6 курс / Кардиология / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных

ББК 48я2

Х76

Хоменко А.И., Шадурская С.К.

Х76 Антибиотики: химиотерапия инфекционных за­

болеваний. Серия «"Учебники и учебные пособия». Ростов н/Д: «Феникс», 2002. - 192 с.

Антибиотики относятся к наиболее часто использу­

емым препаратам для лечения инфекционных заболева­ ний человека и животных и в большинстве развитых

стран занимают ведущее место по объему производства

и потребления среди всех других групп лекарственных

веществ. В задачу настоящего пособия входит рассмот­

рение вопросов химиотерапии инфекционных заболева­

ний. В пособии дается характеристика самых современ­

ных лекарственных препаратов.

©Хоменко А.И., Шадурская С.К, 2002

©Оформление: изд-во (,Феникс», 2002

ВВЕДЕНИЕ

Большинство заболеваний животных и человека воз­

никает в результате заражения микроорганизмами и

паразитами, широко распространенными в окружаю­

щей среде. Различают более 1000 различных видов таких возбудителей. Среди них выделяют: простейшие, бактерии, спирохеты, риккетсии, вирусы, грибки. Для борьбы и профилактики с живыми возбудителями за­ разных или инфекционных заболеваний используют­

ся многочисленные группы лекарственных веществ,

которые делят на следующие группы:

1. ДезиНфицирующие вещества, предназначенные для уничтожения возбудителя во внешней среде (в по­

мещениях, на одежде, хирургических инструментах,

предметах ухода за больными и в выделениях инфек­

ционных больных).

2. Анmисеnmичес"ие средства, используемые для

воздействия на возбудителей заболевания на поверх­

ности тела человека (кожа, слизистые, ожоговые и

раневые поверхности и соприкасающиеся с ними тка­

ни), полостях тела (брюшная полость, мочевой пузырь,

влагалище) .

3. Химиоmераnевmичес"ие средства, действие ко­

торых направлено на подавление жизнедеятельности

(замедление роста или уничтожение) возбудителей ин­

фекций или опухолевых клеток в организме человека

и животных, при этом они почти не нарушают основ­

ных функций макроорганизма.

4 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Хим иотерапевтические средства

Химиотерапия - наука, занимающаяся изыскани­

ем, изучением и применением в медицине лекарствен­

ных средств, действующих на возбудителей инфекци­

онных, паразитарных заболеваний и опухолевые клет­ ки. Это большой раздел современной фармакологии, который практически выделился в самостоятельную

науку.

Родоначальником химиотерапии как науки по пра­

ву считают видного немецкого ученого врача и хими­

ка Пауля Эрлиха (1854-1915). Изучая 606 соедине­

ний мышьяка, он показал возможность направленно­ го синтеза лекарственных препаратов, способных воз­ действовать на микроорганизмы, и предложил термин «химиотерапия». В результате этих исследований в

1909 году был внедрен в клиническую практику пре­

парат для лечения сифилиса - сальварсан и препарат

атоксил для лечения сонной болезни - трипаносомо­ за. Следующим этапом в развитии химиотерапии яви­ лось открытие Г. Домагком (1932) первого высокоэф­ фективного средства для лечения бактериальных ин­ фекций. Полного расцвета химиотерапия достигла в первой половине нашего столетия. В этот период были

открыты и описаны все основные группы химиотера­

певтических средств.

Важнейшие этапы развития химиотерапии базиру­ ются на введении в медицинскую практику в 1909 году

препарата сальварсан, в 1935 году - сульфанилами­ дов, в 1942 году - антибиотиков и в 1945-50-х годах

-противотуберкулезных средств. В 50-е годы в кли­

нику широко внедрялись противоопухолевые средства.

Начало химиотерапии вирусных инфекций связыва­

ют с созданием препарата марборана (метисазона) в 1953 году. На сегодня химиотерапевтические средства

тов, производимых химико-фармацевтической про­

мышленностьЮ. К химиотерапевтическим средствам

относятся: антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, nротивоnротОЗ0йные, nротиво­

uщстuые и противоопухолевые средства.

