6 курс / Клинические и лабораторные анализы / гайтон, кровь

ЭОЗИНОФИЛЫ

В норме эозинофилы составляют около 2% всех лейкоцитов крови. Эозинофилы — слабые фагоциты. Они способны к хемотаксису, но в отличие от нейтрофилов значение эозинофилов в защите от обычных видов инфицирования сомнительно.

Однако у людей с паразитарными инфекциями часто образуется большое количество эозинофилов, которые мигрируют в ткани, пораженные паразитами. Хотя большинство паразитов слишком велики, чтобы их могли поглотить эозинофилы или другие фагоциты, эозинофилы способны с помощью специфических поверхностных молекул прикрепляться к паразитам и выделять вещества, губительные для многих паразитов.

Одной из наиболее распространенных паразитарных инфекций является шистосомоз, которым страдает 30% населения в некоторых развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки. Паразит, вызывающий эту инфекцию, может проникать в любую часть тела. Эозинофилы прикрепляются к незрелым формам паразитов и уничтожают многих из них несколькими способами: (1) выделением из гранул, представляющих собой модифицированные лизосомы, гидролитических ферментов; (2) выделением высокореактивных форм кислорода, особенно губительных для паразитов; (3) выделением из гранул полипептида, убивающего личинки паразита. Этот полипептид называют главным основным белком.

В некоторых странах эозинофилию вызывает другое паразитарное заболевание — трихинеллез. Эта болезнь развивается в результате проникновения в мышцы тела паразита Trichinella spiralis («свиной червь») после того, как человек съедает плохо проваренную свинину.

Эозинофилы собираются также в тканях, где осуществляются аллергические реакции, например в перибронхиальных тканях легких у людей с астмой и в коже после аллергических кожных реакций. Частично это связано с участием в аллергических реакциях многих тучных клеток и базофилов (см. далее). Тучные клетки и базофилы выделяют фактор хемотаксиса эозинофилов, заставляющий эозинофилы мигрировать по направлению к воспаленной из-за аллергической реакции ткани. Полагают, что эозинофилы нейтрализуют некоторые из вызывающих вос-

517

эозинофильным лейкозом, базофильным лейкозом или моноцитарным лейкозом. Однако чаще всего при лейкозе клетки низкодифференцированные или недифференцированные и не похожи ни на один из нормальных лейкоцитов, поэтому функционально недостаточны для обеспечения нормальной защиты от инфекций. Обычно чем менее клетки дифференцированы, тем более острый лейкоз, который без лечения часто приводит к летальному исходу в течение нескольких месяцев. При наличии более дифференцированных клеток процесс может стать хроническим, медленно развиваясь на протяжении 10–20 лет.

Влияние лейкоза на организм. Первым эффектом лейкоза является метастатический рост лейкозных клеток в необычных областях тела. В костном мозге лейкозные клетки могут столь значительно размножиться, что начинают проникать

вокружающую кость, вызывая боль и способствуя частым переломам костей.

Почти при всех лейкозах поражаются селезенка, лимфатические узлы, печень и другие сосудистые области, независимо от того, находится ли источник опухоли в костном мозге или

влимфатических узлах.

Обычные симптомы лейкоза — инфекция, тяжелая анемия и склонность к кровотечениям, обусловленным тромбоцитопенией (дефицитом тромбоцитов). Эти симптомы являются в основном результатом замещения нормальных клеток костного мозга и лимфоидной ткани нефункционирующими лейкозными клетками.

Вероятно, наиболее важное влияние лейкоза на организм — повышенное использование метаболических субстратов растущими злокачественными клетками. Опухоль воспроизводит новые клетки так быстро, что к резервам питательных веществ, специфических аминокислот и витаминов в организме предъявляются чрезмерные требования. В результате энергетические запасы организма значительно истощаются, а

избыточная утилизация аминокислот лейкозными клетками особенно быстро разрушает ткани, в норме богатые белком.

Итак, в то время как опухоль растет, другие ткани истощаются. Если метаболическое голодание продолжается достаточно долго, летальный исход неизбежен.

Литература

Blander JM, Medzhitov R. Regulation of phagosome maturation by signals from toll-like receptors. Science 304:1014, 2004.

Gaidano G, Foa´ R, Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest 122:3432, 2012.

Herter J, Zarbock A. Integrin regulation during leukocyte recruitment. J Immunol 190:4451, 2013.

Huynh KK, Kay JG, Stow JL, Grinstein S. Fusion, fission, and secretion during phagocytosis. Physiology (Bethesda) 22:366, 2007.

Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 381:1943, 2013.

Jenne CN, Kubes P. Immune surveillance by the liver. Nat Immunol 14:996, 2013.

Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol 13:159, 2013.

Kunkel EJ, Butcher EC. Plasma-cell homing. Nat Rev Immunol 3:822, 2003.

Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature 454:428, 2008.

Nagy L, Szanto A, Szatmari I, Sze´les L. Nuclear hormone receptors enable macrophages and dendritic cells to sense their lipid environment and shape their immune response. Physiol Rev 92:739, 2012.

