6 курс / Клинические и лабораторные анализы / гайтон, кровь

I V Ь Т С А Ч

Эритропоэтин стимулирует продукцию эритроцитов, а его образование возрастает в ответ на гипоксию. Главным стимулом для продукции эритроцитов при состояниях с низким содержанием кислорода является циркулирующий в крови гормон эритропоэтин — гликопротеин с молекулярной массой около 34 000. При отсутствии эритропоэтина гипоксия практически не стимулирует продукцию эритроцитов. Однако когда система эритропоэтина функционирует, гипоксия вызывает заметное усилении секреции эритропоэтина, а он, в свою очередь, увеличивает образование эритроцитов до тех пор, пока гипоксия не прекратится.

Эритропоэтин образуется главным образом в почках. В

норме у здорового человека примерно 90% эритропоэтина синтезируется в почках, а остальная часть — преимущественно в печени. Пока точно не известно, где именно в почках синтезируется эритропоэтин. Согласно данным некоторых исследований, эритропоэтин секретируют главным образом фибробластоподобные клетки почечного интерстиция, окружающего канальцы коркового вещества и наружной зоны мозгового вещества, где поглощается основная часть потребляемого почкой кислорода. Вероятно, и другие клетки, включая клетки почечного эпителия, участвуют в секреции эритропоэтина в ответ на гипоксию.

Гипоксия почечной ткани ведет к увеличению тканевых уровней индуцируемого гипоксией фактора 1, который является фактором транскрипции для большого количества генов, индуцируемых гипоксией, в т.ч. гена эритропоэтина. Индуцируемый гипоксией фактор 1 связывается с гипоксия-реактивным элементом гена эритропоэтина, стимулируя транскрипцию матричной рибонуклеиновой кислоты и в конечном счете синтез эритропоэтина.

Иногда секрецию эритропоэтина почками стимулирует гипоксия не в почках, а в других частях тела, что позволяет предположить существование внепочечного сенсора, который посылает к почкам дополнительный сигнал, который стимулирует продукцию данного гормона. В частности, продукцию эритропоэтина стимулируют норадреналин, адреналин и некоторые простагландины.

Если у человека удалены или разрушены болезнью обе почки, неминуемо развивается тяжелая анемия, поскольку эритропоэтин, синтезируемый в других тканях (в основном в печени), составляет лишь 10% нормы и может обеспечить образование не более 50% эритроцитов, необходимых организму.

Эритропоэтин стимулирует продукцию проэритробластов из полипотентных гемопоэтических стволовых клеток.

При помещении животного в среду с низким

Глава 33 Эритроциты, анемия и полицитемия

парциальным давлением кислорода эритропоэтин начинает синтезироваться в течение нескольких минут или часов и достигает максимума через 24 час. Однако на протяжении примерно 5 сут новые эритроциты в циркулирующей крови практически не появляются.

На основании этого факта, а также результатов других исследований установлено, что важным эффектом эритропоэтина является стимуляция продукции проэритробластов из полипотентных гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Кроме того, сразу после образования проэритробластов эритропоэтин способствует более быстрому, чем в норме, прохождению этих клеток через разные эритробластические стадии, еще больше ускоряя продукцию новых эритроцитов. Быстрое образование клеток продолжается до тех пор, пока человек находится в условиях низкого давления кислорода или пока количество эритроцитов не станет достаточным для переноса адекватного количества кислорода к тканям, несмотря на низкое парциальное давление кислорода. В этом случае скорость продукции эритропоэтина снижается до уровня, способного поддерживать необходимое, но не избыточное количество эритроцитов.

При отсутствии эритропоэтина костный мозг синтезирует очень мало эритроцитов. С другой стороны, если эритропоэтина образуется много, а железо и другие необходимые питательные вещества представлены в изобилии, скорость продукции эритроцитов может возрасти в 10 и более раз по сравнению с нормой. Таким образом, эритропоэтин является мощным стимулятором продукции эритроцитов.

СОЗРЕВАНИЕ ЭРИТРОЦИТОВ

В связи с постоянной потребностью в поступлении новых эритроцитов в кровь эритропоэтические клетки костного мозга являются одними из наиболее быстрорастущих и размножающихся клеток в организме. Их созревание и скорость продукции в значительной степени зависят от питания человека.

Для окончательного созревания эритроцитов особенно важны два витамина: витамин В12 (цианокобаламин) и фолиевая кислота (птероилглутаминовая кислота). Для синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) необходимы оба витамина, поскольку каждый из них разным образом участвует в формировании тимидинтрифосфата — одного из важных стандартных блоков ДНК. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты ведет к синтезу аномальных и уменьшенных молекул ДНК и нарушению созревания ядер и клеточного деления. Более того, эритробластные клетки костного мозга не могут быстро размножаться и образуют в основном более

501

I V Ь Т С А Ч

Часть VI Клетки крови, иммунитет и свертывание крови

крупные эритроциты, называемые макроцитами. У данных клеток очень ломкая мембрана и неправильная овальная форма вместо обычной двояковогнутой формы. После выхода в циркулирующую кровь плохо сформированные клетки способны нормально переносить кислород, однако ломкость мембраны резко укорачивает их жизнь: до 1/2 или даже 1/3 нормального срока жизни эритроцитов. Таким образом, дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты ведет к нарушению созревания в процессе эритропоэза.