От других фармакологических средств химиотера­

певтические средства существенным образом отлича­

ются тем, что при химиотерапевтическом лечении вза­

имодействуют три фактора: макроорганизм, микро­

организм и лекарство, тогда как при других методах

фармакотерапии (симптоматическая, заместительная)

-макроорганизм и лекарство. В первую очередь это

связано с тем, что ряд химиотерапевтических средств

избирательно (селективно) взаимодействуют с микро­

организмом, замедляют его развитие, останавливают

рост и тем самым обладают избирательной токсично­ стью. Воздействуя на среду обитания микроорганиз­

ма, химиотерапевтические средства вступают во вза­

имодействие с токсинами микроорганизмов или про­

дуктами их жизнедеятельности, оказывая, таким об­

разом, бактериостатическое действие. Ряд химиоте­ рапевтических средств оказывает прямое действие на

микроорганизмы, прекращает их жизнедеятельность

и тем самым оказывают бактерицидный эффект. Та­ ким образом, химиотерапевтические средства относят

к этиотроnным средствам, что и предопределяет тре­

бования к их назначению.

Как правило, в начале химиотерапии инфекцион­

ных заболеваний возбудитель неизвестен. При этом

назначение химиотерапевтических препаратов носит -

эмпирический характер и направлено против вероят­

ных возбудителей. При этом необходимо учитывать ло­

кализацию инфекционного процесса, симптомы забо­

леваний, особенности больного и данные лабораторных

исследований.

Если состояние у больного тяжелое или существует

6 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

чают немедленно. При менее тяжелых состояниях на­

значение химиотерапевтических средств целесообраз­

но отстрочить до идентификации и определения чув­

ствительности возбудителя к антибактериальным сред­

ствам. При тяжелых инфекциях рекомендуется опре­

деление подавляющей и бактерицидной концентрации

препарата.

Минимально подавляющая концентрация (МПК)

-самая низкая концентрация химиотерапевтического

средства in uitro, при которой визуально можно опре­

делить, что подавляется рост возбудителя. Одновремен­

но определяют минимальную бактерицидную концен­

трацию (МБК), при которой погибают 99,9% патоген­ ных микроорганизмов. У антибиотиков, обладающих бактерицидной активностью, значение этих показате­ лей обычно близкое. На сегодня большинство инфек­

ций подается лечению одним антибактериальным пре­ паратом в оптимальной дозе.

Оптимальная доза - это такая доза химиотерапев­

тического средства, при которой концентрация его в

крови или в среде, где находятся микроорганизмы, пре­

вышает минимальную подавляющую концентрацию

для данного микроорганизма в 2-3 раза. При назначе­

нии химиотерапевтического средства необходимо учи­ тывать особенности всасывания химиопрепарата, его

распределение в организме по органам и тканям, ме­

таболизм и выведение, поэтому необходимо четкое со­ блюдение ритма введения препарата с учетом его фар­

макокинетической характеристики. Важно учитывать

при назначении химиотерапевтических препаратов воз­

можность возникновения побочных эффектов и нали­

чие у больного противопоказаний к их назначению,

особенно почечную патологию, так как большинство

этих средств выводится почками.

ля заболевания и определить его чувствительность к

препарату. Однако зачастую по жизненным показани­

ям или при отсутствии данных о возбудителе заболе­

вания химиотерапевтические средства назначают «всле­

пую», поэтому возникает вопрос: как лучше поступать

в таком случае? Единственным выходом является зна­

ние того, какой возбудитель чаще вызывает те или иные

инфекционные заболевания. Тем не менее в любом слу­ чае до начала лечения целесообразно взять материал для последующего бактериологического исследования.

Например: инфекции верхних дыхательных путей и острые респираторные заболевания вызываются, как

правило, вирусами или пневмококками. Поэтому при

лечении их у детей, пожилых людей и при хроничес­

ких бронхитах целесообразно применять полусинтети­

ческие пенициллины - амnициллин, амон;сициллин или

макролиды - эриmромицин. Возникновение фаринги­

тов и тонзиллитов часто связывают со стрептококковой

инфекцией, поэтому препаратом выбора считается бен­ зилnенициллин. В то же время Американская ассоциа­

ция кардиологов и ВОЗ средством выбора при лечении

стрептококковых фарингитов и тонзиллитов считают

пенициллины длительного действия - бициллин 5.

Учитывая наличие большого количества применяе­ мых в лечебной практике химиотерапевтических средств, целесообразно произвести рациональный вы­

бор химиопрепарата - наиболее активного при данной

инфекции и наименее токсичного для макроорганизма

(пациента). Очень важно знать молекулярную массу хи­

миотерапевтического средства, так как убедительно

показано в последние годы, что поры стенок микробной клетки хорошо пропускают антибиотики с молекуляр­

ной массой до 400 дальтон, а чем выше молекулярный

вес антибиотика, тем хуже он проникает в клетку.

АНТИБИОТИКИ

Общая характеристика антибиотиков

Антибиотики относятся к наиболее часто исполь­

зуемым препаратам для лечения инфекционных за­

болеваний человека и животных и в большинстве раз­ витых стран занимают ведущее место по объему про­

изводства и потребления среди всех других групп ле­

карственных веществ.