Ossovskaya VS, Bunnett NW. Protease-activated receptors: contribution to physiology and disease. Physiol Rev 84:579, 2004.

Pittman K, Kubes P. Damage-associated molecular patterns control neutrophil recruitment. J Innate Immun 5:315, 2013.

Poon IK, Lucas CD, Rossi AG, Ravichandran KS. Apoptotic cell clearance: basic biology and therapeutic potential. Nat Rev Immunol 14:166, 2014.

Sigmundsdottir H, Butcher EC. Environmental cues, dendritic cells and the programming of tissue-selective lymphocyte trafficking. Nat Immunol 9:981, 2008.

Smith KA, Griffin JD. Following the cytokine signaling pathway to leukemogenesis: a chronology. J Clin Invest 118:3564, 2008.

Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev 83:835, 2003.

Zullig S, Hengartner MO. Cell biology: tickling macrophages, a serious business. Science 304:1123, 2004.

Иммунитетом называют способность организма человека противостоять действию практически всех патогенных агентов и токсинов, повреждающих ткани и органы.

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Врожденный иммунитет связан с общими процессами, не направленными на специфические патогенные организмы. Перечислим некоторые из этих общих процессов.

1.Фагоцитоз бактерий и других патогенных агентов лейкоцитами и клетками тканевой макрофагальной системы (см. главу 34).

2.Разрушение проглоченных микроорганизмов кислыми секретами желудка и пищеварительными ферментами.

3.Сопротивление кожи внедрению патогенных агентов.

4.Наличие в крови химических соединений и клеток, способных прикрепляться к инородным организмам или токсинам и разрушать их. К таким химическим соединениям и клеткам относят: (1) лизоцим — муколитический полисахарид, способствующий растворению бактерий; (2) основные полипептиды, реагирующие с некоторыми типами грамположительных бактерий и инактивирующие их;

(3) систему комплемента, состоящую примерно из 20 белков, способных активироваться разными путями для разрушения бактерий (см. далее); (4) натуральные (естественные) киллерные клетки (NK-клетки), способные распознавать и разрушать чужеродные и опухолевые клетки, а также некоторые инфицированные клетки.

Врожденный иммунитет делает организм человека устойчивым к некоторым паралитическим вирусным инфекциям животных, например к чуме свиней и рогатого скота, собачьей

чумке (вирусной болезни, от которой погибает большинство пораженных ею собак). И наоборот, животные устойчивы и даже невосприимчивы ко многим очень опасным для человека болезням, например к полиомиелиту, эпидемическому паротиту, холере, кори и сифилису.

ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Организм способен формировать чрезвычайно мощный иммунитет против специфических патогенных агентов, например смертельно опасных бактерий, вирусов, токсинов и чужеродных тканей. Этот иммунитет называют приобретенным (или адаптивным).

Приобретенный иммунитет обеспечивает иммунная система, которая формирует антитела и/или активированные Т-клетки, атакующие и разрушающие специфический патогенный микроорганизм или токсин. Как правило, на развитие такого иммунитета уходит несколько недель или месяцев. Приобретенный иммунитет часто обеспечивает защиту от патогенных агентов, когда они действуют на организм в больших дозах. Например, приобретенный иммунитет защитит от паралитического токсина ботулина или столбняка, когда они действуют на организм в дозах, превышающих в 100 000 раз летальные без наличия иммунитета. Именно поэтому так важен для защиты человека от болезней и токсинов способ лечения, известный как иммунизация (см. далее).

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА — ГУМОРАЛЬНЫЙ И КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННЫЙ

В организме существует два разных, но тесно связанных типа приобретенного иммунитета. Один из них основан на продукции антител,

521

рый называют бурсой Фабриция (фабрициевой сумкой). Ответственные за гуморальный иммунитет лимфоциты также называют B-лимфоци- тами, что подчеркивает роль бурсы.

На рис. 35–1 показаны две лимфоцитарные системы для формирования: (1) активированных Т-клеток; (2) антител.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ОБРАБОТКА T9КЛЕТОК И B9КЛЕТОК

Все лимфоциты организма происходят от коммитированных в лимфоцитарном направлении стволовых клеток эмбриона, но эти клетки не могут непосредственно превратиться в активированные Т-клетки или антитела. Сначала лимфоциты должны подвергнуться предварительной обработке в соответствующих областях.

Т клетки проходят предварительную обработку в тимусе.

После образования в костном мозге Т-клетки сначала мигрируют в тимус. Здесь они быстро делятся, становясь чрезвычайно разнообразными, предназначенными для реакции на различные специфические антигены.

Это значит, что один лимфоцит, обработанный в тимусе, проявляет специфическую реактивность в отношении определенного антигена, а другой лимфоцит специфически реагирует на другой антиген. Это продолжается до тех пор, пока в тимусе не появятся тысячи разных типов лимфоцитов со специфической реактивностью в отношении тысяч разных антигенов. Эти разные типы предварительно обработанных Т-кле- ток оставляют тимус и распространяются с кро-

вью по всему телу, временно оседая в лимфоидной ткани.

