6 курс / Кардиология / СТАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Вопросы безопасности терапии статинами

Миопатия – симптомы миалгии (мышечные боли или напряженность), слабость, судороги в сочетании с повышением уровня КФК >10 ВГН.

Рабдомиолиз – повышение уровня КФК >10000 МЕ/л или повышение КФК >10 ВГН в сочетании с увеличением креатинина сыворотки (обычно с появлением миоглобина в моче и окрашиванием мочи в коричневый цвет).

По данным клинических исследований мышечные симптомы: мышечная боль, напряженность, слабость и/или судороги, как правило, не сопровождающиеся повышением креатинфосфокиназы (КФК), встречаются у ~ 5% пациентов, получающих терапию статинами, с такой же частотой, как и в группе плацебо. Еще реже отмечается тяжелая миопатия. Специфический механизм повреждения мышечной ткани на фоне терапии статинами неизвестен.

К факторам, повышающим риск развития миопатии, относятся: пожилой возраст, хрупкое телосложение, женский пол, нарушения функции почек и печени, гипотиреоз, полипрагмазия.

Риск миопатии увеличивается при совместном применении статинов с ингибиторами соответствующих изоферментов цитохрома Р450. Метаболизм ловастатина, симвастатина и аторвастатина осуществляется с помощью микросомального изофермента CYP3A4, тогда как флувастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, розувастатин – с помощью изофермен-

тов CYP2C9 и CYP2C19.

Правастатин не метаболизируется системой цитохрома P450 и, соответственно, по сравнению с другими статинами, имеет меньше фармакокинетических взаимодействий. При совместном применении статинов и циклоспорина возможно увеличение частоты нежелательных явлений в связи с влиянием последнего на экскрецию статинов с желчью.

Повышается риск развития мышечных негативных симптомов при комбинации статинов с гемфиброзилом (фибрат), который подавляет связывание статинов с глюкуроновой кислотой. Мало убедительно взаимодействие статинов с другим производным фиброевой кислоты – фенофибратом, не влияющим на конъюгацию статинов с глюкуроновой кислотой. Не доказано, что при комбинированной терапии статинами и никотиновой кислотой или ингибиторами абсорбции ХС (эзетимибом) увеличивается частота мышечных нежелательных эффектов.

При появлении мышечных негативных симптомов следует определить КФК для оценки тяжести мышечного поражения и решения вопроса продолжении терапии статином или изменении дозы. Возникновение мышечных симптомов или повышение уровня КФК требует исключения других причин: повышенная физическая нагрузка, травмы, судороги, гип тиреоз, инфекции, отравление оксидом углерода, полимиозит, дерматомиозит,

После разрешения симптомов возможно назначение того же статина в более низкой дозе или другого статина. Возобновление симптомов требует

51

СТАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

подбора другой липидснижающей терапии. Переносимые мышечные симптомы или бессимптомное повышение КФК <10 ВГН позволяют продолжить лечение статином в той же или сниженной дозе. Появление рабдомиолиза является показанием для отмены статина.

Протеинурия. При применении статинов иногда определяется умеренная протеинурия, которая возникает в результате дозозависимого подавления реабсорбции белка в почечных канальцах. Развитие протеинурии не требует отмены или снижения дозы статинов, хотя оправданным представляется дообследование пациента.

Проведенное открытое исследование продемонстрировало, что аторвастатин может уменьшать протеинурию и замедлять прогрессирование хронической патологии почек, дополняя положительное воздействие ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Хорошую переносимость аторвастатина можно объяснить тем, что лишь 2% метаболитов его экскретируются почками, в отличие от флювастатина (5%), розуваcтатина (10%), симвастатина (13%) и правастатина (20%).

Установлено, что гиполипидемическая терапия обладает ренопротективными свойствами, способствуя сохранению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению протеинурии у пациентов с почечной патологией.

Таким образом, хронические заболевания почек не являются противопоказанием для назначения статинов, однако наличие умеренной и тяжелой почечной недостаточности требует подбора адекватных доз.

Влияние на когнитивные функции. Существуют отдельные сообщения о том, что назначение статинов может приводить к некоторому снижению когнитивных функций, особенно у пожилых пациентов. Однако в РКИ подтверждено отсутствие связи приема статинов и развития деменции, в т.ч. болезни Альцгеймера. Доказано, что длительная терапия статинами не ухудшает память и другие когнитивные функции у пожилых пациентов.

Вопросы безопасности терапии статинами

В таблице 21 приведены препараты, которые не рекомендованы для комбинированного применения со статинами из-за повышения риска развития нежелательных побочных эффектов.

Таблица 21

Препараты, повышающие риск развития нежелательных побочных эффектов статинов

При применении аторвастатина, симвастатина и ловастатина не рекомендовано употребление грейпфрутового сока более 200 мл/сут., который является конкурентным ингибитором CYP3A4, вследствие чего способен резко повышать концентрацию перечисленных статинов в крови (аторвастат на – на 37%, симвастатина – в 9 раз, ловастатина – в 12 раз) и вызвать миопатию/ рабдомиолиз. Имеет значение не только количество грейпфрут в го сока, но и длительность его потребления.

СТАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТАТИНОВ

При выборе статина в практической работе врач должен руководствоваться данными о преимуществах и недостатках того или иного препарата и соотношением ожидаемого эффекта и потенциального риска у конкретного пациента. С этой целью можно использовать таблицу 22, в которой суммированы основные, наиболее значимые характеристики статинов и выделены их преимущества и недостатки.

