6 курс / Кардиология / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных

98 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваниi1

роста костей или в формирующихся костях И зубах у

маленьких детей и, как следствие, может произойти

деформация и задержка роста костной ткани. У детей,

получавших тетрациклины, зубы приобретают корич­

невый цвет, при этом происходит нарушение формиро­

вания зубной эмали. Это может проявиться, когда ан­

тибиотик применяется длительное время у детей до

8-ми лет. Назначение тетрациклинов беременным жен­

щинам приводит к отложению антибиотика в зубах за­

родыша и дисплазии эмали.

При длительном применении больших доз тетрацик­

линов или при их внутривенном введении нарушается

функция печени, особенно во время беременности. Та­

кие нарушения отмечаются у больных, имеющих в

анамнезе изменения выделительной функции печени.

Описаны случаи некроза печени при ежедневном внут­

ривенном введении антибиотика в дозе 4 г.

Тетрациклины (за исключением дОКСUЦUКЛU1lа) не

рекомендуется применять при почечной недостаточно­

сти. Почечный канальцевый ацидоз и другие наруше­

ния функции почек, приводящие к задержке азота и

гиперфофатемии, часто связывают с приемом больших

доз тетрациклинов или с применением тетрациклинов

с истекшим сроком годности. В литературе описан син­

дром Фанкони, который связывают с применением тет­

рациклинов с истекшим сроком годности, характери­

зующийся тошнотой, рвотой, протеинурией, ацидозом,

глюкозуриеЙ.

Внутримышечные инъекции тетрациклинов болез­

ненны, а при внутривенных инъекциях могут развиться

венозные тромбозы. Тетрациклины при систематичес­

ком применении могут привести и индуцировать по­

вышенную чувствительность кожи к солнечному и уль­

трафиолетовому облучению (фотодерматоз), особенно

у пациентов со светлой кожей.

Для некоторых препаратов тетрациклинового ряда, особенно МU1l0ЦUКЛU1lа, характерно отото'ксическое дей­

ствие, которое характеризуется головокружением, тош­

нотой, вестибулярными расстройствами. Использование тетрациклинов при нетяжелых ин­

фекциях привело к появлению резистентности, даже

среди высокочувствительных микроорганизмов, таких

как пневмококки и стрептококки. Широко распрост­ раненное использование этих антибиотиков в клини­ ках при многих заболеваниях обусловило появление

резистентных микроорганизмов и агентов, вызываю­

щих суперинфекцию. Выделяют три типа суперинфек­

ции: стафилококковые энтероколиты, кишечный кан­

дидамикоз, псевдомембранозный колит. Очень опасно

применение тетрациклинов с истекшим сроком годно­

сти. Неправильное применение тетрациклинов приво­

дит к микотической инфекции у госпитализированных

тяжелобольных пациентов.

Тетрациклины широко применяются в ветеринарии

для профилактики и лечения многих болезней живот­

ных и птиц и для ускорения их роста. Такое примене­

ние приводит к появлению тетрациклин-резистентных

инфекций среди фермеров, животноводов, ветеринар­

ных врачей, то есть среди людей, постоянно контакти­

рующих с животными. Использование мясных продук­

тов из животных, получавших тетрациклины, также

приводит к появлению тетрациклин-резистентных

форм микроорганизмов. Поэтому во многих странах

запрещено использовать тетрациклины в питании жи­

вотных. С другой стороны, тетрациклины не только

контролируют существующие инфекции, но также ис­

пользуются при обострении хронических бронхитов и

бронхоэктазий, поддерживая многих больных в хоро­

шем состоянии.

100 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Рифамициды (ансамициды)

К этой группе принадлежат антибиотики, получае­

Mь~e из культур лучистого гриба Streptomyces mediterra- nel, и ряд полусинтетических соединений, созданных

путем модификации прирОдных рифамицинов. Это ан­

тибиотики ШИрокого спектра действия, обладающие бактериостатическими и бактерицидными свойствами.