Нарушение созревания, связанное с недостаточным всасыванием витамина В12 из желудочно+кишечного тракта.

Распространенной причиной нарушения созревания эритроцитов является недостаточное всасывание витамина В12 из желудочно-кишечного тракта. Это часто происходит на фоне пернициозной анемии, при которой основной патологией является атрофический гастрит, нарушающий нормальную секреторную функцию желудка.

Париетальные клетки желудочных желез секретируют гликопротеин, называемый внутренним фактором, который соединяется с витамином В12 пищи и делает этот витамин доступным для всасывания в кишечнике. Это происходит таким образом: (1) внутренний фактор прочно связывается с витамином В12. В связанном состоянии витамин В12 защищен от переваривания желудочно-кишечными секретами; (2) находясь

всвязанном состоянии, внутренний фактор связывается со специфическими рецепторами на мембранах клеток щеточной каемки слизистой подвздошной кишки; (3) затем в течение следу-

ющих нескольких часов витамин В12 транспортируется в кровь путем пиноцитоза; в результате

внутренний фактор и витамин В12 вместе переносятся через мембрану.

Таким образом, дефицит внутреннего фактора ведет к уменьшению доступности витамина

В12 из-за нарушения всасывания витамина. Витамин В12 сразу после всасывания из желу-

дочно-кишечного тракта сначала накапливается

впечени в большом количестве, затем медленно выделяется по мере потребности в нем костного

мозга. Минимальное количество витамина В12, необходимое ежедневно для поддержания нормального созревания эритроцитов, составляет всего 1–3 мкг, а нормальное накопление в печени и других тканях тела примерно в 1000 раз больше этого количества. Следовательно, для развития анемии в связи с нарушением созревания эритроцитов недостаточность всасывания В12 должна продолжаться 3–4 года.

Нарушение созревания, связанное с дефицитом фолиевой кислоты. Фолиевая кислота содержится в овощах, некоторых фруктах и мясе. Особенно много ее в печени, но фолиевая кислота легко разрушается во время приготовления пищи. Кроме

502

того, люди с нарушением всасывания в желу- дочно-кишечном тракте, например при заболевании тонкой кишки, которое называют спру, обычно имеют серьезные затруднения всасывания как фолиевой кислоты, так и витамина В12. Следовательно, во многих случаях причиной нарушений созревания клеток является недостаточное всасывание в кишечнике и фолиевой кислоты, и витамина В12.

Синтез гемоглобина

Синтез гемоглобина начинается в проэритробластах и продолжается даже на стадии ретикулоцита. Когда ретикулоциты оставляют костный мозг и попадают в кровоток, они продолжают синтезировать гемоглобин в минимальных количествах в течение приблизительно одного дня до тех пор, пока не станут зрелыми эритроцитами.

На рис. 33–5 показаны основные химические этапы синтеза гемоглобина. Сначала сукцинилКoA, формируемый в метаболическом цикле Кребса (см. главу 68), связывается с глицином, образуя молекулу пиррола. В свою очередь, четыре молекулы пиррола объединяются, образуя протопорфирин IX, который затем соединяется с железом, образуя молекулу гема. Наконец, каждая молекула гема присоединяется к синтезируемому рибосомами длинному полипептиду глобину, формируя субъединицу гемоглобина, называемую гемоглобиновой цепочкой (рис. 33–6). Каждая цепочка имеет молекулярную массу около 16 000; в свою очередь, четыре такие цепочки свободно связываются вместе, формируя целую молекулу гемоглобина.

В зависимости от аминокислотного состава полипептидной части субъединицы существует несколько вариантов гемоглобиновых цепочек, которые обозначают альфа (α), бета (β), гамма (γ) и дельта (δ).

Наиболее распространенная форма гемоглобина взрослого человека — гемоглобин А. Он представляет собой комбинацию двух α-цепочек и

52 α-цепочки + 2 β-цепочки гемоглобин А

Рис. 33–5

Синтез гемоглобина

C

CH2 H CH2

CH2 CH2

COOH COOH

Полипептид (гемоглобиновая цепочка α или β)

Рис. 33–6

Структура гема. Показана одна из четырех гемоглобиновых цепочек, которые связываются вместе, формируя молекулу гемоглобина

двух β-цепочек и имеет молекулярную массу

64458.