Кроме того, благодаря обработке в тимусе любая оставляющая его Т-клетка не реагирует с белками или другими антигенами собственных тканей организма (иначе Т-клетки погубили бы собственное тело человека в течение всего нескольких дней). Тимус выбирает, какие Т-клетки могут его покинуть, сначала смешивая их практически со всеми специфическими аутоантигенами собственных тканей тела. Если Т-клетка реагирует, она разрушается и фагоцитируется, вместо того чтобы выделяться. Это происходит с основной частью клеток (вплоть до 90%). Таким образом, клетки, выделяющиеся из тимуса, не реагируют на собственные антигены тела, а реагируют на антигены внешних источников, например бактерий, токсинов или тканей, пересаженных от другого человека.

Основная предварительная обработка Т-кле- ток в тимусе происходит перед рождением ребенка и в течение нескольких месяцев после рождения. Удаление тимуса после этого периода ослабляет (но не исключает) клеточно-опосре- дованный иммунитет. Однако удаление тимуса за несколько месяцев до рождения может нарушить развитие клеточно-опосредованного иммунитета. Поскольку именно клеточный тип иммунитета в основном отвечает за отторжение трансплантированных органов, например сердца или почек, органы можно пересаживать с меньшей вероятностью отторжения, если у животного в соответствующее время до его рождения удалить тимус.

большое количество генов кодировать миллионы антител или T-клеток, формируемых лимфоидной тканью, особенно если учесть, что для образования каждого особого белка обычно необходим один ген. В настоящее время ответ на этот вопрос получен.

В исходных стволовых клетках, из которых образуются функционально активные иммунные клетки, нет целого гена для формирования каждого типа T-клеток и B-клеток. Существуют лишь сотни генных сегментов. Во время предварительной обработки соответствующих Т-кле- ток и В-клеток эти генные сегменты соединяются друг с другом в случайных комбинациях, формируя в итоге целые гены. Поскольку существует несколько сотен генных сегментов, то возможны миллионы различных комбинаций, соответственно, появляются миллионы генетически разных типов клеток. Генетическая структура каждой функционально полноценной T-клет- ки или B-клетки кодирует только одну антигенную специфичность. Зрелые T-клетки и B-клетки являются высокоспецифичными клетками, которые распределяются по лимфоидной ткани.

Механизм активации клона лимфоцитов

Каждый клон лимфоцитов чувствителен только к одному типу антигена (или к нескольким сходным антигенам, имеющим практически те же стереохимические характеристики). Связано это с наличием на поверхности мембран этих клеток особых белков. Так, на поверхности клеточной мембраны каждой B-клетки есть около 100 000 молекул антител, которые будут высокоспецифически реагировать только с определенным антигеном. При появлении соответствующего антигена он немедленно прикрепляется к антителу на клеточной мембране; это ведет к процессу активации данной клетки (см. далее). На поверхности мембраны T-клетки есть молекулы, подобные антителам и называемые поверхностными белковыми рецепторами (или маркерами Т-клеток). Они тоже высокоспецифичны для определенного активирующего антигена.

Следовательно, антиген стимулирует только те клетки, которые имеют рецепторы, комплементарные антигену, и уже подготовлены к реакции на него.

Роль макрофагов в процессе активации лимфоцитов. Помимо лимфоцитов в лимфоидной ткани также присутствуют миллионы макрофагов. Они выстилают синусоиды лимфатических узлов, селезенки и других лимфоидных тканей и контактируют со многими лимфоцитами лимфатических узлов. Большинство проникших в тело человека микроорганизмов сначала фагоцитируются и частично перевариваются макрофагами, причем антигенные продукты высвобождаются в цито-

золь макрофагов. Затем макрофаги передают эти антигены через клеточно-клеточные контакты непосредственно лимфоцитам, что ведет к активации определенных клонов лимфоцитов.

Макрофаги также секретируют особое активирующее вещество, способствующее дальнейшему росту и размножению специфических лимфоцитов. Данное вещество называют интерлейкином 1.

Роль T клеток в процессе активации B клеток. Большинство антигенов активируют T-клетки и B-клетки одновременно. T-клетки, называемые хелперными, секретируют специфические вещества, которые называют лимфокинами. Лимфокины активируют специфические B-клетки. Без помощи хелперных T-клеток количество антител, образуемых B-клетками, обычно незначительно.

Мы вернемся к обсуждению взаимодействия между T-клетками и B-клетками при изучении механизмов клеточно-опосредованного иммунитета.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ B9КЛЕТОК: ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ И АНТИТЕЛА

Формирование антител плазматическими клетками. Клоны B-клеток до воздействия специфического антигена находятся в лимфоидной ткани в состоянии покоя. При входе инородного антигена макрофаги лимфоидной ткани его фагоцитируют и затем представляют B-клеткам. Одновременно антиген представляется и T-клеткам, в результате образуются активированные T-клетки. Хелперные Т-клетки также вносят вклад в мощную активацию B-клеток (см. далее).