Рафимицины активны против грамположительных кок­

ков, микобактерий туберкулеза и лепры, против неко­

торых грамотрицательных микроорганизмов, каких

как Кишечная палочка, индолпозитивный и индолне­

гативный протеус, клебсиелла. На некоторые штаммы

грамотрицательных бактерий они действуют только в больших дозах.

К рифамицинам чувствительны штаммы золотисто­

го стрептоuкокка, резистентные к пенициллину. Рифа­

мицин деиствует на пролиферирующих возбудителей

бактерицидно, причем его минимальная бактерицид­

ная концентрация практически равна минимально ~

давляющей концентрации. Характерной особенностью

антибиотика является быстрое развитие устойчивости

к нему микробов, особенно у стафилококков, менинго­

кокков.

Рифамицины СВязываются с ДНК-зависимой и РНК­

зависимой полимеразами. В результате этого происхо­

дит образование стабильного фермент-лекарственного

комплекса, что приводит к угнетению синтеза всех

форм м-РНК и синтеза белка с последующим наруше­

нием метаболизма в бактериальной клетке и ее гибе­

ли. На ДНК-зависимые и РНК-зависимые полимеразы

в эукариотических клетках рифамицины не влияют

что и обусловливает их избирательное действие на бак:

терии. В то же время антибактериальное действие от­

мечается как на внутриклеточные, так и внеклеточ­

ные бактерии.

Рифамицины способны вызывать индукцию микро­

сомальных ферментов и тем самым ускоряют метабо­

лизм ряда лекарств из организма.

Токсические эффекты рифамицинов проявляются в

виде тошноты, рвоты, лейкопении, тромбоцитопении,

увеличении активности печеночных трансаминаз в

крови, аллергических реакций и нарушений менстру­

ального цикла.

РuфаМUЦU1i - полусинтетический антибиотик ши­ рокого спектра действия. Оказывает антибактериаль­

ное действие. Высокоактивен против золотистого ста­

филококка, различных штаммов гемолитического ста­

филококка, пневмококков, клебсиелл. Активен в от­ ношении штаммов дифтерии и гонококка. Однако при его применении MHor~Ie микроорганизмы быстро ста­

новятся резистентными. Самое главное свойство - это активность против микобактерий туберкулеза и леп­

ры, причем он активен против микобактерий, резис­

тентных к стандартным химиотерапевтическим сред­

ствам.

При местном применении имеет низкую системную

адсорбцию из желудочно-кишечного тракта. При внут­ римышечном введении всасывается быстро, создавая терапевтические концентрации уже через 30 минут,

которые сохраняются до 8-ми часов. Препарат не ку­

мулирует. С белками плазмы связывается на 60-70%.

Распределяется в организме неравномерно, но через

гематоэнцефалический барьер не проникает, хотя че­

рез плацентарный барьер проходит. Максимальная кон­

центрация антибиотика обнаруживается в ткани пече­

ни, меньшая концентрация - в стенке желудочно-ки­

шечного тракта, в почках, легких, в асцитической и

плевральной жидкостях. В организме рифамицин под­

вергается биотрансформации с образованием неактив­

ных продуктов, которые выводятся с калом.

Основными показаниями к назначению рифамици­ на являются туберкулезная инфекция, сепсис, инфек-

102 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

ционно-воспалительные заболевания дыхательных пу­

тей, ЛОР-органов, желчевыводящих путей, гематоген­ ный остеомиелит и профилактика послеоперационных осложнений.

Рuфа.мnuцuн - антибактериальное средство широ­

кого спектра действия. При приеме внутрь быстро и

полностью всасывается из желудочно-кишечного трак­

та. При внутривенном применении терапевтическая концентрация в крови сохраняется до 12-ти часов. Хо­

рошо проникает в ткани и жидкости организма, но

наиболыпая концентрация создается в печени и поч­ ках. Активен в отношении микобактерий туберкуле­

за, грамположительных бактерий: стафилококков,

стрептококков, палочки сибирской язвы, клостридий. Действует на возбудителей бруцеллеза, лепры, легио­

неллеза, сыпного тифа, трахомы.

