- •Авторы
- •Список сокращений
- •Общие сокращения
- •Сокращения микробиологических терминов
- •Сокращение названий лекарственных форм и упаковок
- •Основные термины и понятия
- •Микробиологические термины
- •Клинико-фармакологические термины
- •Механизмы резистентности микроорганизмов
- •Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам
- •Механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам отдельных групп
- •β-лактамные антибиотики
- •Таблица 1. Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства
- •Аминогликозиды
- •Таблица 2. Характеристика наиболее распространенных АМФ
- •Хинолоны/Фторхинолоны
- •Макролиды, кетолиды и линкозамиды
- •Тетрациклины
- •Гликопептиды
- •Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
- •Хлорамфеникол
- •Полимиксины
- •Нитрофураны
- •Нитроимидазолы
- •Механизмы резистентности к противотуберкулезным препаратам
- •Рифамицины
- •Изониазид
- •Пиразинамид
- •Стрептомицин
- •Этамбутол
- •Фторхинолоны
- •Макролиды
- •Механизмы резистентности к противогрибковым препаратам
- •Азолы
- •Аллиламины
- •Полиены
- •Оценка чувствительности к противогрибковым препаратам
- •Механизмы резистентности к противовирусным препаратам
- •Противогерпетические препараты
- •Антиретровирусные препараты
- •Механизмы резистентности к антипротозойным препаратам
- •Противомалярийные препараты
- •Нитроимидазолы
- •Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России
- •Фармакоэпидемиология антибактериальных химиопрепаратов
- •Рисунок 1. Потребление АМП в странах Восточной Европы (1998 г.)
- •Рисунок 2. Наиболее частые показания к назначению АМП у детей в амбулаторной практике (Екатеринбург, Казань, Москва, Санкт-Петербург, Смоленск, 1998 г.), %
- •Рисунок 3. АМП, наиболее часто применявшиеся (%) при амбулаторном лечении внебольничной пневмонии в городах России (1998 г.)
- •Рисунок 4. АМП, наиболее часто применявшиеся (%) при амбулаторном лечении обострения хронического бронхита в городах России (1998 г.)
- •Рисунок 5. АМП, наиболее часто назначавшиеся (%) при остром тонзиллофарингите у взрослых (2000 г.)
- •Рисунок 6. Доля семей, имеющих АМП в домашних аптечках, %
- •Клинико-фармакологическая характеристика антиинфекционных химиопрепаратов.
- •Общие особенности антиинфекционных химиопрепаратов
- •Антибактериальные химиопрепараты
- •Группа пенициллинов
- •Группа цефалоспоринов
- •Группа карбапенемов
- •Группа монобактамов
- •Группа аминогликозидов
- •Группа хинолонов/фторхинолонов
- •Группа макролидов
- •Группа тетрациклинов
- •Группа линкозамидов
- •Группа гликопептидов
- •Группа оксазолидинонов
- •Группа полимиксинов
- •Группа сульфаниламидов и ко-тримоксазол
- •Группа нитроимидазолов
- •Группа нитрофуранов
- •Препараты других групп
- •Диоксидин
- •Нитроксолин
- •Спектиномицин
- •Фосфомицин
- •Фузидиевая кислота
- •Хлорамфеникол
- •Мупироцин
- •Противотуберкулезные химиопрепараты
- •Противотуберкулезные препараты I ряда
- •Противотуберкулезные препараты II ряда
- •Противогрибковые химиопрепараты
- •Противовирусные химиопрепараты
- •Противогерпетические химиопрепараты
- •Противоцитомегаловирусные химиопрепараты
- •Противогриппозные химиопрепараты
- •Противовирусные химиопрепараты расширенного спектра
- •Антиретровирусные химиопрепараты
- •Противопротозойные химиопрепараты
- •Противогельминтные химиопрепараты
- •Выбор антиинфекционных химиопрепаратов при различных заболеваниях
- •Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов
- •Инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов
- •Инфекции нижних дыхательных путей
- •Инфекции глаз
- •Инфекции полости рта и челюстно-лицевой области
- •Инфекции желудочно-кишечного тракта
- •Интраабдоминальные инфекции
- •Инфекции мочевыводящих путей
- •Инфекции репродуктивной системы у мужчин
- •Инфекции, передающиеся половым путем
- •Инфекции в акушерстве и гинекологии
- •Инфекции центральной нервной системы
- •Инфекции сердечно-сосудистой системы
- •Сепсис
- •Нейтропеническая лихорадка
- •Риккетсиозы и бактериальные зоонозы
- •Нозокомиальные инфекции
- •Антибиотикопрофилактика в хирургии
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при туберкулезе
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при грибковых инфекциях
- •Выбор антимикробных химиопрепаратовпри вирусных инфекциях
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Герпетические инфекции.