B-клетки, специфичные для данного антигена, немедленно увеличиваются в размерах и принимают вид лимфобластов. Некоторые из них подвергаются дальнейшей дифференцировке и превращаются в плазмобласты, которые являются предшественниками плазматических клеток. В плазмобластах увеличивается объем цитоплазмы и очень сильно разрастается гранулярная эндоплазматическая сеть. Затем начинается деление плазмобластов со скоростью примерно 1 раз каждые 10 час, производя около 9 делений. Через 4 сут появляется популяция плазматических клеток (около 500 клеток на каждый исходный плазмобласт). После этого каждая зрелая плазматическая клетка синтезирует γ-глобу- лины с чрезвычайно высокой скоростью (около 2000 молекул в секунду). Эти антитела секретируются в лимфу и переносятся в циркулирующую кровь. Этот процесс продолжается в течение нескольких дней или недель до тех пор, пока в итоге не произойдут истощение и гибель плазматических клеток.

525

Формирование клеток памяти усиливает реакцию образования антител на последующее воздействие антигена.

Небольшое количество лимфобластов, сформированных при активации определенного клона B-клеток, в плазматические клетки не превращаются, а образуют умеренное количество новых B-клеток, подобных клеткам исходного клона лимфоцитов. Другими словами, популяция специфически активированного определенного клона В-клеток сильно увеличивается, и новые B-клетки добавляются к исходным лимфоцитам того же клона. Они также циркулируют по телу, заселяя все лимфоидные ткани; иммунологически эти лимфоциты не используются до тех пор, пока вновь не будут активированы новой порцией того же антигена. Такие лимфоциты называют клетками памяти. Последующее воздействие того же антигена вызовет гораздо более быструю и мощную реакцию образования антител, поскольку количество клеток памяти значительно превышает количество исходных B-клеток специфического клона лимфоцитов.

На рис. 35–3 показаны различия между формированием антител в процессе первичного ответа, возникающего при первом воздействии специфического антигена, и вторичного ответа, происходящего после второй встречи организма с тем же антигеном. Видно, что первичный ответ появляется с задержкой в 1 нед, его мощность — слабая, а продолжительность — короткая. Вторичный ответ, наоборот, начинается быстро (часто в течение нескольких часов), его мощность — гораздо выше, а формирование антител осуществляется в течение многих месяцев, а не нескольких недель. Увеличенная мощность и длительность вторичного ответа объясняют, почему при иммунизации антиген

обычно вводят многократными дозами с промежутками между инъекциями длительностью от нескольких недель до нескольких месяцев.

Природа антител

Антитела — это γ-глобулины с молекулярной массой между 160 000 и 970 000, которые называют иммуноглобулинами (Ig). Они обычно составляют примерно 20% всех белков плазмы.

Все иммуноглобулины представляют собой комбинацию легких и тяжелых полипептидных цепочек. Большинство иммуноглобулинов состоят из 2 легких цепочек и 2 тяжелых цепочек (рис. 35–4), однако некоторые имеют много цепочек (до 10 тяжелых и 10 легких), давая начало высокомолекулярным иммуноглобулинам. Во всех иммуноглобулинах один конец каждой тяжелой цепочки располагается параллельно легкой цепочке, благодаря чему формируется пара тяжелой и легкой цепочек. В каждой молекуле иммуноглобулина всегда есть по крайней мере от 2 до 10 таких пар.

На рис. 35–4 обозначены вариабельная часть

легкой и тяжелой цепочек и константная часть тяжелой цепочки. Вариабельные части специфических антител различаются. Именно эта часть прикрепляется к особому типу антигена. Константная часть антитела определяет другие его свойства в тканях, например сцепление антитела со специфическими структурами, прикрепление к компоненту системы комплемента, легкость, с которой антитело проходит через мембраны, и другие его биологические свойства. Легкая и тяжелая цепочки соединяются ковалентной и нековалентной (дисульфидной) связями.

Рис. 35–3

Динамика изменений концентрации антител в циркулирующей крови в ответ на первичное введение антигена и на вторичное его введение через несколько недель

526

Рис. 35–4

Структура типичного IgG, демонстрирующая, что он состоит из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепочек. Антиген прикрепляется к двум разным антигенсвязывающим участкам на вариабельных частях цепочек

Специфичность антител. Каждое антитело специфично для определенного антигена. Это связано с уникальной структурной организацией аминокислот в вариабельных частях легких и тяжелых цепочек. Аминокислотная организация имеет разную пространственную конфигурацию для каждой специфичности антигена, поэтому, когда антиген вступает в контакт с антителом, многочисленные простетические группы антигена зеркально соответствуют таким же группам антитела, благодаря чему между антителом и антигеном происходит быстрое и тесное связывание. Если антитело высокоспецифично и имеет много связывающих участков, происходит мощное сцепление между антителом и антигеном посредством: (1) гидрофобных связей; (2) водородных связей; (3) ионного притягивания; (4) ван- дер-ваальсовых сил.

Комплекс антиген–антитело также подчиняется термодинамическому закону действия масс.

где Кa — константа ассоциации, которая является мерой прочности сцепления антитела с антигеном.