Показаниями к его применению являются различ­ ные формы туберкулезной инфекции, инфекции, вы­ зываемые бета-лактамазрезистентными стафилококка­

ми, остеомиелит, пневмонии, лепра, гонорея, различ­

ные формы отитов, заболевания желчевыводящих пу­ тей, стафилококковый эндокардит и сепсис.

Рuфа1ССU.мuн - производное рuфа.мnuцuна. Облада­ ет широким спектром антимикробного действия. Не адсорбируется при нанесении на кожу и при приеме внутрь. В основном препарат предназначен для при­ ема внутрь при бактериальных кишечных инфекциях (острых и хронических), диарее, для профилактики

инфекционных осложнений при операциях на желу­

дочно-кишечном тракте. Местно антибиотик исполь­

зуется для лечения контагиозных импетиго, опрелос­

тей, фолликулитов, фурункулеза, гидрадеНИ'Iа и дру­

гих кожных бактериальных инфекций.

Рифабутин, как и другие антибиотики этой груп­ пы, обладает бактериостатической и бактерицидной ак­ тивностью. Активен в отношении микобактерии тубер-

кулеза, и авиум-внутриклеточного комплекса (МAIC). Механизм действия схож с другими ансамицидами. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, но не про­

ходит через гематоэнцефалический барьер. Наиболь­ шие концентрации рифабутина создаются в легких. Препарат подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. При моноте­ рапии к нему быстро развивается устойчивость.

Используется рифабутин в основном при лечении туберкулеза легких, MAIC - инфекции у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита.

Принципы выбора антибиотиков

Большое число разнообразных антибиотиков затруд­

няет выбор соответствующего химиотерапевтического средства при лечении различных инфекционнных за­

болеваний.

Существуют критерии по выбору основных лекар­ ственных средств, предложенные ВОЗ, которые вклю­

чают следующие положения:

1. Приоритет должен принадлежать испытанным ле­

карственным средствам с доказанной эффективностью

и безопасностью с целью удовлетворения потребнос­ тей большинства людей. Следует избегать дублирова­

ния лекарств и лекарственных форм.

2. Выбор должен производиться из тех лекарствен­

ных средств, которые прошли контролируемые кли­ нические испытания или эпидемиологически изучены,

соответственно, научные данные доступны для изуче­

ния, а также есть свидетельства об их эффективности

при обычном использовании в различных ситуациях.

Новейшие препараты включаются в список только в

том случае, когда они имеют очевидное преимуществен­

но над существующими.

104Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

3.Каждое лекарственное средство должно отвечать

соответствующим стандартам по качеству, включая при

необходимости биологическую доступность и стабиль­

ность при правильных условиях хранения и использо­

вания.

4. Одним из важнейших критериев отбора является

стоимость лечения, особенно соотношение стоимость/

эффективность для лекарства или лекарственной фор­

мы.

5. Когда имеются два и более лекарств, сходных по своему действию, то преимущество принадлежит по

убывающей:

-более тщательно испытанному препарату;

-препарату с наиболее благоприятными фармако-

кинетическими параметрами;

- тому препарату, который выпускается местным и достойным доверия производителем.

6. Большинство основных лекарственных средств

должно состоять из монокомпонентных соединений.

Фиксированные комбинации действующих веществ

приемлемы только в тех случаях, когда дозировка каж­

дого ингредиента отвечает требованиям определенной

группы населения и когда комбинация имеет доказан­

ное преимущество над единичным соединением, при­

меняемым отдельно для достижения лучшего терапев­

тического эффекта, безопасности, удобства примене­

ния или стоимости.

При выборе антибиотика необходимо основываться на критериях, предложенных ВОЗ.

