6 курс / Кардиология / Практическое_руководство_по_антиинфекционной_химиотерапии (1)

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ГЕПАТИТЫ.

Вирусные гепатиты - наиболее частая причина развития заболеваний печени. В настоящее время описано 7 гепатотропных вирусов - А, В, С, D, E, G, TTV. Из них наибольшую проблему представляют вирусы гепатита В (ВГВ), С (ВГС) и D (ВГD) в связи с высокой частотой развития хронических форм инфекции и в последующем таких тяжелых поражений печени как цирроз и ГЦК. По данным ВОЗ в мире около 400 млн носителей ВГВ и 170 млн инфицированных ВГС. У 350 млн пациентов имеет место ХГВ и у 127 млн - ХГС. ВГВ является причиной смерти 1-2 млн пациентов в год, смертность от осложнений ХГВ занимает 9 место в общей структуре смертности. Частота развития ХГВ у пациентов, перенесших острую инфекцию, составляет 5% у взрослых, 10% у подростков и около 90% при перинатальном инфицировании. Частота развития ХГС после острой инфекции 75-85%.

Специфическая противовирусная терапия в настоящее время разработана и применяется для лечения ХГВ, ХГС, ХГD и острого гепатита С. Основными целями проведения противовирусной терапии ХВГ являются: предупреждение развития цирроза, ГЦК, замедление прогрессирования болезни. Ближайшие цели противовирусной терапии: нормализация уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), сероконверсия HBeAg => HBeAb (у пациентов с ХГВ), подавление репликативной активности вируса, улучшение гистологической картины. Полная эрадикация вируса достигается редко.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В1

В клинической практике широко применяются два препарата для лечения ХГВ - альфа-ИФН и ламивудин, ряд препаратов находятся на разных стадиях клинических испытаний (энтекавир, фамцикловир, адефовир). Кроме того, изучается эффективность комбинированной терапии альфа-ИФН + ламивудин. Показанием к проведению терапии (табл.1) является активный ХГВ (репликативная форма ХГВ), признаками которого являются обнаружение HВеAg, HBV ДНК в сыворотке крови, повышенный уровень сывороточных трансаминаз, морфологические признаки ХГВ по данным пункционной биопсии печени. У HBeAg-/HBeAb+ пациентов, реже выявляется репликация HBV и активный воспалительный процесс в печени. Однако у части таких пациентов репликация HBV продолжается и заболевание находится в активной форме (HBeAg-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

* Возможно уменьшение дозы альфа-ИФН до 1,5 млн МЕ при развитии серьезных НР и рибавирина до 0,6 г/сут при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л

Терапия ХГВ ламивудином

Стандартный курс терапии ламивудином проводится в течение 12 мес (табл. 2). Препарат эффективен при инфицировании как "диким" штаммом, так и pre-core мутантом.

В качестве препарата выбора ламивудин может рассматриваться в следующих случаях: HBeAgпациенты (pre-core мутант HBV), наличие противопоказаний к назначению альфа-ИФН, неэффективность предшествующей терапии альфа-ИФН, плохая переносимость альфа-ИФН, декомпенсированный цирроз печени. Оптимальный ответ на лечение ламивудином наблюдается у пациентов с исходным уровнем АЛТ в 5 раз выше верхней границы нормы.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ГЕПАТИТА С

Показано, что применение альфа-ИФН при остром ВГС в течение первых 3-4 мес уменьшает риск развития хронического гепатита на 40-50%. Предполагается более выраженный ответ на терапию при режиме высоких доз и длительном курсе лечения, однако число исследований по данной проблеме ограничено.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Существует 4 варианта терапии ХГС, которые в порядке возрастания эффективности можно разместить следующим образом:

монотерапия альфа-ИФН;

альфа-ИФН + рибавирин;

монотерапия пег-ИФН;

пег-ИФН + рибавирин.

На стадии клинических испытаний находится левовирин - левовращающий изомер рибавирина, который, по предварительным данным, реже вызывает НР.