Поскольку каждая гемоглобиновая цепочка

имеет простетическую группу в виде гема, содержащего атом железа, ясно, что каждая молекула гемоглобина, состоящая из четырех таких цепочек, содержит четыре атома железа. Каждый атом железа может свободно связываться с одной молекулой кислорода, обеспечивая возможность транспортировки каждой молекулой гемоглобина четырех молекул (или восьми атомов) кислорода.

Типы гемоглобиновых цепочек в молекуле гемоглобина определяют сродство гемоглобина к кислороду. Патологические изменения цепочек могут менять физические характеристики молекулы гемоглобина. Например, при серпо- видно-клеточной анемии в одном участке каждой из двух β-цепочек аминокислота валин заменяется глутаминовой кислотой. При низком парциальном давлении кислорода этот тип гемоглобина формирует внутри эритроцитов вытянутые кристаллы, длина которых иногда может достигать 15 мкм. Они делают практически невозможным прохождение эритроцитов по мелким капиллярам, а острые концы кристаллов могут нарушать целостность клеточных мембран, способствуя развитию серповидно-кле- точной анемии.

Обратимое связывание гемоглобина с кислородом. Наиболее важным свойством молекулы гемоглобина является ее способность свободно и обратимо связываться с кислородом. Эта способность де-

Глава 33 Эритроциты, анемия и полицитемия

тально изложена в главе 41 в связи с дыханием, поскольку главной функцией гемоглобина в организме является соединение его с кислородом в легких и затем высвобождение этого кислорода в тканевых капиллярах, где парциальное давление кислорода гораздо ниже, чем в легких.

Кислород не соединяется с двумя положительными связями железа в молекуле гемоглобина. Вместо этого он нежестко связывается с одной из координационных связей атома железа. Это чрезвычайно свободная связь, поэтому соединение легко обратимо. Более того, кислород не переходит в ионную форму и переносится в виде молекулярного кислорода (состоящего из двух атомов кислорода) к тканям, где легко высвобождается в межклеточную жидкость в форме молекулярного кислорода, а не иона кислорода.

Метаболизм железа

Поскольку железо необходимо для синтеза не только гемоглобина, но и других жизненно важных элементов (например, миоглобина, цитохромов, цитохромоксидазы, пероксидазы, каталазы), важно понять способы утилизации железа в организме. Общее количество железа в теле человека в среднем составляет 4–5 г, причем около 65% этого количества входит в состав гемоглобина. Примерно 4% железа входит в состав миоглобина, 1% находится в составе различных гем-соединений, способствующих внутриклеточному окислению, 0,1% связан с белком трансферрином в плазме крови и 15–30% накапливаются для последующего использования в основном в ретикулоэндотелиальной системе и клетках паренхимы печени главным образом в форме ферритина.

Транспорт и накопление железа. Транспорт, накопление и метаболизм железа в организме схематически представлены на рис. 33–7. После всасывания из тонкой кишки железо немедленно связывается в плазме крови с β-глобулином (апотрансферрином) и образует трансферрин, который затем транспортируется в плазме. Железо в трансферрине связано свободно и, следовательно, может высвобождаться в любую клетку тканей в любом месте. Избыток железа в крови накапливается в основном в гепатоцитах и в меньшей степени — в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга.

В цитоплазме клетки железо связывается главным образом с белком апоферритином, образуя ферритин. Молекулярная масса апоферритина составляет около 460 000. С этой большой молекулой может соединяться в кластеры радикалов железа разное количество железа; следовательно, ферритин может содержать как большое, так и небольшое количество железа.

503

I V Ь Т С А Ч

Часть VI Клетки крови, иммунитет и свертывание крови

Рис. 33–7

Транспорт и метаболизм железа

Железо, которое накапливается в виде ферритина, называют резервным железом. Меньшая часть резервного железа хранится в нерастворимой форме в виде гемосидерина. Он в основном образуется, когда общее количество железа

ворганизме больше, чем может связать апоферритин. Гемосидерин откладывается в клетках в виде больших кластеров, которые хорошо видны под световым микроскопом. Частицы ферритина рассеяны в цитоплазме клеток и так малы, что их можно увидеть только с помощью электронного микроскопа.

Когда уровень железа в плазме падает до низких значений, некоторое количество резервного железа в форме ферритина легко выделяется в плазму и транспортируется в виде трансферрина к нуждающимся в железе областям. Уникальной особенностью молекулы трансферрина является то, что она прочно связывается с рецепторами клеточной мембраны эритробластов

вкостном мозге. Затем вместе со связанным железом молекула поглощается эритробластом путем эндоцитоза. Внутри клетки трансферрин высвобождает железо прямо в митохондрии, где синтезируется гем.

При отсутствии в крови адекватного количества трансферрина недостаточность транспорта железа к эритробластам может вызвать у людей тяжелую гипохромную анемию, которая характеризуется наличием эритроцитов, содержащих гораздо меньше гемоглобина, чем в норме.