ДЛЯ грамотного выбора средства антибактериальной

химиотерапии к перечисленным выше критериями НЕ­

обходимо добавить следующие:

-определить возбудителя, вызвавшего заболевание,

иего чувствительность к антибиотикам;

-учитывать локализацию инфекционного процес-

са;

- выбрать наиболее активный и наименее токсич­ ный антибиотик для данного объекта, Учитывая дан­

ные анамнеза о лекарственной аллергии.

Комбинированное применение антибиотиков

в настоящее время комбинированное применение антибиотиков является преобладающим в терапии бак­ териальных инфекций.

Известно, что при комбинированном использовании антибиотиков могут возникнуть:

-индифферентные отношения;

-явления антагонизма;

-синергизма (в виде суммации и потенцирования).

Наиболее часто при комбинированном применении

антибиотиков встречаются явления индифферентнос­ ти, Korдa эффект одного антибиотика не зависит от другого и не меняется в его присутствии. Синергизм в

форме потенцирования преимущественно получается

при сочетании бактерицидных антибиотиков. Напри­ мер: бактерицидных антибиотиков, нарушающих син­ тез микробной стенки, с антибиотиками, ингибирую­ щими проницаемость плазматической мембраны.

При комбинации двух бактериостатических антиби­

отиков могут быть явления суммации и антагонизма.

При сочетании двух антибиотиков, один из которых на­ рушает синтез микробной стенки, а другой является чи­ сто бактериостатическим, обычно отмечаются явления

антагонизма.

Основными показаниями для комбинированной те­

рапии антибиотиками являются:

1.Необходимость длительной антибактериальной те­

рапии (туберкулез, остеомиелит).

2.Потенцирование антибактериального эффекта.

3.Преодоление и предупреждение развития лекар­

ственной резистентности.

106Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

4.Расширение спектра антибактериальной актив­

ности при тяжелых и смешанных инфекциях до уста­

новления точного бактериологического диагноза.

5.Начальное лечение тяжелых и среднетяжелых

инфекций у больных с иммунодефицитом.

Однако при комбинированной терапии антибиоти­

ками имеются и некоторые отрицательные стороны:

во-первых, увеличивается риск развития аллергиче­

ских реакций и токсического действия антибиотиков

на организм; во-вторых, возрастает вероятность раз­

вития суперинфекции; в-третьих, возрастает стоимость

лечения.

Основные принципы комбинирования антибиоти­

ков:

-актерицидные антибиотики не следует комбини­

ровать с бактериостатическими антибиотиками;

-нельзя назначать больше двух антибиотиков од­

новременно;

- нужно реже пользоваться стандартными комби­

нациями, стараясь подбирать пару синергистов для кон­ кретного штамма возбудителя, выделенного у больно­

го;

- необходимо использовать комбинации антибиоти­

ков, обладающих различными побочными эффектами, во избежание суммации токсического эффекта.

В настоящее время эти принципы претерпели неко­

торые изменения, что связано с уточнением характера

и механизма действия антибиотиков на микробную клетку. По этим признакам антибиотики можно раз­ бить на 3 основные группы:

1. Антибиотики с бактерицидным действием на по­ коящуюся микробную клетку - аминогликозиды, по­

лимиксины.

2. Антибиотики с бактерицидным действием на де­ лящиеся клетки - бета-лактамные, рифамицины.

3. Бактериостатические антибиотики.

Таким образом, 1-ю группу можно комбинировать со 2-й и з-й.

ИС1Слюченuе: комбинация 1Сарбенuцuллuна с аминог­

JlU1Созuдамu.

Комбинация 2-й и 3-й групп является нежелатель­ ной. Допустима комбинация 2-х антибиотиков из од­

ной группы.

Нельзя комбинировать 2 аминогликозидных анти­ биотика, из-за увеличения риска побочных эффектов.

Антагонистами являются пенициллины и цефалос­ порины с тетрациклинами и хлорамфениколом. Анта­ гонистами являются ма1Сролuды и хлорамфенu1СОЛ.

Примеры рациональных/ комбинации~: А. Пенициллины с аминогликозидами.