До настоящего времени общепринятая формули­

ровка понятия «антибиотики» еще не сложилась. На

сегодня под этим термином понимают химиотерапев­

тические средства, образуемые микроорганизмами или

получаемые из иных природньiх источников, а также

их производные, обладающие способностью избира­ тельно подавлять в организме больного возбудителей

заболеваний или задерживать развитие злокачествен­

ных новообразований.

По направленности действия антибиотики можно

разделить на следующие основные группы:

1. Антибактериальные антибиотики:

активные в отношении грамположительных мик­

роорганизмов;

широкого спектра действия;

противогрибковые.

2. Противоопухолевые антибиотики.

3. Противовирусные антибиотики.

В задачу настоящего пособия входит рассмотрение

вопросов химиотерапии инфекционных заболеваний, в связи с чем будет дана характеристика тех антибио­ тиков, которые активны в отношении возбудителей ин­ фекционных заболеваний.

Антибиотики, как правило, являются продуктами

жизнедеятельности микроорганизмов или их полусин­

тетическими аналогами. Эти вещества выделяются микроорганизмами в процессе антибиоза как резуль­

тат антагонистических взаимоотношений между ви­

дами. Идея практического использования антибиоза была выдвинута Л. Пастером и И. Мечниковым. В

частности, И. Мечников рекомендовал регулярно при­

нимать продукты, содержащие молочнокислые бак­

терии, для подавления гнилостной микрофлоры ки­

шечника. Сам термин « антибиотик» был предложен

3. Ваксманом в 1942 году. Одню-<о первый антибио­

тик - тиротрицин - был получен в чистом виде Дюбо

еще в 1939 году. К настоящему времени в биологии и

медицине используется более 800 антибиотиков, без

учета лекарственных форм. Всего описано и исследо­

вано более 6000 различных антибиотиков, однако

практическое значение в медицинской практике име­

ют только 2-3 % из них.

В настоящее время основными источниками полу­

чения антибиотиков являются:

биосинтетический - из культуральной жидкости,

вкоторой развивается микроорганизм-продуцент;

полусинтетические антибиотики - получают на ос­

нове биосинтетических, путем модификации макромо­

лекулы антибиотика (отщепление определенных конеч­

ных группировок ферментами и присоединение хими­

ческим путем к остатку макромолекулы различных ра­

дикалов). Это приводит к изменениям физико-хими­ ческих и антибактериальных свойств модифицирован­

ной молекулы антибиотика. Данным способом получе­

ны тысячи новых антибиотиков;

синтетический путь - полностью синтезируется мо­

лекула антибиотика. ЭТИМ путем получают сравни­

тельно мало антибиотиков (синтомицин, хлорамфе­

НИкол, nуромицин, циклосерин), так как синтетичес-

12 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

:кий путь получения антибиоти:ка не всегда высо:ко­

рентабельно.

Антибиотикорезистентность

имеханизмы ее развития

впоследние годы при проведении антибиоти:коте­ рапии возни:кли две большие проблемы: возрастание частоты выделения антибиоти:корезистентных штам­

мов и постоянное внедрение в медицинс:кую пра:ктику

новых антибиотиков и их новых лекарственных форм,

активных в отношении таких возбудителей. Антибио­

тикорезистентность коснулась всех видов микроорга­

низмов и является основной причиной снижения эф­

фективности антибиотикотерапии. Особенно распрост­

раненными являются устойчивые штаммы стафилокок­ :ка, кишечной палочки, протея, синегнойной палочки.

По данным клинических исследований частота вы­ деления устойчивых штаммов составляет 50-90 %. К разным антибиотикам резистентность микроорганиз­

мов развивается неодинаково. Так, к nенuцuллuнам,

хлорамфенuколу, nОЛUМUJ-ссuнам и цuклосеРU1iУ устой­

чивость развивается медленно и параллельно снижа­

ется терапевтический эффект этих препаратов. К тет­ рацuклuнам, цефалосnорuнам, амuноглuкозuдам ус­

тойчивость развивается медленно и параллельно по­ нижается терапевтическая эффективность этих препа­

ратов. К стреnто.мицину, эрuтромuцuну, олеандомu­ ЦИНУ, рuфамnuцuну, ЛUНКОМUЦUНУ, фузuдuну устой­

чивость развивается очень быстро, иногда даже во вре­

мя проведения одного курса лечения.