CYP3A4

Возможны лекарственные взаимодействия в результате подавления или индукции изоферментов цитохрома Р450

Небольшое повышение ХС ЛВП (+4-8%) вне зависимости от дозы (10-80 мг)

ший период полувыведения, поэтому могут приниматься в любое удобное время дня. Они обладают наиболее выраженными гипохолестеринемическим

Силицея

55

Тестовые задания для самоконтроля

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

1. МЕХАНИЗМ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ СВЯЗАН С БЛОКАДОЙ

1)липопротеиновой липазы

2)циклооксигеназы

3)ангиотензинпревращающего фермента

4)ГМГ КоА-редуктазы

5)брадикинина

2. НОРМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ ОБЩЕГО ХОЛЕСТЕРИНА (ОХС)

УПАЦИЕНТОВ БЕЗ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1)<7,2ммоль/л (300мг/дл)

2)<6,5ммоль/л (250мг/дл)

3)<5,0ммоль/л (190мг/дл)

4)<4,5ммоль/л (176мг/дл)

5)<3,5ммоль/л (130мг/дл)

3. К АТЕРОГЕННЫМ ЛИПИДАМ И ЛИПОПРОТЕИДАМ ПЛАЗМЫ КРОВИ

СТАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

5.ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОВЫШЕНИЕМ ОБЩЕГО ХОЛЕСТЕРИНА СОПРОВОЖДАЮТСЯ

1) гипотиреоз

2) избыточное потребление алкоголя

3) билиарный цирроз печени

4) острый панкреатит

5) прием анаболических гормонов

6.ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОВЫШЕНИЕМ ТРИГЛИЦЕРИДОВ СОПРОВОЖДАЮТСЯ

1) ожирение, булимия

2) СД 2 типа, ХПН

3) избыточное потребление алкоголя, панкреатит

4) применение тиазидных диуретиков, глюкокортикостероидов

5) гипотиреоз

7.АТЕРОГЕННЫЕ ТИПЫ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ

1)I

2)IIа

3)IIб

4)III

5)IV

8. ОЧЕНЬ ВЫСОКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ФАТАЛЬНЫХ И НЕФАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У

9. ВЫСОКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ФАТАЛЬНЫХ И НЕФАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У

1) больных с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС или ее эквивалентами по риску (клинически выраженный атеросклер з сонных

3) пациентов без ИБС и ее эквивалентов, но имеющие несколько ФР + риск смерти 5-9% по таблице SCORE

58

Тестовые задания для самоконтроля

4)пациентов без ССЗ, но с отягощенным семейным анамнезом

5)пациентов без ССЗ с 1 умеренно выраженным ФР + риск смерти ≤1% по таблице SCORE

10. НИЗКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ФАТАЛЬНЫХ И НЕФАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У

1) больных с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС или ее эквивалентами по риску (клинически выраженный атеросклероз сонных или периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД 2 типа с микроальбуминурией)

2) пациентов, у которых есть риск развития атеросклероза вследствие нескольких ФР + риск смерти 1-4% по таблице SCORE

3) пациентов без ИБС и ее эквивалентов, но имеющие несколько ФР риска + риск смерти 5-9% по таблице SCORE

4) пациентов без ССЗ с 1 умеренно выраженным ФР + риск смерти ≤1% по таблице SCORE

11. ЦЕЛЕВОЙ (ОПТИМАЛЬНЫЙ) УРОВЕНЬ ХС ЛНП ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ВЫСОКОГО И ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА(РИСКПОТАБЛИЦЕSCORE≥5%)ИБОЛЬНЫХСАХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

1) <4,5ммоль/л (175 мг/дл) 2) <3,5ммоль/л (130 мг/дл) 3) <2,5ммоль/л (100 мг/дл) 4) <2,0 ммоль/л (80 мг/дл) 5) <1,7ммоль/л (65 мг/дл)

12. РОЗУВАСТАТИН (КРЕСТОР®) ОТНОСИТСЯ К ГИПОЛИПИДЕМИЧЕ-

СТАТИНЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

14.ВРЕМЯ ПРИЕМА СТАТИНОВ III И IV ПОКОЛЕНИЙ (АТОРВАСТАТИНА, РОЗУВАСТАТИНА)?

1)в 7 часов утра до еды

2)в 12 часов до еды

3)в 16 часов после еды

4)вечером вне зависимости от приема пищи

5)в любое удобное время суток

15.СТАТИНЫ

1)увеличивают частоту переломов костей

2)увеличивают частоту онкологических заболеваний

3)увеличивают продолжительность жизни больных с сердечно-сосудисты- ми заболеваниями атеросклеротического генеза

4)увеличивают литогенность печени

5)увеличивают стеатоз печени

16.ЗАРЕГИСТРИРОВАНО ПОКАЗАНИЕ К ПРИМЕНЕНИЮ У ПАЦИЕНТОВ

САНГИОПЛАСТИКОЙ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ КОРОНАРНЫХ СОБЫТИЙ У

1) флувастатина

2) правастатина

3) аторвастатина

4) розувастатина

5) церивастатина

17. ФЕНОТИП ГИПЕРЛИПИДЕМИИ ПО КЛАССИФИКАЦИИ ВОЗ У БОЛЬНОГО ИБС [липидный профиль: ОХС – 283 мг/дл (7,3 ммоль/л), ТГ – 266 мг/дл (3,0 мг/дл), ХС ЛНП – 191мг/дл (4,9 ммоль/л), ХС ЛВП – 39 мг/дл (1,0 ммоль/л), индекс атерогенности – 6,3]

1)IIа

2)IIб

3)III

4)IV

5)V

18. НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫ БУДУТ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ У БОЛЬНОГО С ЛИПИДНЫМ ПРОФИЛЕМ, ПРЕДСТАВЛЕННЫМ