Б. Пенициллины внутри группы.

В. Пенициллины широкого спектра действия с ин-

гибиторами бета-лактамаз.

г. Тетрациклины и макролиды.

Д. Тетрациклины с нистатином илеворином.

Е. Тетрациклины и хлорамфеникол.

Ж Тетрациклин и стрептомицин (при лечении бру- целлеза).

3. Карбенициллин и полимиксины.

и. Гентамицин и полимиксины.

В Приложении приводится таблица совместимости

химиотерапевтических средств при одновременном

использовании (табл. 2).

в заключение можно следующим образом предста­ вить основные правила выбора антибиотика.

1. До начала антибиотикотерапии необходимо по­

лучить данные лабораторных исследований, кото­

рые подтверждают наличие инфекции, и собрать дан­ ные анамнеза больного, включая и его иммунный

статус.

108Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

2.Микробиологические исследования позволят оп­ ределить наличие патогенной микрофлоры и помогут решить, был ли пациент действительно инфицирован

или это только единственная выделенная колония воз­

будителей.

3. Использование молекулярных тестирующих сис­

тем позволяет повысить возможности диагностики и

определения антимикробной чувствительности для мно­

гочисленных и медленно развивающихся патогенных

микроорганизмов, таких как микобактерии и вирусы. 4. Высокостандартизированные антимикробные

тесты чувствительности in vitro ограничивают и ча­

сто затрудняют возможность действительно устано­

вить локализацию инфекционного процесса, что при­

водит к определенным противоречиям между резуль­

татами, полученными на чувствительность in ииго и

in vivo.

5. Интеграция полученных in иИго тестов на чув­

ствительность с фармакокинетическими и фармакоди­

намическим свойствами антимикробных средств помо­ жет врачу положительно решить проблему лечения инфекционного заболевания у пациента.

6. Необходимо постоянно получать образцы куль­ туры и определять чувствительность для выбора необ­

ходимого антибиотика.

7. Эмпирическая антибиотикотерапия должна осно­ вываться на знаниях наиболее часто встречающихся возбудителей для определенных локализаций патоло­

гического процесса, информации из анамнеза пациен­

та (дата последней госпитализации, воздействия, свя­

занные с работой, путешествиями, половые контакты,

последнюю дату определения чувствительности на ан­

тибиотики). Это дает в 80% случаев хороший резуль­

тат.

8. Больные с замедленной аллергической реакцией на пенициллины (кожные реакции) должны получать

главным образом цефалоспорины. Пациенты с 1 типом

гиперчувствительности на пенициллин (анафилаксия) не должны получать цефалоспорины (альтернатива

включает азmреОllам, ХU1l0ЛОllЫ, сульфаlluламuды или ваll1СомиЦИll).

9. Для каждого пациента, получающего антибиоти­

ки, необходимо определить функциональную активность

почек и печени для определения и установления интер­

валов времени между введениями препаратов. Функция

печени должна контролироваться при использовании

лекарств, которые выделяются через гепатобиллиарную систему, таких как эрumРОМUЦUll и 1СЛUllдаМUЦUll.

10. При проведении антибиотикотерапии необходи­

мо собрать анамнез обо всех лекарствах, принимаемых пациентом, для лечения сопутствующих заболеваний.

11. Комбинированная антибиотикотерапия показа­

на при полимикробных инфекциях (абдоминальных,

гинекологических), для получения синергического

эффекта (бета-лактамные + аминогликозидные анти­ биотики против синегнойной палочки) и для предуп­

реждения развития резистентности.

12. Положительно полученные результаты воздей­ ствия на культуру микроорганизмов должны быть ин­

терпретированы с осторожностью для отличия истин­

ной инфекции от колоний микроорганизмов.

13. При выявлении инфекций, вызванных специ­ фическими микроорганизмами, лечение необходимо проводить антибиотиками с узким спектром действия. Расчет на использование антибиотиков широкого спек­ тра действия не является основанием для проводимой

терапии.