В чем же причины появления резистентности мик­

роорганизмов к химиотерапевтическим средствам? Среди причин появления резистентности микроор­

1. Модификация антибиотика с образованием не­ а:ктивноЙ формы. Это происходит тогда, когда мик­ роорганизм вырабатывает ферменты, способные раз­ рушать активный антибиоти:к. Так, стафилококки вы­

рабатывают бета-лактамазу, которая размыкает бета­

лактамное кольцо пенициллинов. Грамотрицательные

микроорганизмы, устойчивые к амuноглuкозuда.м,

способны вырабатывать ацетилирующие и фосфори­

лирующие ферменты, которые разрушают антибио­

тик. Фермент ацетилтрансфераза, вырабатываемый

грам-отрицательными микробами, разрушает хлора:I'rt­ фенuкол.

2. Может произойти модификация мишени, на ко­ торую действует антибиотик. Происходит инактивация белковой молекулы, с которой связывается антибио­ тик, образуя стабильный комплекс. Хромосомная ре­

зистентность к амuноглuкозuда.м связана с потерей или

изменением специфического белка на 308 субъедини­

це бактериальной хромосомы, которая одновременно

является рецептором для чувствительных микроорга­

низмов. Устойчивость К nенuцuллuнам и цефалосnо­

ринам связывают с потерей или изменением свойств пенициллинсвязывающего белка.

3. Весьма часто повышение резистентности микро­ организмов обусловлено изменением проницаемости микробной клетки для антибиотиков. У стрептокок­

ков имеется естественный барьер проницаемости для

амuноглuкозuдов. Тетрацuклuны накапливаются в чув­ ствительных бактериях и совершенно не проникают в

резистентные.

4. В ответ на применение антибиотика бактерии мо­

гут начать интенсивно вырабатывают ферменты, спо­

собные не только ингибировать действие антибиотика,

но и разрушать его. Микроорганизмы, устойчивые к

Цuклосерuну, синтезируют больше чем нужно аланин­

14Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

5.в развитии резистентности не последнюю роль

играет способность микроорганизмов развивать новые альтернативные пути их метаболизма, происходит фор­

мирование метаболического шунта, что позволяет об~ ходиться без реакций, на которые воздействует хи~

миотерапевтическое средство.

6. Иногда антибактериальную резистентность свя­ зывают с понятием эффЛЮ1СС, которое заключается в

активном выведении антибиотика из микробной клет­ ки. Такой активностью обладает синегнойная палоч­ ка, которая активно выводит карбаnенемы из резис­

тентных штаммов.

Лекарственная резистентность может быть негене­ тической и генетической. Действие многих антибак­

териальных средств зависит от активной репликации

бактерий, поэтому бактерии, которые метаболически

неактивны и не размножаются, резистентны к действию

лекарств, хотя их потомство полностью сохраняет чув­

ствительность. Микобактерии туберкулеза живут в

тканях больного в течение многих лет после инфици­ рования и не могут быть уничтожены с помощью хи­

миотерапевтических средств. Тем не менее, когда хо­ зяин-больной теряет клеточный иммунитет и бакте­

рии начинают размножаться, то новое потомство про­

являет полную чувствительность к тем же химиотера­

певтическим препаратам.

Некоторые генерации микроорганизмов могут терять

свою специфическую мишень и, таким образом, стано­ вятся вновь резистентными. Так, пенициллин-чувстви­

тельные микроорганизмы могут изменяться в L-фор­ мы (протопласты) при введении nенициллинов, что может привести к потере клеточной стенки. Впослед­

ствии эти микроорганизмы становятся резистентны­

ми к действию веществ, ингибирующих синтез кле­

точной стенки (nенициллины, цефалосnорины). Когда

ние своих родительских форм, то возобновляется син­

тез клеточной стенки, и они вновь становятся чувстви­

тельными к препаратам, механизм действия которых

rвязан с блокадой синтеза клеточной стенки.

ает в результате генетических изменений микроорга­

низма или определенных путей метаболизма. В свою

очередь, генетическая резистентность может быть хро­

мосомной и внехромосомной.