На рис. 35–4 представлено антитело, имеющее две вариабельные части для прикрепления антигенов; такие антитела называют бивалентными. Небольшое количество антител с числом комбинаций легких и тяжелых цепочек до 10 имеет до 10 связывающих участков.

Пять основных классов антител. Существует пять основных классов антител, называемых IgM, IgG,

IgA, IgD и IgE.

Для данного краткого обсуждения особенно важны два класса антител: IgG, являющийся бивалентным антителом и составляющий примерно 75% антител здорового человека, и IgE, представляющий лишь небольшой процент антител, но имеющий особое отношение к аллергии. Класс IgM также интересен, поскольку большое количество антител, образуемых во время первичного ответа, относится к этому типу. Эти антитела имеют 10 связывающих участков, что делает антитела чрезвычайно эффективными в защите организма от патогенных агентов, несмотря на то что количество IgM невелико.

Механизмы действия антител

Для защиты организма от внедрившихся патогенных агентов антитела действуют главным образом двумя путями: (1) прямым воздействием на патогенный агент; (2) активацией системы комплемента, которая имеет множество соб-

ственных способов разрушения внедрившегося в организм агента.

Прямое воздействие антител на патогенный агент. На

рис. 35–5 показаны антитела, реагирующие с антигенами. В связи с бивалентной природой антител и множеством антигенных участков на большинстве патогенных агентов антитела могут инактивировать патогены одним из следующих способов.

1.Агглютинация, при которой многочисленные крупные частицы с антигенами на их поверхности, например бактерии или эритроциты, связываются вместе, образуя комок.

2.Преципитация, при которой молекулярный комплекс растворимого антигена (например, столбнячный токсин) и антитела становится таким большим, что переходит в нерастворимое состояние и выпадает в осадок.

3.Нейтрализация, при которой антитела закрывают токсические участки антигенного агента.

4.Лизис, при котором некоторые антитела способны непосредственно атаковать мембраны клеточных агентов и вызывать их разрушение.

Этих прямых действий антител часто недо-

статочно, чтобы защитить организм от патогенного агента. Более мощная защита обеспечивается за счет эффектов системы комплемента.

Активация системы комплемента. Система комплемента состоит примерно из 20 белковых компонентов, многие из которых являются предшественниками ферментов, т.е. проферментами.

Главные компоненты системы комплемента — 11 белков: C1–C9, B и D (рис. 35–6). Все они присутствуют в норме среди белков плазмы и

Антиген

Антитело

Рис. 35–5

Связывание молекул антигена друг с другом бивалентными антителами

527

среди белков, просочившихся из капилляров в тканевые пространства. Проферменты в норме не активны, но могут активироваться классическим путем.

Классический путь инициируется реакцией антиген–антитело. Это значит, что при связывании антитела с антигеном на константной части антитела раскрывается (активируется) специфическая реактивная зона. Эта зона непосредственно связывается с молекулой C1 системы комплемента, запуская каскад реакций, показанных на рис. 35–6, начиная с активации профермента C1.

Сформированные при этом ферменты C1 последовательно активируют все возрастающее количество ферментов на более поздних этапах, и происходит чрезвычайно большое «умножение» реакции, незначительной в начале. Формируется множество конечных продуктов, как показано справа на рисунке, и некоторые из них вызывают важные эффекты, помогающие предупреждать повреждение тканей внедрившимися микроорганизмами или токсинами.

Наиболее значимыми являются следующие эффекты.

1.Опсонизация и фагоцитоз. Один из продуктов каскада реакций системы комплемента C3b резко усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, заставляя эти клетки поглощать бактерии, к которым прикреплены комплексы антиген–антитело. Этот процесс, называемый опсонизацией, в сотни раз увеличивает количество бактерий, которые могут быть разрушены.

2.Лизис. Одним из наиболее важных продуктов каскада реакций системы комплемента явля-

528

ется литический комплекс, представляющий собой комбинацию многочисленных компонентов системы комплемента и обозначаемый как C5b6789. Он оказывает прямое действие, разрушающее клеточные мембраны бактерий или других патогенных организмов.

3.Агглютинация. Продукты каскада реакций системы комплемента также изменяют поверхность внедряющихся микроорганизмов, способствуя их прилипанию друг к другу.

4.Нейтрализация вирусов. Ферменты и другие продукты каскада реакций системы комплемента могут атаковать структуры некоторых вирусов, в результате последние теряют свою вирулентность.

5.Хемотаксис. Фрагмент C5a инициирует хемотаксис нейтрофилов и макрофагов, заставляя большое количество этих фагоцитов мигрировать в тканевые области, прилежащие к антигенному агенту.

6.Активация тучных клеток и базофилов. Фрагменты C3a, C4a и C5a активируют тучные клетки и базофилы, заставляя их выделять гистамин, гепарин и некоторые другие вещества в местные ткани. Эти вещества, в свою очередь, ведут к увеличению локального кровотока, усилению просачивания жидкости и белков плазмы в ткань и вызывают другие местные тканевые реакции, способствующие инактивации или обездвиживанию антигенного агента. Те же факторы играют большую роль в воспалительных (см. главу 34) и аллергических реакциях (см. далее).