14. Все пациенты, получающие антибиотики, дол­

жны подвергаться мониторингу на эффективность ле­

чения (снижение температуры, уменьшение признаков и симптомов инфекций), мониторингу на признаки

токсичности (гиперчувствительность: бета-лактамы' нефротоксичность: аминогликозиды, амфотерицин В;

110 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

диарея: все антибиотики), и при этом должен осуще­

ствляться контроль за развитием инфекции.

15. Способ введения антибиотиков необходимо оп­

ределять ежедневно. Они должны включать все спосо­

бы - от внутривенных до оральных способов введе­

ния, основанных на симптомах улучшения состояния

пациентов.

16. В случае отсутствия положительных результа­

тов при применении антибиотика в течение 2-3-х дней

необходимо пересмотреть лечение, определить, пра­

вильно ли поставлен диагноз, достигнуты ли терапев­

тические концентрации химиотерапевтического сред­

ства, является ли больной иммунодепрессивным, нет

ли у него локальной инфекции (абсцесс, инородное

тело) или развития резистентности.

170 Необходимо постоянно следить за научной пе­

риодической литературой об антибиотиках.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Эту группу химиотерапевтических средств состав­

ляют лекарственные препараты, которые подавляют

рост и размножение патогенных грибков (рис. 4). В литературе описано около 500 видов грибков, однако не все они являются патогенными, а HeKOTop~e из них относятся к условно-патогенным паразитам. Боль­

шинство патогенных грибков относят к классу дейте­

ромицетов, они размножаются не образуя половых

форм.

Вегетативное тело патогенного грибка состоит из ветвящихся нитей мицелия различной длины и тол­ щины. Внутри нитей мицелия, так и вне их, грибы образуют споры различной величины и формы. Спо­ ры, прорастая, образуют ростковую трубку, которая

удлиняется за счет дистального конца и превращает­

ся в нить. Грибы, будучи эукариотическими организ­

мами, имеют оформленное ядро с ядрышком, мито­

хондрии, эндоплазматический ретикулум, аппарат

Гольджи, лизосомы, фагосомы, сегресомы, ломасомы

и хитосомы. Клеточная стенка грибковой клетки пред­

ставлена микрофибриллярным матриксом углеводной

природы хитином с низким содержанием углеводов,

который содержит N-ацетилглюкозамин. Необходи­ MыM компонентом плазматической мембраны грибков

является инозитолсодержащие липиды, эргостерин,

зимэстрол.

Патогенность грибов во многом определяется их

способностью прямо воздействовать на клетки пора­

женного органа или организма, вызывая в нем изме­

112 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

ма. Одновременно грибы способны вырабатывать от­

дельные токсины (афлатоксины, фаллотоксины), раз­

личные протео- и липолитические ферменты (гидро­

лазы), которые разрушают тканевые и клеточные эле­

менты.

В зависимости от клинических проявлений, лока­

лизации патологических процессов и степени пора­

жения кожи, ногтей, слизистых оболочек патогенные грибки разделяют на:

-поражающие поверхностную часть рогового слоя

кожи без явлений воспаления (кератомикозы);

-поражающие толщу рогового слоя и вызывающие

воспалительную реакцию, поражающие эпидермис,

волосы, ногти (дерматомикозы);

-обитающие в роговом слое и вызывающие воспа­

лительную реакцию нижележащих слоев (подкожные

микозы);

-поражающие кожу, подкожную RлетчаТRУ, мыш­

цы, кости, внутренние органы (системные или глубо­

Rие МИRОЗЫ).

В настоящее время не существует единой общепри­ нятой Rлассификации противогриБRОВЫХ средств. По­ этому противогрибковые средства обычно назначают в

зависимости от ЛОRализации поражения, типа возбуди­

теля, противогрибкового спектра действия препарата, особенностей его фармакокинетики и ТОRСИЧНОСТИ.

1. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно патогенными гриБRами рода Саn­

dida:

а,мфоmеРUЦUIl В, левОрUIl, 1lистати1l, llафтUфUIl,

1lаmа,мици1l, клоmрu,мазол, ,мUКОllазол, кетоке­

llазол, декаметоксин.

2. Средства, используемые при дермаТОМИRозах (кераТОМИRОЗЫ, эпидермомикозы, трихомикозы):

грuзеофульвUIl, тербuнафUН, ,мuконазол, кетоко­

назол, дека,метоксин, У1lдецuле1l0вая кuслота,

114Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

3.Средства, используемые при системных микозах:

аМфоmерuцuн В, флуцumозuн, 1СеmО1соназол,

МU1Соназол, umра1Соназол, ФЛУ1Соназол, грuзео­

фульвuн.

Часть противогрибковых средств используется для

лечения системных микозов, а другая часть - преиму­

щественно для лечения поверхностных грибковых ин­

фекций. Однако такое деление фунгицидных препара­

тов весьма условное, так как большинство из них можно ИСПОльзовать как при системных заболеваниях, так и

при местных грибковых поражениях.

АМфоmерuцuн В относится к полиеновым макро­

лидным антибиотикам, был открыт в 1956 году. Мо­

лекула амфотерицина содержит 35-членный гаnmе­

новый лактонный цикл, включающий десять гидрок­

сильных групп, способных к образованию водородных

связей. Связываясь со стероловым компонентом ци­

топлазматической мембраны, амфотерицин В внедря­

ется в мембрану вдоль стероида, повышает текучесть

мембраны грибков, разрушает ее однородность, нару­ шает барьерные функции мембраны, при этом увели­

чивается проницаемость мембраны для ионов калия,

что и Вызывает лизис грибов.

Обладает антигрибковым эффектом в ОТношении

многих патогенных грибов, возбудителей различных

глубоких и системных микозов. АМфотерицин В, вво­

димый внутривенно, является средством выбора при

лечении системных микозов, таких как кандидоми­ коз, аспергиллез, гистоплазмоз, кокцидомикоз, блас­ томикоз, криптококкоз. При кандидомикозе кожи и

слизистых препарат применяется местно в виде ма­

зей, орошений, кремов и ингаляций.

Нисmаmин - антибиотик полиеновой структуры, от­

~рытый И описанный в Лаборатории здоровья (Нью­

Иорк). Препарат является губительным для большин­

ства грибов, простейших и практически не действует

на бактерии.

Механизм избирательного противогрибкового дей­

ствия нистатина связывают с различиями между хо­

лестерином в мембранах животных и растительными

стеринами и определяется наличием в структуре

антибиотика большого количества двойных связей. Эти связи обусловливают высокую тропность нистатина к

эргостерину и цитостерину цитоплазматической мем­

браны грибов, вследствие чего молекула нистатина

встраивается в мембрану грибковой клетки с образова­ нием множества каналов, способствующих неконтро­

лируемому транспорту воды, электролитов и неэлект­

ролитов, что приводит К потере устойчивости клетки

и к ее последующему лизису.

Показано применение нистатина для профилакти­ ки и лечения кандидозов слизистых оболочек рта, вла­

галища, кожи, желудочно-кишечного тракта, легких.

Леворuн тоже является антибиотиком полиеновой структуры. Молекула леворина содержит большое чис­ ло сопряженных двойных связей, обладает высокой тропностью к стериновым образованиям цитоплазма­ тической мембраны грибов. Связываясь с ними, он ини­ циирует неконтролируемую проницаемость грибковой мембраны, что приводит к усиленному обмену компо­

нентов цитозоля с внешней средой и в конечном итоге -

к лизису грибковой клетки.

Грuзеофульвuн - антибиотик, продуцируемый плес­ невым грибом Penicillinum nigricans, оказывает фун­

гистатическое действие на различные виды дермато­ фитов (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофито­ ны). Механизм действия гризеофульвина связывают с

его влиянием на митотическое деление грибковой клет­ ки: он разрывает веретенообразный аппарат деления, поэтому деление грибковой клетки прекращается в ме­ тафазе. Препарат ингибирует микротубулярный аппа­

рат грибковых клеток, угнетается синтез белка (нару­

шается связь с матричной РНК), что угнетает форми­ рование клеточной стенки у хитинсодержащих грибов.