Хромосомная резистентность развивается в резуль­

тате спонтанной мутации в месте бактериальной хро­

мосомы, которая контролирует Чувствительность к вво­

димым антимикробным средствам. Присутствие ле­

карств действует как избирательный механизм, угне­ тающий чувствительность и вызывающий рост резис­

тентных к лекарствам мутантов. Спонтанные мутации

являются редкой причиной устойчивости к лекарствен­ ным препаратам. Хромосомные мутанты обычно пол­

Ностью резистентны к изменению структуры рецепто­ ра для химиотерапевтического средства. Обычно опре­

деленный узкий участок бактериальной хромосомы

содержит структурные гены, которые могут кодиро­

вать рецепторы к лекарственным препаратам, таким

как эритромицин, аминогЛИ1Созиды, тетрациклины,

ЛИНКОМИЦИН. Так Р12 белок на 308 субъединице бак­

териальной хромосомы является рецептором для стреп­

томицина. Мутации в гене, который контролирует Р12

белок, приводят к развитию стрептомициновой резис­

тентности. Мутации в генах могут привести к потере

самих лекарственных рецепторов. Так, потеря пени­

Циллиновых рецепторов у некоторых видов микроор­

ганизмов приводит к возникновению пенициллинус­ ТОйчивых штаммов.

Развитие внехромосомной или экстрахромосом~

Ной резистентности связывают с внехромосомными ге­

16 Антибиотики: химиотерапия инфеКЦИОННblХ заболеваний

лекулами ДИК, имеющими от 1 до 3 % веса бактери­ альной хромосомы и несущими в себе собственные гены для репликации, или гены других плазмид. Плазми­

ды существуют в свободной форме в цитоплазме бак­

терий или интегрируются в бактериальную хромосо­ му. Плазмиды определяют резистентность к nеницил­

линам и цефалосnоринам, обладая генами, необходи­

мыми для образования бета-лактамаз и ферментов, которые способны ацетилировать или фосфорилировать аминогликозиды и определять проницаемость клеток для тетрациклинов. Генетический материал плазми­

ды передают с помощью трансдукции, трансформации,

транспозиции, бактериальной конъюгации.

Отмечают и перекрестную резистентность микро­

организмов к химиотерапевтическим средствам, кото­

рые имеют похожий механизм действия или способ проникновения в микробную клетку. Это обычно име­ ет место среди препаратов, которые близки по хими­ ческому строению (nолимиксин Б и колистин, эрит­ ромицин и олеандомицин, неомицин и 1Санамицин). Мо­

жет отмечаться перекрестная резистентность непохо­

жими по химическому строению веществами (эритро­ мицин и лиН1Сомицин).

в связи с развитием резистентности к химиотера­

певтическим средствам особое внимание уделяется раз­

работке новых принципов лечения, связанных с ее пре­

одолением. Для этого используют комбинированную

терапию, однако, она имеет ряд недостатков, связан­

ных с повышением частоты побочных эффектов. По­

ложительный эффект применения химиотерапевтичес­

ких средств часто связывают с использованием новых

антибиотиков, активных в отношении резистентных

штаммов.

Для преодоления устойчивости и усиления действия антибактериальных препаратов их целесообразно на­ значать в сочетании с другими средствами. Так, для

борьбы с микроорганизмами, продуцирующими бета­

лактамазу, используются препараты, подавляющие ее

активность, такие как клавулановая кислота (1Славу­

лап), сулъба1Сmам, тазоба1Ста:1И-. Сами ингибиторы

бета-лактамаз обладают слабой антибактериальной ак­

тивностью, но зато сильно инеобратимо ингибируют

фермент. Клавулановая 1Сислота входит в состав ан­ тибиотиков аугмеnmиnа (амоксициллин\клавулано­ вая кислота) и mимеnmиnа (ти1Сарциллиn\ клаву­

лаповая кислота). В состав лекарственной формы ('уnазuн» входит амnициллин и другой ингибитор бета­ лактамаз - сулъба1Стам.

Часто при лечении химиотерапевтическими сред­

ствами используют препараты с различным механиз­

мом антибактериального действия.

Считается, что наиболее эффективным химиuтера­

певтическим средством и антибиотиком является тот препарат, который в малых дозах и в концентрациях

оказывает наибольшее влияние на микроорганизмы и

не вызывает нежелательных изменений в макроорга­

низме. Однако, надо полагать, таких средств не суще­ ствует. Как правило, наряду с желаемым эффектом хи­

миотерапевтическое средство обладает другими вида­

ми уже нежелательных действий на макроорганизм.

Иногда эти побочные эффекты столь значительны, что

препятствуют дальнейшему применению антибиотиков по прямому назначению. Анализ многочисленных дан­

ных литературы показывает, что антибиотикотерапия

вызывает почти 40% всех лекарственных осложнений, из них 80% составляют аллергические осложнения,

7% - токсические. Все побочные эффекты, связанные

сантибитикотерапией, делят на три основные группы:

-аллергические реакции;

-осложнения, связанные с химиотерапевтическим

действием антибиотиков - дисбактериоз, реакции обо­

стрения, угнетение иммунитета;