7.Воспалительные эффекты. Кроме воспалительных эффектов, связанных с активацией

тучных клеток и базофилов, вклад в местное воспаление вносят и другие продукты каскада реакций системы комплемента, что приводит к: (1) еще большему увеличению уже повышенного кровотока; (2) усилению утечки белков из капилляров; (3) коагуляции белков интерстициальной жидкости в тканевых пространствах, что предотвращает движение внедрившихся микроорганизмов по тканям.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ Т-КЛЕТОК: КЛЕТОЧНО9ОПОСРЕДОВАННЫЙ ИММУНИТЕТ И АКТИВИРОВАННЫЕ T9КЛЕТКИ

Выделение активированных T клеток из лимфоидной ткани и формирование Т-клеток памяти. При контакте с соответствующим антигеном, представленным прилежащими макрофагами, T-клетки специфического клона лимфоцитов размножаются, выделяя большое количество специфически реагирующих активированных T-клеток, что соответствует выделению антител активированными B-клетками. Основное различие состоит в том, что в лимфу выделяются не антитела, а активированные T-клетки. Затем они выходят в кровоток и распределяются по телу, проходя через капиллярные стенки в тканевые пространства, оттуда — назад в лимфу и снова в кровь, циркулируя так по всему телу иногда в течение нескольких месяцев и даже лет.

T-клетки памяти формируются так же, как формируются B-клетки памяти в системе антител. Это означает, что, когда антиген активирует клон T-клеток, многие из вновь образованных лимфоцитов сохраняются в лимфоидной ткани, становясь дополнительными Т-клетками данного специфического клона. Т-клетки памяти равномерно распределяются по лимфоидной ткани всего тела. При последующем появлении того же антигена в любой части тела активированные T-клетки выделяются гораздо быстрее и в большем количестве, чем во время первого воздействия.

Антигенпредставляющие клетки, белки главного комплекса гистосовместимости и рецепторы к антигенам на T клетках. Реакции T-клеток в высшей степени антигенспецифичны, как и реакции антител, выделяемых B-клетками, и так же важны в защите против инфекции. Действительно, T-клетки необходимы как для запуска приобретенного иммунитета, так и для ликвидации внедрившихся патогенов.

B-клетки распознают интактные антигены, в то время как T-клетки реагируют на антигены только после их связи на поверхности антигенпредставляющих клеток в лимфоидных тканях со специфическими молекулами, называемыми

белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) (рис. 35–7).

К трем главным типам антигенпредставляющих клеток относятся макрофаги, B-клетки и дендритные клетки. Дендритные клетки, наиболее мощные из антигенпредставляющих клеток, локализуются в теле повсюду, и единственная известная их функция — представлять антигены T-клеткам. Для активации Т-клеток их связь с антигенпредставляющими клетками должна быть достаточно продолжительной, и решающее значение для реализации этого условия имеет взаимодействие белков межклеточной адгезии.

Белки ГКГ кодируются группой генов, которую называют главным комплексом гистосовместимости. Белки ГКГ связывают пептидные фрагменты антигенных белков, которые разрушаются внутри антигенпредставляющих клеток, затем транспортируют их к клеточной поверхности.

Существует два типа белков ГКГ: (1) белки ГКГ-I, представляющие антигены цитотоксическим T-клеткам; (2) белки ГКГ-II, представляющие антигены хелперным T-клеткам. Специфические функции цитотоксических Т-клеток и хелперных T-клеток обсуждаются далее.

Антигены на поверхности антигенпредставляющих клеток связываются с рецепторами на поверхности T-клеток так же, как с антителами в плазме. Эти рецепторы состоят из вариабельного элемента, подобного вариабельной части гуморального антитела, но в этом случае стволовой участок вариабельного элемента прочно

Антигенпредставляющая клетка

Рис. 35–7

Активация T клеток требует взаимодействия их рецепторов с антигеном (чужеродным белком), который транспортируется к поверхности антигенпредставляющей клетки белком главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Белки межклеточной адгезии позволяют T клетке связываться с антигенпредставляющей клеткой на достаточно продолжительный период времени, чтобы T клетка успела активироваться

529

Стимулирующее влияние на хелперные Т клетки по механизму положительной обратной связи. Некоторые из лимфокинов, особенно интерлейкин 2, оказывают прямое влияние, стимулирующее активацию хелперных T-клеток по механизму положительной обратной связи. Это означает, что лимфокин действует как усилитель, увеличивая реакцию хелперных Т-клеток и весь иммунный ответ на внедрившийся агент.

Цитотоксические T клетки

Цитотоксические T-клетки способны непосредственно атаковать и уничтожать микроорганизмы, а иногда даже собственные клетки организма. По этой причине цитотоксические Т-клетки также называют киллерными Т-клетками. Рецепторы на поверхности этих клеток позволяют им плотно связываться с микроорганизмами или клетками, содержащими соответствующий специфический антиген. Затем атакуемая клетка уничтожается способом, показанным на рис. 35–9. После связывания цитотоксическая T-клетка секретирует перфорины (белки, формирующие в мембране атакуемой клетки отверстия). Через эти отверстия из интерстициального пространства в клетку быстро течет жидкость. Кроме того, цитотоксическая T-клетка выделяет токсические вещества прямо в атакуемую клетку. Почти немедленно атакуемая клетка сильно разбухает и обычно вскоре после этого разрушается.