116 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Гризеофульвин применяют при трихофитии, мик­

роспории и фавусе волосистой части головы и гладкой кожи, онихомикозе, вызванном трихофитоном. При приеме внутрь препарат сравнительно быстро всасы­

вается и избирательно накапливается в кератиновом

слое кожи, волос, ногтей, защищая его от проникно­ вения грибка.

ФлуцuтОЗUll является фторпроизводным пиримиди­

на и проявляет свою активность против криптокок­

ков, кандид и хромомикоза. Препарат в клетках гри­ бов под влиянием фермента цитозиндезаминазы пре­

вращается во фторурацил, который под влиянием фер­

мента уридин-монофосфатприррофосфатазы превраща­

ется в фторуридиловую кислоту. Она включается в РНК и ингибирует синтез РНК или метаболизируется во

фтордеокиуридиловую кислоту, которая является мощ­

HыM ингибитором ти,Мидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК. В клетках млекопитаю­

щих флуцитозин не превращается во фторурацил, что

обусловливает избирательность действия препарата. К флуцитозину быстро вырабатывается резистентность, поэтому он обычно используется в комбинации с ам­ фотеРUЦU1l0М В, что позволяет снизить дозы после­

днего.

Имидазольные и триазольные производные широко используются в качестве противогрибковых средств. Оба класса этих соединений объединяет схожий противо­ грибковый спектр и молекулярный механизм действия. Основной механизм действия имидазольных и триазоль­ ных производных связывают с их способностью блоки­ poBaTь стерольную 14-диметилазу, принимающую уча­

стие в диметилировании ланостерола в системе микро­

сомального цитохрома Р450. В цитоплазматической мем­

бране накапливается 14-метилстерол, что приводит к

изменению синтеза эргостерола клеточной стенки. Кроме

того, метилстерол может разрывать закрытые ациль-

ные цепи фосфолипидов, что изменяет активность мем­

браносвязанных ферментных систем, таких как АТФ­

аза, и систем переноса электронов. Изменение структу­

ры цитоплазматической мембраны грибковых клеток

увеличивает выход ионов и некоторых макромолекул

наружу, что вызывает повреждение наружной клеточ­

ной мембраны грибов, изменяет ее проницаемость. В

результате внутриклеточное содержимое вытекает во

внеклеточное пространство и обусловливает фунгицид­

ный эффект.

Чувствительность этих ферментных систем у млеко­ питающих к имидазолам и тиазолам намного ниже, чем у грибов. Все имидазольные и тиазольные производные

обладают широким спектром фунгицидной активнос­

ти, одновременно они подавляют жизнедеятельность

некоторых бактерий и простеЙших.

КетОКОllазол - противогрибковое средство широкого

спектра действия, производное имидазолдиоксалана,

впервые внедренное в лечебную практику в 1981 году.

ОСНОВНОЙ механизм действия кетоконазола связывают с

торможением синтеза эргостерола, триглицеридов и фос­

фолипидов, основных компонентов липидного состава плазматической мембраны, используемых в синтезе кле­

точной стенки грибков. Одновременно препарат умень­

шает активность окислительных ферментов и фермен­

тов, ТОРМОЗЯЩИХ образование свободных радикалов. В

результате в клетках грибов накапливаются токсичес­

кие концентрации перекиси водорода. Все это приводит

к изменению проницаемости клеточных мембран гри­

бов, повреждению внутриклеточных органелл, наруша­

ется способность грибков к образованию нитей и коло­

ний. При приеме внутрь кетоконазол хорошо всасывает­

ся.

Препарат высокоэффективен в отношении дермато-

фитов, дрожжеподобных грибков рода кандида, плес­ невых грибков, возбудителей системных микозов и