После разрушения эритроцитов (примерно через 120 дней) гемоглобин, высвободившийся из клеток, поглощается моноцитарно-макрофа- гальными клетками. Железо при этом высвобождается и накапливается преимущественно в виде ферритина, чтобы использоваться, когда необходимо, для синтеза нового гемоглобина.

Ежедневная потеря железа. Мужчина выделяет примерно 0,6 мг железа ежедневно, главным обра-

504

зом с фекалиями. Дополнительное количество железа теряется при кровотечении. У женщин дополнительная менструальная потеря крови дает долговременную потерю железа в среднем примерно до 1,3 мг/сут.

Всасывание железа в кишечнике. Железо всасывается во всех частях тонкой кишки в основном следующим образом. Печень секретирует умеренное количество апотрансферрина в желчь, которая по желчному протоку попадает в двенадцатиперстную кишку. Здесь апотрансферрин связывается со свободным железом, а также

снекоторыми соединениями железа, например

сгемоглобином и миоглобином мяса — двумя наиболее важными источниками железа в пище. В результате образуется соединение, называемое трансферрином. Оно, в свою очередь, связывается с рецепторами в мембранах эпителиальных клеток кишечника. Путем пиноцитоза молекула трансферрина, несущая запас железа, всасывается в эпителиальные клетки, затем выделяется в кровеносные капилляры и транспортируется кровью как трансферрин плазмы.

Всасывание железа из кишечника осуществляется чрезвычайно медленно, с максимальной скоростью только несколько миллиграммов в сутки. Следовательно, даже при наличии в пище громадных количеств железа всосаться может только небольшая его часть.

Регуляция общего содержания железа в организме путем изменения скорости всасывания. Когда организм насыщается железом в такой степени, что практически весь апоферритин оказывается связанным с железом в местах его хранения, скорость дополнительного всасывания железа в кишечнике резко снижается. Наоборот, когда запасы железа истощаются, скорость всасывания может возрастать, вероятно, в 5 раз или более по сравнению с нормой. Таким образом, общее количество железа в организме регулируется в основном путем изменения скорости всасывания.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ЭРИТРОЦИТОВ

Когда эритроциты выходят из костного мозга в систему кровообращения, они в норме циркулируют в среднем 120 сут, прежде чем разрушатся. Зрелые эритроциты не имеют ядра, митохондрий или эндоплазматического ретикулума, но имеют цитоплазматические ферменты, которые способны метаболизировать глюкозу и образовывать небольшое количество аденозинтрифосфата. Эти ферменты также: (1) поддерживают пластичность клеточной мембраны; (2) участвуют в транспорте ионов через клеточную мембрану; (3) удерживают железо гемоглобина в двухвалентной форме, не давая ему переходить

в трехвалентную форму; (4) предупреждают окисление белков эритроцитов. Даже при этих условиях активность метаболических систем старых эритроцитов постепенно снижается и клетки становятся все более хрупкими, вероятно из-за ослабления их жизненных процессов.

Если мембрана эритроцитов становится ломкой, клетки разрываются при прохождении через сужения круга кровообращения. Многие эритроциты подвергаются саморазрушению в селезенке во время перемещения через ее красную пульпу. Пространства между структурными трабекулами красной пульпы, через которые должно пройти большинство клеток, имеют ширину лишь 3 мкм, тогда как диаметр эритроцита равен 8 мкм. После удаления селезенки количество циркулирующих в крови старых, патологически измененных эритроцитов значительно возрастает.

Разрушение гемоглобина макрофагами. При нарушении целостности клеточной мембраны эритроцитов гемоглобин почти сразу же фагоцитируется во многих частях тела макрофагами, но особенно клетками Купфера печени и макрофагами селезенки и костного мозга. В течение нескольких следующих часов или дней макрофаги высвобождают железо из гемоглобина, и оно возвращается в кровь и переносится трансферрином либо в костный мозг для образования новых эритроцитов, либо в печень и другие ткани для хранения в форме ферритина.

Порфириновая часть молекулы гемоглобина превращается макрофагами через ряд стадий в желчный пигмент билирубин, который выделяется в кровь и позднее удаляется из организма путем секреции печенью в желчь (см. главу 71).

АНЕМИЯ

Анемия — это дефицит гемоглобина в крови. Причиной может быть слишком малое количество эритроцитов или слишком малое количество гемоглобина в этих клетках. Далее представлены некоторые типы анемий и их физиологические причины.

Анемия, связанная с потерей крови. После острой кровопотери организм возмещает жидкую часть плазмы в течение 1–3 сут, однако концентрация эритроцитов остается низкой. Концентрация эритроцитов обычно восстанавливается до нормы в течение 3–6 нед, если не происходит повторного кровотечения.

Часто при хронической кровопотере у человека железо из кишечника не может всасываться достаточно быстро, чтобы обеспечить адекватное возмещение теряемого с кровью гемоглобина. Образуемые в этом случае эритроциты гораздо мельче нормальных эритроцитов и со-

Глава 33 Эритроциты, анемия и полицитемия

держат слишком мало гемоглобина, что характерно для микроцитарной гипохромной анемии

(см. рис. 33–3).