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Цитомегаловирусные инфекции.
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Грипп.
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Гепатиты.
- •Выбор противопротозойных химиопрепаратов
- •Выбор противогельминтных химиопрепаратов
- •Особенности применения антиинфекционных химиопрепаратов у разных групп пациентов
- •Применение антиинфекционных химиопрепаратов у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью
- •Применение антибактериальных препаратов у детей
- •Применение антиинфекционных химиопрепаратов у людей пожилого возраста
- •Применение антиинфекционных химиопрепаратов при беременности и кормлении грудью
- •Лекарственные взаимодействия
- •Применение
- •Приложение 1. Синонимы лекарственных средств
- •Приложение 2: Предметный указатель
- •Лекарственные средства
- •Заболевания
Местное лечение генитального герпеса наружными формами противогерпетических препаратов неэффективно. При присоединении вторичной бактериальной инфекции, пораженные участки обрабатываются антисептиками.
ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ varicella-zoster
Ветряная оспа представляет собой первичную инфекцию, вызываемую вирусом varicella-zoster. У детей (90% заболевания встречается до 13 лет) заболевание протекает относительно легко, у взрослых может осложниться энцефалитом и пневмонией.
Опоясывающий лишай возникает в результате реактивации вируса varicella-zoster в че- репно-спинномозговых нервных ганглиях. Обычно развивается одностороннее поражение нерва и иннервируемого им участка кожи - дерматома.
ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ
Протигерпетические препараты используются для лечения обоих заболеваний. Они укорачивают период высыпаний на коже в среднем на один день, уменьшают число новых кожных элементов примерно на 25% и ослабляют выраженность общих симптомов у трети пациентов. Специфическое лечение необходимо начинать в первые сутки после начала заболевания. При опоясывающем лишае системная противовирусная терапия ускоряет заживление кожных элементов и уменьшает частоту острого неврита.
Удетей 2-16 лет применяют ацикловир внутрь 20 мг/кг (но не более 0,8 г) каждые 6 ч в течение 5 дней.
Увзрослых используют следующие режимы лечения:
ацикловир внутрь 0,8 г ґ 5 раз в сутки в течение 7-10 дней; валацикловир внутрь 1,0 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней;
фамцикловир внутрь 0,25-0,5 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней.
При тяжелых формах заболевания ацикловир вводят в/в в дозе 5-10 мг/кг у пациентов старше 12 лет, 0,5 г/м2 - у детей 3 мес-12 лет и 10 мг/кг - у новорожденных, каждые 8 ч.
Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Цитомегаловирусные инфекции.
Цитомегаловирус вызывает различные заболевания. Наиболее тяжелые поражения наблюдаются у пациентов с иммунодефицитом и у новорожденных. ЦМВ способен персистировать в организме хозяина в латентном состоянии после острой инфекции. Реактивация может возникать при развитии иммунной супрессии, что сопровождается репликацией вируса в эпителии протоков почек, секреторных железах и его экскрецией со спермой, слюной, влагалищным отделяемым, грудным молоком.
Первичные ЦМВ-инфекции возникают у серонегативных пациентов, никогда прежде не инфицированных ЦМВ. Вторичные инфекции представляют собой активацию латентной инфекции или реинфекцию у сероположительного пациента. Первичные инфекции, как правило, имеют более тяжелое течение.
ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА
Первичная ЦМВ-инфекция у подростков и взрослых может протекать в виде синдрома инфекционного мононуклеоза. При этом ЦМВ-инфекция может сопровождаться рядом осложнений, например, интерстициальной пневмонией. Другими редкими осложнениями ЦМВ-инфекции могут быть гепатит, синдром Гийена-Барре (постинфекционная демиелинизирующая полинейропатия), менингоэнцефалит, миокардит, тромбоцитопения и др.
ЦМВ-ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ
ЦМВ - один из наиболее частых этиологических факторов внутриутробной и перинатальной инфекции. Наиболее важным источником являются первородящие женщины, впервые перенесшие ЦМВ-инфекцию во время беременности. При вторичных ЦМВ-инфекциях беременных частота внутриутробного заражения плода значительно ниже, а у инфицирован-
ных новорожденных она часто протекает бессимптомно. У 25% внутриутробно инфицированных новорожденных наблюдаются симптомы инфекции (желтуха, гепатоспленомегалия, петехии, микроцефалия, хориоретинит, кальцификаты мозга и др.). Последствиями ЦМВинфекции являются неврологические осложнения, микроцефалия и отставание умственного развития.
Перинатальное заражение новорожденных обусловлено носительством ЦМВ в слизистой оболочке шейки матки на поздних сроках беременности и кормлением грудью. Перинатальные инфекции новорожденных, как правило, протекают бессимптомно, но могут приводить к нарушению слуха и отставанию умственного развития.
ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СПИДОМ
До появления эффективной антиретровирусной терапии ЦМВ-инфекции являлись наиболее частыми оппортунистическими инфекциями при СПИДе. Заболевание чаще развивается в результате реактивации латентной инфекции при уровне CD4+ лимфоцитов менее 0,5 x 109/л. Наиболее частым проявлением является ретинит (85%), реже эзофагит, колит, полирадикулопатия, вентрикулоэнцефалит и др.
ЦМВ-ретинит у больных СПИДом первоначально носит односторонний характер, но без лечения всегда распространяется на другой глаз, приводя к потере зрения.
ЦМВ-ИНФЕКЦИИ В ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ
Повышенная чувствительность реципиентов костного мозга и солидных органов к ЦМВинфекциям обусловлена использованием после трансплантации мощных иммуносупрессивных ЛС. Основными источниками инфекции являются донорский орган и переливаемая кровь, также может происходить и активация латентной инфекции у сероположительных реципиентов.
Наиболее угрожающей жизни инфекцией у реципиентов костного мозга является интерстициальная ЦМВ-пневмония, которая обычно развивается в течение 120 дней после пересадки. ЦМВ остается наиболее частым патогеном, выделяемым у реципиентов солидных органов, в частности печени. ЦМВ-гепатиты, особенно часто возникающие после первичной ЦМВ-инфекции, могут приводить к печеночной недостаточности, требующей повторной трансплантации. Кроме того, ЦМВ способствует развитию других оппортунистических инфекций и повышает риск отторжения трансплантата. Наиболее низкая заболеваемость ЦМВинфекциями наблюдается у реципиентов почек.
ДИАГНОСТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ
Наиболее широко используется выявление ЦМВ-антигенемии (определение в лейкоцитах с помощью моноклональных антител оболочечного белка ЦМВ - рр65), а также обнаружение ДНК ЦМВ в клиническом материале (метод ПЦР и ДНК-гибридов). При этом виремия может быть обнаружена раньше (за 10-12 дней до появления симптомов заболевания) и чаще, чем при использовании культурального метода. Присутствие ДНК ЦМВ в крови является ранним показателем ЦМВ-инфицирования после трансплантации и предиктором развития ЦМВ-инфекции у пациентов с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Кроме того, оно может служить показателем эффективности проводимой терапии.
Серологические методы (обнаружение антител класса IgМ и/или существенного увеличения титров антител класса IgG к ЦМВ) недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения диагноза манифестной ЦМВ-инфекции. В настоящее время эти методы используются в основном для определения серологического статуса донора и реципиента в трансплантологии.
ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Для противовирусной терапии ЦМВ-инфекций могут использоваться ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Однако до настоящего времени многие аспекты терапии (оптимальные режимы, комбинирование препаратов, время начала лечения) остаются неясными.
Ганцикловир разрешен для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с иммунодефицитом, а также при ЦМВ-колите, ЦМВ-эзофагите, ЦМВ-гепатите и ЦМВ-менингоэнцефалите. Он
может улучшать состояние при ЦМВ-пневмонии у больных СПИДом и реципиентов солидных органов, но, в то же время, малоэффективен при пневмонии у реципиентов костного мозга. Для повышения эффективности в этих случаях его необходимо сочетать с ЦМВиммуноглобулином.
В связи со значительной заболеваемостью и летальностью при симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции ганцикловир может быть использован для лечения новорожденных, но только при точном установлении диагноза. На основании имеющихся данных можно судить о том, что фармакокинетика, эффективность и токсичность ганцикловира у детей сходны с таковыми у взрослых.
Лечение ганцикловиром обычно проводят в 2 этапа: индукция и поддерживающая терапия (табл. 1).
Таблица 1. Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Препарат |
|
|
Этап |
|
|
Режим дозирования |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ганцикловир (в/в) |
|
Индукция |
|
|
5 мг/кг каждые 12 |
ч, 14-21 |
день; |
|
|
|
|
|
|
|
7,5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день при |
|||
|
|
|
|
|
|
неэффективности обычной дозы |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поддержи- |
|
|
5 мг/кг/сут (в |
диапазоне |
5-10 |
|
|
|
|
вающий |
|
мг/кг/сут) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ганцикловир (внутрь) |
|
Поддержи- |
|
|
1,0 г каждые 8 ч |
|
|
|
|
|
|
|
вающий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ганцикловир |
(внутри- |
|
|
|
|
4,5 мг, 5-8 мес |
|
|
|
глазной имплант) * |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ганцикловир |
(внутри- |
|
|
|
|
400 мкг 2 раза в неделю |
|
|
|
глазное введение) * |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Фоскарнет (в/в) * |
|
Индукция |
|
|
90 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поддержи- |
|
|
90-120 мг/кг/сут |
|
|
|
|
|
|
вающий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фоскарнет |
(внутри- |
|
|
|
|
2,4 мг 2 раза в неделю |
|
|
|
глазное введение) * |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Цидофовир (в/в) * |
|
Индукция |
|
|
5,0 мг/кг 1 раз в неделю, 14 дней |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поддержи- |
|
|
3-5 мг/кг каждые 2 нед |
|
|
|
|
|
|
вающий |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Не зарегистрирован в России Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом,
особенно со СПИДом. Если во время подерживающей терапии происходит рецидив ЦМВинфекции, необходимо провести повторный курс индукции.