Особенно важно, что после перфорации мембраны и выделения цитотоксических веществ цитотоксические Т-клетки могут отрываться от подвергшихся атаке клеток и нападать на другие

Цитотоксическая T-клетка

Атакуемая

клетка

Специфическое Рецепторы связывание к антигену

Антигены

Рис. 35–9

Прямое разрушение патогенной клетки цитотоксическими T клетками. Стрелками показано поступление в патогенную клетку цитотоксических и переваривающих ферментов

клетки, уничтожая их. Некоторые цитотоксические Т-клетки сохраняются в тканях на протяжении месяцев.

Некоторые цитотоксические Т-клетки особенно губительны для тканевых клеток, пораженных вирусами, поскольку многие вирусные частицы захватываются мембранами тканевых клеток, и к ним притягиваются T-клетки в ответ на вирусную антигенность.

Цитотоксические T-клетки также играют важную роль в разрушении злокачественных клеток, клеток трансплантированного сердца и других клеток, чужеродных собственному телу человека.

Супрессорные T клетки

О супрессорных T-клетках известно существенно меньше, чем о других T-клетках. Супрессорные T-клетки способны угнетать функции и цитотоксических Т-клеток, и хелперных T-клеток. Полагают, что целью этих подавляющих функций является предупреждение излишней активации цитотоксическими Т-клетками иммунных реакций, которые могут повредить собственные ткани тела человека. По этой причине супрессорные Т-клетки, как и хелперные Т-клетки, называют регуляторными T-клетками. Супрессорные T-клетки, вероятно, играют важную роль в ограничении способности иммунной системы атаковать собственные ткани тела человека, т.е. в увеличении иммунологической толерантности.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА К СОБСТВЕННЫМ ТКАНЯМ

Приобретенный иммунитет способен отличать собственные ткани организма от бактерий или вирусов, поэтому иммунная система человека практически не образует антител или активированных T-клеток против его собственных антигенов.

Толерантность приобретенного иммунитета к собственным тканям организма формируется в результате отбора клонов во время предварительной обработки. Полагают, что такая толерантность формируется во время предварительной обработки T-клеток в тимусе и B-клеток — в костном мозге. Такой вывод был сделан после введения в плод животного сильного антигена в период, когда лимфоциты проходят предварительную обработку в этих двух областях. Это предупреждало развитие в лимфоидной ткани специфических к введенному антигену клонов лимфоцитов.

Эксперименты показали, что под воздействием сильного антигена специфические незрелые лимфоциты в тимусе становятся лимфобластными, значительно пролиферируют, а затем соединяются со стимулирующим антигеном.

531

шого вреда тканям. Однако повторное воздействие токсина вызывает образование активированных хелперных Т-клеток и цитотоксических T-клеток. После следующего воздействия того же токсина в течение примерно суток активированные T-клетки в больших количествах диффундируют из циркулирующей крови в кожу, реагируя с токсином. Эти T-клетки вызывают клеточно-опосредованную иммунную реакцию. Учитывая, что данный тип иммунитета сопровождается высвобождением из активированных T-клеток многих токсических веществ, а также массовым проникновением макрофагов в ткани с соответствующими последующими эффектами, легко понять, что конечным результатом аллергической реакции замедленного типа может быть серьезное повреждение тканей. Обычно это происходит в тканях, где присутствует провоцирующий антиген, например в коже (в случае ядовитого плюща) или в легких с развитием отека легких или приступа астмы (при воздействии антигенов, находящихся в воздухе).

АТОПИЧЕСКИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ИЗБЫТКОМ IgE

Некоторые люди имеют предрасположенность к аллергическим реакциям. Такие реакции называют атопическими, поскольку они связаны с неадекватной реакцией иммунной системы. Эта предрасположенность передается от родителей ребенку и характеризуется наличием большого количества IgE в крови. Эти антитела называют

реагинами (или сенсибилизирующими антителами), в отличие от более распространенных IgG. Когда аллерген (т.е. антиген, специфически реагирующий с особым типом IgE) попадает в организм, происходит реакция аллерген–реагин, лежащая в основе аллергических проявлений.

Особым свойством реагинов IgE является выраженная склонность прикрепляться к тучным клеткам и базофилам. Одна тучная клетка или базофил может связать до полумиллиона молекул IgE. Когда аллерген, имеющий многочисленные места связи, соединяется с несколькими IgE, уже прикрепленными к тучной клетке или базофилу, это немедленно приводит к изменению мембраны тучной клетки или базофила, вероятно, в результате физической деформации клеточной мембраны под влиянием антител.