Апластическая анемия. Этот вид анемии является результатом дисфункции костного мозга. Утрату функционирующего костного мозга называют аплазией костного мозга. Повреждение стволовых клеток костного мозга с последующим развитием анемии в течение нескольких недель возможно в результате воздействия высоких доз радиации или химиотерапии при лечении злокачественного заболевания. Тот же эффект могут вызвать высокие дозы некоторых токсических веществ, например инсектицидов или бензола (входит в состав бензина).

При аутоиммунных заболеваниях, в частности системной красной волчанке, иммунная система начинает атаковать здоровые клетки, например клетки костного мозга, что также может привести к апластической анемии.

Причину примерно 50% случаев апластической анемии установить не удается. В этом случае анемию называют идиопатической апластической анемией. Если пациенту с тяжелой апластической анемией не провести гемотрансфузию или трансплантацию костного мозга, то больной может умереть.

Мегалобластная анемия. На основании изложенного ранее обсуждения роли витамина В12, фолиевой кислоты и внутреннего фактора, секретируемого слизистой желудка, легко понять, что дефицит любого из этих веществ может привести к замедлению репродукции эритроцитов в костном мозге. В результате образуются слишком крупные эритроциты необычной формы, которые называют мегалобластами. Следовательно, атрофия слизистой желудка, например при пернициозной анемии, или потеря всего желудка после хирургической тотальной гастрэктомии может привести к мегалобластной анемии. Мегалобластная анемия часто развивается у пациентов со спру, при которой плохо всасываются фолиевая кислота, витамин В12 и другие соединения витаминов группы В, поскольку при этих состояниях эритробласты не могут пролиферировать достаточно быстро, чтобы образовать нормальное количество эритроцитов. Большинство эритроцитов, которые при этом образуются, увеличены в размерах, имеют неправильную форму и ломкие мембраны. Эти клетки легко разрываются, оставляя человека без необходимого количества эритроцитов.

Гемолитическая анемия. Различные аномалии эритроцитов (многие из которых наследственные) делают клетки настолько хрупкими, что эритроциты легко разрываются, проходя по капиллярам, особенно в селезенке. Даже если количество

505

I V Ь Т С А Ч

Часть VI Клетки крови, иммунитет и свертывание крови

эритроцитов в норме или значительно ее превышает, как при некоторых гемолитических болезнях, срок жизни хрупких эритроцитов так короток, что клетки разрушаются быстрее, чем образуются нормальные эритроциты; следствием этого является тяжелая анемия.

При наследственном сфероцитозе эритроциты очень маленькие и имеют сферическую, а не двояковогнутую форму. Такие клетки не выдерживают сдавливания, т.к. у них нет свободной мешкообразной клеточной мембраны, характерной для нормальных эритроцитов с двояковогнутой формой. При прохождении через пульпу селезенки и некоторые другие сосудистые ложа аномальные эритроциты легко ломаются даже при небольшом сдавливании.

При серповидно-клеточной анемии, которой болеют 0,3–1,0% коренных жителей Западной Африки, эритроциты содержат аномальный гемоглобин — гемоглобин S с поврежденными β-це- почками в его молекуле. Под действием низких концентраций кислорода этот гемоглобин осаждается в виде длинных кристаллов внутри эритроцита. Кристаллы удлиняют клетку и придают ей вид серпа, а не двояковогнутого диска. Кроме того, осажденный гемоглобин повреждает клеточную мембрану, в результате клетка становится очень хрупкой, что сопровождается тяжелой анемией. Такие больные часто переживают порочный круг, называемый кризисом серповид- но-клеточной анемии, при котором низкое напряжение кислорода в тканях вызывает образование эритроцитов серповидной формы, что ведет к разрушению эритроцитов, а значит — к дальнейшему снижению напряжения кислорода, усилению образования эритроцитов серповидной формы и дальнейшему их разрушению. Сразу после начала процесс быстро прогрессирует, приводя в течение всего нескольких часов к резкому снижению количества эритроцитов, а в некоторых случаях — к смерти.

При гемолитической болезни новорожденных

(эритробластозе плода) антитела от резус-отри- цательной (Rh–) матери атакуют резус-положи- тельные (Rh+) эритроциты плода. В результате резус-положительные эритроциты становятся ломкими, что ведет к их быстрому разрушению, способствуя развитию у новорожденного тяжелой анемии (см. главу 36). Чрезвычайно быстрое образование новых эритроцитов для возмещения разрушенных при гемолитической болезни новорожденных ведет к выделению в кровь из костного мозга большого количества молодых бластных форм эритроцитов.

