной острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, классифицируемого по критериям TOAST как атеротромботический или кардиоэмболический инсульт, продолжительностью заболевания от 3 до 12 часов. Всем больным при поступлении в стационар (в начале острейшего периода инсульта) и в динамике (в конце острейшего периода инсульта, при стабилизации соматического состоя- нияизавершении«флюктуации»неврологическойсимптоматики–на3-8 сутки заболевания) проведено комплексное клинико-инструментальное обследование, включающее магнитно-резонансную томографию (МРТ), диффузионно-взвешенную (ДВ) МРТ, перфузионно-взвешенную (ПВ) МРТ, магнитно-резонансную ангиографию (МРА), ультразвуковую допплерографию (УЗДГ), дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ДС БЦА), оценку неврологического дефицита по шкале NIH (13 оцениваемых неврологических функций).

Острое окклюзирующее поражение магистральной артерии головного мозга – «стоп-поток» – выявляли по данным МРА, подтверждали при помощи транскраниальной УЗДГ. Оценку цереброваскулярной реактивности производили с учетом состояния больного. Особое внимание уделяли бассейну поражения, основные параметры кровотока сравнивали с контралатеральным сосудом. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий проводилось с целью выявления патологии магистральных артерий шеи. Неврологический дефицит оценивали по шкале NIH, Тромболитическая терапия rt-PA данным пациентам не могла быть проведена из-за несоответствия временным критериям.

Всем больным назначался сулодексид (вессел дуэ ф) – при поступлении больного однократное болюсное внутривенное введение в дозе 1200 LSU, затем внутривенно по 600 LSU дважды в сутки с интервалом в 12 часов, затем с 10-х суток по 250 LSU по две капсулы ежедневно до 21 дня заболевания. Сопутствующая терапия носила симптоматический характер и была направлена на поддержание стабильной гемодинамики и профилактику осложнений.

При выполнении бесконтрастной трехмерной время-пролетной МРангиографии (3D TOF), используемой для визуализации экстра- и интракраниальных артерий в дебюте заболевания, у всех обследованных пациентов было выявлено отсутствие МР-сигнала от тока крови в магистральной артерии пораженного бассейна – «стоп-поток» (у 15 пациентов признаки поражения СМА – I группа, у 8 пациентов – признаки поражения ВСА – II группа), что вместе с клинической картиной и данными МРТ, подтверждающими развитие инфаркта мозга, позволяло предположить тромботический характер церебральной ишемии. Однако,

115

при проведении дуплексного сканирования у пациентов с предполагаемым тромбозом устья внутренней сонной артерии (II группа, n=8), в области каротидной бифуркации были выявлены атероматозные бляшки, стенозирующие просвет ВСА на 70-100%. При проведении транскраниальной УЗДГ таким пациентам выявлялась значимая асимметрия кровотока по СМА с большими скоростями кровотока по непораженной артерии. Таким образом, сниженный кровоток в СМА бассейне поражения являлся остаточным, поддерживаемым из ВСА своего бассейна и по путям перетока из ипсилатеральной НСА и/или по соединительным артериям Виллизиева круга. По нашему мнению, ишемический инсульт у таких больных мог развиться по двум механизмам: на фоне декомпенсации коллатерального кровотока, а также вследствие нарушения целостности атеросклеротической бляшки или связанного с ней образования тромботических конгломератов (артерио-артериальная эмболия).

Перед началом терапии неврологический дефицит по шкале NIH составил 12±3 балла в I группе больных и 13±4 балла во II. На фоне проводимого лечения сулодексидом нами не было отмечено ухудшения состояния больных, а регресс неврологической симптоматики по NIHSS к концу острейшего периода инсульта составил 6-9 баллов в I группе больных (неврологический дефицит составил 5±2 балла) и 5-7 баллов во II группе (неврологический дефицит составил 7±3 балла).

При повторном МР-исследовании изменение интенсивности МРсигнала, свидетельствующее о сформировавшемся инфаркте мозга, на Т1-, Т2-ВИ, ДВИ определялось у всех больных (n=23). При этом не было выявлено геморрагических осложнений – геморрагического пропитывания ишемического очага или внутримозговой гематомы – встречающихся при тромболитической терапии и антикоагулянтной терапии высокими дозами гепарина. Объем конечного инфаркта мозга (по данным Т2-ВИ, ДВИ) у всех пациентов превышал объем выявленной в дебюте заболевания по данным ДВ-МРТ необратимой ишемии (средний прирост объема инфаркта 17%), однако никогда не достигал размеров перфузионных расстройств острейшего периода.

Оцененные в динамике по данным ПВ-МРТ перфузионные расстройства у пациентов I группы характеризовались феноменом «обеднения кровотока» в области сформировавшегося инфаркта мозга, при этом в перифокальной области либо наблюдались сохраняющиеся явления постишемической гиперемии (менее выраженные по интенсивности и объему по сравнению с острейшим периодом), либо изменения перфузии отсутствовали. По данным МРА кровоток в пораженной артерии был восстановлен к концу 1-х суток, что подтверждалось данными транскраниальной УЗДГ, при этом асимметрия кровотока к концу первой недели по СМА не носила достоверной значимости.