После изменения мембраны многие тучные клетки и базофилы разрываются и выделяют особые вещества, среди которых — гистамин,

протеаза, медленно действующая анафилактическая субстанция, эозинофильная хемотаксическая субстанция, нейтрофильная хемотаксическая субстанция, гепарин и факторы активации тромбоцитов. Эти вещества вызывают локаль-

ное расширение кровеносных сосудов, привлечение эозинофилов и нейтрофилов к месту реакции, увеличение проницаемости капилляров с выходом жидкости в ткани и сокращение местных гладкомышечных клеток. Следовательно, в зависимости от типа ткани, в которой осуществляется реакция аллерген–реагин, может развиться несколько различных реакций.

Анафилактический шок. Когда специфический аллерген попадает прямо в кровь, он может реагировать с базофилами крови и тучными клетками в тканях, расположенных снаружи мелких кровеносных сосудов, если данные клетки уже активированы прикрепленными к ним реагинами IgE. В результате начинается распространенная аллергическая реакция по всей сосудистой системе и в прилежащих тканях. Такую реакцию называют анафилактическим шоком. В циркулирующую кровь выделяется гистамин, который вызывает повсеместное расширение сосудов и повышает проницаемость капилляров с выходом плазмы из крови в ткани. Без введения адреналина, способного противостоять эффектам гистамина, человек, у которого развивается анафилактическая реакция, иногда умирает от циркуляторного шока в течение буквально нескольких минут.

Из активированных базофилов и тучных клеток выделяется и медленно действующая анафилактическая субстанция, состоящая из трех лейкотриенов. Эти лейкотриены могут вызывать спазм гладких мышц бронхиол, приводя к приступу, похожему на астму, иногда с летальным исходом из-за удушья.

Крапивница. Крапивница развивается под воздействием антигена, который внедряется в специфические кожные области и вызывает локальные анафилактоидные реакции. Местное выделение гистамина приводит к: (1) расширению сосудов и к немедленному покраснению кожи; (2) повышенной проницаемости капилляров, что сопровождается появлением в течение нескольких минут ограниченных областей припухлости на коже. Введение человеку антигистаминных препаратов перед воздействием антигена предупреждает развитие крапивницы.

Поллиноз. При поллинозе (или сенной лихорадке) реакция аллерген–реагин происходит непосредственно в носу. Выделяемый в ответ на реакцию гистамин вызывает локальное расширение сосудов слизистой носа, в результате повышаются капиллярное давление и проницаемость капилляров. Оба эффекта приводят к быстрому просачиванию жидкости в полости носа и прилежащие к ним глубже расположенные ткани носа; слизистая оболочка носа становится отечной и выделяет секрет. В этом случае использование

533

ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ КРОВИ

В ОТВЕТ НА АНТИГЕНЫ

При первых попытках переливания крови от человека к человеку сразу или с задержкой происходили агглютинация и гемолиз эритроцитов, в результате развивались трансфузионные реакции, часто приводившие к смерти. Вскоре открыли, что кровь разных людей имеет различные антигенные и иммунные свойства, поэтому антитела в плазме одной крови реагируют с антигенами на поверхности эритроцитов другой крови. При соответствующих мерах предосторожности всегда можно заранее определить возможность реакции между антителами и антигенами крови донора и реципиента при переливании.

МНОЖЕСТВЕННОСТЬ АНТИГЕНОВ КЛЕТОК КРОВИ

В клетках крови человека, особенно на поверхности их мембран, обнаружено по крайней мере 30 часто встречающихся антигенов и сотни других редких антигенов. Большинство антигенов слабые, однако каждый может при определенных условиях вызвать реакцию антиген–антите- ло. Слабые антигены особенно важны для изучения наследования генов при установлении близкого родства (отцовство, материнство, происхождение). Два типа антигенов гораздо чаще, чем другие, вызывают трансфузионные реакции: антигены системы 0-A-B и системы Rh.

ГРУППЫ КРОВИ СИСТЕМЫ 0 A B

АНТИГЕНЫ A И B

На поверхности эритроцитов у многих людей встречаются два антигена — A и B. Именно с

этими антигенами (также называемыми агглютиногенами, поскольку они часто вызывают агглютинацию клеток крови) ассоциируется большинство трансфузионных реакций крови. В связи со способом наследования этих антигенов на клетках людей могут или отсутствовать оба антигена, или присутствовать оба либо один из них.

Основные группы крови системы 0 A B. При переливании крови от одного человека другому кровь доноров и реципиентов в норме подразделяют на 4 основные группы по системе 0-A-B в зависимости от наличия или отсутствия антигенов A и B (табл. 36–1). Если нет антигенов ни A, ни B, кровь относят к группе 0. Если присутствует только антиген A, кровь относят к группе A, если присутствует только антиген B — к группе B, когда присутствуют оба антигена — к группе AB.

Генетическое определение антигенов. Генетический локус антигенов системы 0-А-В имеет три аллеля. Эти три аллеля определяют три группы крови — А, В и 0, но генетики часто представляют аллели гена путем вариаций одного и того же символа (IA, IB и I0). В данном случае общий символ I означает «иммуноглобулин».

Аллель I0 почти или совсем не функционирует, т.е. он не вызывает образования антигена

Табл. 36–1

Группы крови системы 0-A-B, их генотипы

и соответствующие антигены и агглютинины

535