Влияние анемии на функцию системы кровообращения

Вязкость крови почти полностью зависит от концентрации в крови эритроцитов (см. главу

506

14). При тяжелой анемии вязкость крови может снижаться до величины лишь в 1,5 раза выше вязкости воды вместо нормального значения около 3. Это снижает сопротивление току крови в периферических кровеносных сосудах, способствуя значительному увеличению кровотока через ткани и увеличению венозного возврата, в связи с чем значительно увеличивается сердечный выброс. Более того, гипоксия, связанная с уменьшением транспорта кислорода кровью, сопровождается расширением кровеносных сосудов в тканях, что является дополнительным фактором увеличения возврата крови к сердцу и подъему сердечного выброса до еще более высокого уровня, иногда в 3–4 раза выше нормы.

Таким образом, одним из основных эффектов анемии является значительное увеличение сердечного выброса, а также возрастание нагрузки на насосную функцию сердца.

Увеличенный сердечный выброс при анемии частично компенсирует обусловленное анемией уменьшение транспорта кислорода, т.к. скорость кровотока может повышаться настолько, что к тканям доставляется почти нормальное количество кислорода. Однако, когда больной анемией начинает выполнять физическую нагрузку, сердце его не способно перекачивать гораздо большее количество крови, чем оно уже нагнетает в сосудистую систему. Следовательно, во время физической нагрузки, значительно увеличивающей потребность тканей в кислороде, возникает крайняя степень тканевой гипоксии, и в результате развивается острая сердечная недостаточность.

ПОЛИЦИТЕМИЯ

Истинная полицитемия. Истинная полицитемия, или

эритремия, — патологическое состояние, при котором количество эритроцитов может составлять 7–8 млн/мм3, а гематокрит — 60–70% вместо нормального показателя 40–45%. Истинная полицитемия ассоциируется с генетическими аномалиями полипотентных гемопоэтических стволовых клеток. При истинной полицитемии бластные клетки не прекращают дифференцироваться в эритроциты, даже когда их слишком много. Это приводит к избыточной продукции эритроцитов, как при доброкачественных опухолях. Обычно это сопровождается и избыточной продукцией лейкоцитов и тромбоцитов.

При истинной полицитемии увеличивается не только гематокрит, но и общий объем крови (в некоторых случаях — почти в 2 раза по сравнению с нормой). В результате вся сосудистая система переполняется кровью.

Кроме того, многие кровеносные капилляры закупориваются вязкой кровью, т.к. иногда вязкость крови при истинной полицитемии в 10 раз

превышает вязкость воды (в норме этот показатель лишь в 3 раза выше вязкости воды).

Вторичная полицитемия. Каждый раз при тканевой гипоксии, связанной со значительным снижением давления кислорода во вдыхаемом воздухе, например на больших высотах, или с недостаточной доставкой кислорода к тканям, как при сердечной недостаточности, кроветворные органы образуют большое количество дополнительных эритроцитов. Это состояние называют

вторичной полицитемией, и количество эритроцитов обычно поднимается до 6–7 млн/мм3, т.е. примерно на 30% выше нормы.

Распространенный тип вторичной полицитемии, называемый физиологической полицитемией, развивается у людей, родившихся и постоянно живущих на высоте от 4000 до 5000 м, где в атмосфере очень мало кислорода. Количество эритроцитов у этих людей составляет обычно 6–7 млн/мм3, что позволяет им выполнять непрерывную работу с высоким уровнем нагрузки даже в разреженной атмосфере.

Влияние полицитемии на функцию системы кровообращения

Часто при полицитемии скорость кровотока по периферическим сосудам очень замедляется в связи со значительным увеличением вязкости крови, соответственно снижается венозный возврат (см. главу 20). Однако при полицитемии существенно возрастает объем крови, способствуя увеличению венозного возврата. В результате сердечный выброс при полицитемии не очень отличается от нормы, поскольку эти два фактора более или менее нейтрализуют друг друга.

Артериальное давление у большинства людей с полицитемией также нормальное, только у 30% оно повышено. Это значит, что механизмы, регулирующие кровяное давление, обычно компенсируют связанную с увеличенной вязкостью крови тенденцию к росту сопротивления периферических сосудов, а значит, и артериального давления. Однако в определенных условиях эти механизмы регуляции оказываются недостаточными, и развивается гипертензия.

Глава 33 Эритроциты, анемия и полицитемия

Цвет кожи больного полицитемией в большой степени зависит от количества крови в венозном сплетении сосочкового слоя кожи. При истинной полицитемии количество крови в этом сплетении увеличивается. Более того, поскольку кровь медленно течет по капиллярам, большее, чем в норме, количество гемоглобина теряет кислород прежде, чем войдет в венозное сплетение. Синий цвет дезоксигенированного гемоглобина преобладает над красным цветом оксигенированного гемоглобина, поэтому пациент с истинной полицитемией обычно имеет красноватый цвет кожи с синюшным оттенком.

Литература

Alayash AI. Oxygen therapeutics: can we tame haemoglobin? Nat Rev Drug Discov 3:152, 2004.