Пероральный ганцикловир используется в основном для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита (при умеренно выраженной инфекции), однако при этом чаще наблюдаются рецидивы по сравнению с в/в поддерживающей терапией.
Для уменьшения системной токсичности могут использоваться инъекции ганцикловира (а также фоскарнета и цидофовира) в стекловидное тело или внутриглазные импланты ганцикловира и фоскарнета, которые достаточно эффективно контролируют течение ретинита и
значительно улучшают качество жизни у пациентов, не переносящих системную терапию. К осложнениям этого вида терапии относятся кровотечение, инфекции, изменение рефракции зрения и отслойку сетчатки. Кроме того, наблюдалось вовлечение в инфекционный процесс другого глаза и даже генерализация ЦМВ-инфекции.
Эффективность противовирусной терапии следует оценивать клинически и вирусологически (перед началом терапии необходимо исследовать образцы крови и мочи на присутствие вируса и затем повторять исследование каждую неделю).
Учитывая, что ганцикловир выводится почками, в процессе лечения необходимо мониторировать уровень кретинина крови и корригировать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. Поскольку ганцикловир обладает миелотоксичностью, он должен с большой осторожностью применяться у пациентов, получавших или получающих другие миелотоксичные препараты, включая зидовудин. Для контроля следует ежедневно или через день определять уровень лейкоцитов или тромбоцитов в крови. При снижении их числа более чем на 50% по сравнению с исходным (или при абсолютном числе лейкоцитов менее или равном 0,5 x 109/л или тромбоцитов менее 25 x 109/л), следует прекратить прием препарата. Индуцированная ганцикловиром нейтропения обычно носит обратимый характер, и показатели возвращаются к норме через 5-7 дней после его отмены. После этого можно возобновить терапию ганцикловиром в прежних или меньших дозах.
Фоскарнет, при равноценнной с ганцикловиром эффективности, оказывает лучшее влияние на выживаемость при ЦМВ-инфекции у пациентов со СПИДом. Комбинация ганцикловира и фоскарнета характеризуется синергидным или, по крайней мере, аддитивным действием in vitro, и превосходит по эффективности монотерапию при рецидивирующем ЦМВретините. Недостатком фоскарнета является худшая переносимость и необходимость наличия постоянного в/в катетера.
Основным преимуществом цидофовира является длительный внутриклеточный период полувыведения и возможность проведения поддерживающей терапии в виде одной инъекции каждые 2 нед.
ПРОФИЛАКТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ
При появлении симптомов ЦМВ-инфекции у реципиентов костного мозга и солидных органов необходимо незамедлительно начинать противовирусную терапию. Препаратом выбора является ганцикловир в/в. У серонегативных реципиентов органов от сероположительного донора дополнительно можно применять ЦМВ-иммуноглобулин (однако его назначение в виде монотерапии при симптоматических ЦМВ-инфекциях недопустимо!).
В целом, существуют 2 стратегии предупреждения ЦМВ-инфекций в трансплантологии: профилактика и упреждающая терапия (табл. 2). Профилактика заключается в использовании противовирусного препарата или ЦМВ-иммуноглобулина немедленно после трансплантации всем пациентам или реципиентам из группы риска (ЦМВ-серонегативные реципиенты органов от ЦМВ-сероположительного донора). При упреждающей терапии противовирусный препарат назначается только при появлении лабораторных признаков репликации ЦМВ.
Таблица 2. Предупреждение ЦМВ-инфекций в трансплантологии
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Трансплан- |
|
|
Трансплан- |
|
|
Трансплан- |
|
|||
|
|
тация почки |
|
|
тация |
печени, |
|
|
тация |
легких, |
|
|
|
|
|
|
|
|
сердца, подже- |
|
|
кишечника |
|
||
|
|
|
|
|
|
лудочной желе- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
зы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Не |
А |
|
|
Не |
АЛ |
|
|
Нет |
А |
|
|
|
т АЛА |
ЛА |
|
|
т АЛА |
А |
|
|
АЛА |
ЛА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Реципиент(+) |
1 |
2 |
|
3 |
3 |
|
3 |
3 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
(или 2) |
(или 2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|