116

Оцененные в конце острейшего периода перфузионные расстройства у пациентов II группы также характеризовались феноменом «обеднения кровотока» в области сформировавшегося инфаркта мозга, а в перифокальной области выявлялись изменения временных параметров прохождения контрастного вещества – увеличение TTP и MTT по сравнению с неизмененным кровотоком противоположного полушария, без достоверного изменения объемных и скоростных параметров кровотока (CBV, CBF), причем перфузионные расстройства по объему соответствовали размерам обратимой ишемии в дебюте инсульта. По данным МРА сохранялся «стоп-поток» дистальнее устья ВСА пораженного бассейна. Отсутствие положительной динамики в отношении проходимости сосуда по данным МРА, сохраняющиеся перфузионные расстройства по данным ПВ-МРТ, а также выявленные структурные изменения сосудов по данным дуплексного сканирования БЦА подтверждали первоначальные представления о механизмах развития инсульта у данной группы пациентов и свидетельствовали о сохраняющейся полушарной ишемии, обозначенной нами в острейшем периоде как перифокальная область микроциркуляторных расстройств или «ишемическая полутень».

Таким образом, несмотря на выявленные различия в механизмах развития церебральной ишемии, нами был отмечен сопоставимый регресс неврологической симптоматики у обследованных пациентов I и II групп на фоне применения сулодексида. Причем особого внимания заслуживает тот факт, что высокая эффективность препарата для пациентов I группы (тромбоз ствола СМА), на наш взгляд была связана с ярким фибринолитическим эффектом препарата (было доказано восстановление кровотока по тромбированной артерии, снижение фибриногена в плазме крови). Для пациентов II группы (окклюзионно-стенотическое поражение экстракраниального сегмента ВСА) высокая эффективность препарата объяснялась антитромботическим и реопозитивным эффектами и проявлялась снижением тромбогенных показателей плазмы крови и обогащением путей коллатерального кровообращения у пациентов с существующей хронической ишемией головного мозга в зоне максимально обедненного и субкомпенсированного кровотока.

Главным следствием терапии сулодексидом (вессел-дуэ-ф) явилось ограничение объема потенциально формирующегося инфаркта мозга и значимый регресс нарушенных функций уже к концу острейшего периода. Кроме того, при применении сулодексида не наблюдалось каких-либо геморрагических осложнений, выявляемых на основании клинических данных и при повторной нейровизуализации.

117

ПРОТОКОЛ ПРОВЕДЕНИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ № ____

ПАСПОРТНАЯ ЧАСТЬ

«____» _____________ 200 ___ г. ____ час ____ мин.

118

ПРОТОКОЛ ПРОВЕДЕНИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ № ____

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ / ИСКЛЮЧЕНИЯ

«_____» _________________ 200 ___ г. _____ час _____ мин.

ФИО ___________________________________ ИБ № _____________

Возраст менее18 или более 80 лет

Время более 3 часов от начала заболевания до начала ТЛТ

Значимое клиническое улучшения перед началом ТЛТ

Наличие признаков внутричерепного кровоизлияния по данным КТ/МРТ

Точное время начала заболевания неизвестно (в т.ч. инсульт во время сна)

Малый неврологический дефицит или тяжелый инсульт (>25 баллов по шкале NIHSS)

Судорожный припадок в дебюте заболевания

Клинические признаки САК, даже если нет данных за него при КТ/МРТ

Применение гепарина в предшествующие инсульту 48 часов

Повышение выше нормы значения тромбопластинового времени

Любой инсульт в анамнезе и сопутствующий сахарный диабет

Перенесенный инсульт в течение последних 3-х месяцев

Количество тромбоцитов менее 100000/мм3

САД > 185 мм.рт.ст., ДАД > 105 мм.рт.ст.

Необходимость АД до этих цифр с применением в/в введения препаратов

Гликемия менее 2,8 или более 22,5 ммоль/л

Известный геморрагический диатез

Применение оральных антикоагулянтов (варфарин, фенилин)

119

Недавнее или проявляющееся выраженное кровотечение

Подозрение на САК или состояние после САК вследствие разрыва аневризмы

Болезни ЦНС в анамнезе: опухоль, аневризма, операции на ГМ или СМ

Геморрагическая ретинопатия, например при сахарном диабете

Недавние (< 10 дней) наружный массаж сердца, родовспоможение, пункция центральных вен

Бактериальный эндокардит, перикардит, острый панкреатит

Подтвержденные язвенная болезнь желудка в течение последних 3-х месяцев, эрозии пищевода

Артериальные аневризмы, АВМ

Опухоли с высоким риском кровотечения

Цирроз печени, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода, активный гепатит

Серьезное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение последних 3-х месяцев

Подозрение на расслоение аорты

Беременность

любой из ответов «да» означает противопоказание для проведения тромболитической терапии и исключение пациента из протокола тромболизиса

По критериям включения/исключения пациент подходит для проведения тромболитической терапии, противопоказаний не выявлено

120