Bizzaro N, Antico A. Diagnosis and classification of pernicious anemia. Autoimmun Rev 13:565, 2014.

Coates TD. Physiology and pathophysiology of iron in hemoglobinassociated diseases. Free Radic Biol Med 72C:23, 2014.

Franke K, Gassmann M, Wielockx B. Erythrocytosis: the HIF pathway in control. Blood 122:1122, 2013.

Haase VH. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors. Blood Rev 27:41, 2013.

Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism. Cell 117:285, 2004.

Jelkmann W. Regulation of erythropoietin production. J Physiol 589:1251, 2011.

Kato GJ, Gladwin MT. Evolution of novel small-molecule therapeutics targeting sickle cell vasculopathy. JAMA 300:2638, 2008.

Kee Y, D’Andrea AD. Molecular pathogenesis and clinical management of Fanconi anemia. J Clin Invest 122:3799, 2012.

Mastrogiannaki M, Matak P, Peyssonnaux C. The gut in iron homeostasis: role of HIF-2 under normal and pathological conditions. Blood 122:885, 2013.

Metcalf D. Hematopoietic cytokines. Blood 111:485, 2008.

Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 361:1676, 2009.

Platt OS. Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia. N Engl J Med 358:1362, 2008.

Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 368:149, 2013.

Steinberg MH, Sebastiani P. Genetic modifiers of sickle cell disease. Am J Hematol 87:795, 2012.

Yoon D, Ponka P, Prchal JT. Hypoxia. 5. Hypoxia and hematopoiesis. Am J Physiol Cell Physiol 300:C1215, 2011.

I V Ь Т С А Ч

I V Ь Т С А Ч

Часть VI Клетки крови, иммунитет и свертывание крови

Как показано на рис. 34–2, хемотаксис зависит от градиента концентрации хемоаттрактанта. Самая высокая концентрация — около источника, который управляет однонаправленным движением лейкоцитов. Хемотаксис эффективен на расстоянии до 100 мкм от воспаленной ткани. Поскольку практически нет такой тканевой области, которая располагается на расстоянии более 50 мкм от капилляра, хемотаксический сигнал может легко перемещать массы лейкоцитов из капилляров в воспаленную область.

ФАГОЦИТОЗ

Наиболее важной функцией нейтрофилов и макрофагов является фагоцитоз — поглощение клеткой вредоносного агента. Фагоциты избирательны в отношении материала, который они фагоцитируют, иначе они бы фагоцитировали нормальные клетки и структуры организма.

Фагоцитоз зависит главным образом от трех условий. Во-первых, большинство естественных структур имеют гладкую поверхность, которая препятствует фагоцитозу. Однако если поверхность неровная, возможность фагоцитоза возрастает. Во-вторых, большинство поверхностей естественных структур имеют защитные белковые оболочки, которые отталкивают фагоциты. Однако большинство погибших тканей и инородных частиц лишены защитных оболочек, что делает их объектом фагоцитоза. В-третьих, иммунная система организма (см. главу 35) образует антитела к инфекционным агентам, например бактериям. Антитела прикрепляются к мембранам бактерий, и бактерии становятся особенно чувствительными к фагоцитозу. Для осуществления этой функции молекула антитела соединяется с молекулой С3 (продуктом каскада системы комплемента — дополнительной частью иммунной системы). Молекулы С3, в свою очередь, прикрепляются к рецепторам на мембране фагоцитов и инициируют процесс фагоцитоза. Подготовку патогена для фагоцитоза и разрушения называют опсонизацией.

Фагоцитоз, осуществляемый нейтрофилами. Нейтрофилы, входящие в ткани, являются зрелыми клетками, способными к немедленному фагоцитозу. При встрече с частицей, которая должна быть фагоцитирована, нейтрофил сначала прикрепляется к ней, а затем выпускает псевдоподии во всех направлениях вокруг частицы. На противоположной стороне частицы псевдоподии встречаются и сливаются друг с другом. Так образуется замкнутая камера, содержащая фагоцитируемую частицу. Затем эта камера погружается в цитоплазматическую полость и отрывается от наружной стороны клеточной мембраны, формируя внутри цитоплазмы свободно плавающий

512

фагоцитарный пузырек, также называемый фагоцитарной везикулой и фагосомой. Один нейтрофил обычно может фагоцитировать от 3 до 20 бактерий, прежде чем он сам инактивируется или погибнет.

Фагоцитоз, осуществляемый макрофагами. Макрофаги представляют собой конечную стадию развития моноцитов, входящих в ткани из крови. После активации иммунной системой (см. главу 35) они становятся гораздо более мощными фагоцитами, чем нейтрофилы, и нередко могут фагоцитировать до 100 бактерий. Макрофаги способны поглощать гораздо более крупные частицы, даже целые эритроциты и малярийных паразитов, тогда как нейтрофилы не могут фагоцитировать частицы, размер которых существенно превышает размер бактерии. После разрушения частиц макрофаги выталкивают конечные продукты и часто продолжают функционировать в течение многих месяцев.

Сразу после фагоцитоза большинство частиц перевариваются внутриклеточными ферментами. После фагоцитоза инородной частицы лизосомы и другие цитоплазматические гранулы нейтрофила или макрофага немедленно вступают в контакт с фагоцитарной везикулой. Их мембраны сливаются, и в везикулу вбрасываются многие лизосомальные ферменты и бактерицидные вещества. Таким образом, фагоцитарная везикула теперь становится пищеварительной везикулой, и сразу начинается расщепление фагоцитированной частицы.

И нейтрофилы, и макрофаги содержат громадное количество лизосом, наполненных протеолитическими ферментами, особенно приспособленными для переваривания бактерий и иных чужеродных белковых веществ.

Лизосомы макрофагов (но не нейтрофилов) содержат также большое количество липаз, которые разрушают толстые липидные мембраны, покрывающие некоторые бактерии, например туберкулезную палочку.

И нейтрофилы, и макрофаги могут уничтожать бактерии.

Нейтрофилы и макрофаги содержат бактерицидные агенты, которые уничтожают большинство бактерий, если лизосомальные ферменты не могут их переварить. Это особенно важно, поскольку некоторые бактерии имеют защитную оболочку или другие факторы, предохраняющие их от разрушения ферментами. Основная часть «убивающего» эффекта связана с воздействием некоторых мощных окислителей, образуемых в больших количествах ферментами мембраны фагоцитарной везикулы или специфической органеллой, называемой пероксисомой. Окислителями являются супероксид (O2–),

пероксид (перекись) водорода (H2O2) и гидроксиль-

I V Ь Т С А Ч

Часть VI Клетки крови, иммунитет и свертывание крови

капсулу, создавая «гигантскую клетку», внутри которой частицы остаются до тех пор, пока они медленно не растворятся (если это когда-либо произойдет). Такие капсулы часто формируются вокруг туберкулезных палочек, частичек кремниевой пыли и даже частичек угля.

Клетки Купфера в печеночных синусоидах. Еще одним распространенным путем проникновения бактерий в организм является желудочно-кишечный тракт. Большое количество бактерий из пищи проходит через слизистую оболочку желудочнокишечного тракта и поступает в кровь воротной вены. Прежде чем эта кровь попадает в систему кровообращения, она проходит через печеночные синусоиды, выстланные тканевыми макрофагами, или клетками Купфера (рис. 34–4). Эти клетки образуют такую эффективную систему фильтрации частиц, что практически ни одной бактерии из желудочно-кишечного тракта не удается попасть с кровью воротной вены в системный кровоток. Киносъемка процесса фагоцитоза клетками Купфера показала, что фагоцитоз одной бактерии осуществляется менее чем за 0,01 сек.

Макрофаги селезенки и костного мозга. Если патогенному организму удалось войти в общую систему кровообращения, существуют и другие «линии обороны» тканевой макрофагальной системы, представленные в основном макрофагами селезенки и костного мозга. Макрофаги захватываются ретикулярной сетью этих органов, и ино-

Клетки Купфера

Рис. 34–4

Клетки Купфера, выстилающие печеночные синусоиды, показаны в виде клеток, которые фагоцитировали в цитоплазму частицы туши

514

родные частицы при контакте с макрофагами фагоцитируются.

Селезенка похожа на лимфатические узлы, за исключением того, что через ее тканевые пространства течет кровь, а не лимфа. На рис. 34–5 показан участок периферического сегмента ткани селезенки. Видна небольшая артерия, проникающая через селезеночную капсулу в пульпу селезенки и заканчивающаяся небольшими капиллярами. Данные капилляры имеют крупные поры, позволяющие цельной крови выходить из капилляров в тяжи красной пульпы. Затем кровь постепенно просачивается через трабекулярную сеть этих тяжей и в результате возвращается в кровоток через эндотелиальные стенки венозных синусов. Трабекулы красной пульпы, как и венозные синусы, выстланы огромным количеством макрофагов. Проход крови через тяжи красной пульпы обеспечивает чрезвычайно эффективный фагоцитоз нежелательных элементов, присутствующих в крови, включая старые и поврежденные эритроциты.

РОЛЬ НЕЙТРОФИЛОВ И МАКРОФАГОВ

ПРИ ВОСПАЛЕНИИ

ВОСПАЛЕНИЕ

В случае повреждения ткани, причем независимо от причины (бактерии, травма, химические агенты, тепло или любое другое явление), выделяется множество веществ, вызывающих существенные вторичные изменения в окружающих неповрежденных тканях. Весь комплекс тканевых изменений называют воспалением.

Воспаление характеризуется следующими признаками: (1) расширением местных кровеносных сосудов с последующим избыточным местным кровотоком; (2) увеличением проницаемо-

Рис. 34–5

Функциональные структуры селезенки

I V Ь Т С А Ч