Выбор антимикробных препаратов

В настоящее время в качестве стартовой терапии рассматривается комбинация альфа-ИФН + рибавирин. Кроме того, она показана пациентам, у которых монотерапия альфа-ИФН оказалась неэффективна. Монотерапия альфа-ИФН может проводиться в случае противопоказаний к применению рибавирина (табл. 3), однако более рациональной в данной ситуации является монотерапия пег-ИФН. Монотерапия альфаИФН рекомендуется в качестве стартовой при наличии следующих условий:

генотип ВГС 2 или 3;

наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени;

невысокий уровень РНК ВГС (менее 2 x 106копий/мл);

низкий уровень активности АЛТ (не более 3 норм), регистрируемый до начала терапии ИФН;

молодой возраст (до 40 лет) на момент заражения;

женский пол, отсутствие избыточной массы тела;

отсутствие повышенного уровня железа в сыворотке крови;

отсутствие холестаза.

Таблица 3. Показания и противопоказания к терапии хронического гепатита С

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Четкими показаниями к началу АРТ у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией являются развитие симптомов иммунодефицита (СПИД), а также содержание CD4-лимфоцитов менее 0,2 x 109/л (200/мкл) при наличии или отсутствии клиники СПИДа. У пациентов без клинических проявлений необходимость назначения АРТ зависит как от числа CD4-лимфоцитов, так и от концентрации РНК ВИЧ (табл. 1). АРТ также показана пациентам с острой ВИЧ-инфекцией при наличии выраженной клинической симптоматики (мононуклеозоподобный синдром, лихорадочный период более 14 дней, развитие вторичных заболеваний).

Таблица 1. Показания для начала АРТ у взрослых и подростков с хронической ВИЧ-инфекцией *

* Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Developed by the panel on Clinical Developed by the panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services. February 4, 2002

Дети

АРТ у детей проводится в следующих случаях *:

1.Наличие клинических симптомов, связанных с ВИЧ-инфекцией;

2.Умеренная или выраженная иммуносупрессия (категория 2,3) - уменьшение абсолютного или относительного содержания CD4+ T-лимфоцитов;

3.Детям старше 1 года с бессимптомной ВИЧ-инфекцией и нормальным содержанием CD4-клеток, АРТ может быть отложена, если риск прогрессирования заболевания низкий. В этом случае необходим регулярный контроль уровня РНК ВИЧ, содержания CD4-клеток и клинического состояния. АРТ начинают в следующих случаях:

высокая концентрация РНК ВИЧ или ее нарастание;

быстрое снижение абсолютного или относительного содержания CD4+ T-лимфоцитов до уровня умеренного иммунодефицита (категория 2);

развитие симптомов иммунодефицита.

На сегодняшний день нет данных клинических исследований по эффективности АРТ у детей до 1 года, поэтому решение о необходимости терапии данной категории пациентов принимается индивидуально, в зависимости от клинических, иммунологических или вирусологических показателей.

* Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children.

December 14, 2001

СХЕМЫ ТЕРАПИИ

Выбор терапевтической схемы обычно определяется индивидуально, с учетом особенностей жизни больного, сведений о предшествующем лечении АРВП, оппортунистических и других заболеваниях, сопутствующей терапии.

Применение монотерапии нецелесообразно в связи с малой эффективностью и высокой вероятностью развития резистентности вируса в течение первых 3 мес лечения. Использование зидовудина как монотерапии ВИЧ-инфекции оправдано лишь в случае развития клинической симптоматики тяжелых оппортунистических заболеваний и отсутствии малейшей возможности для проведения комбинированной АРТ (хотя бы 2 НИОТ).

Использование 2 НИОТ для комбинированной АРТ (зидовудин + диданозин или зидовудин + зальцитабин) показано в первую очередь пациентам с умеренно выраженным уменьшением числа CD4-лимфоцитов до 0,20-0,35 x 109/л (200-350/мкл) и во всех остальных случаях, когда показана комбинированная АРТ, а возможности для применения трех АРВП нет.

ВЫСОКОАКТИВНАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

Использование 3- или 4-компонентных схем носит название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Внедрение в клиническую практику трехкомпонентной АРТ (2 НИОТ + 1 ИП или ННИОТ) позволило добиться уменьшения вирусной нагрузки ниже уровня определения, а также повышения числа CD4-лимфоцитов у большинства пациентов. При этом уменьшается частота развития ЦМВ-ретинитов, пневмоцистной пневмонии, микобактериальной инфекции, а также обратное развитие элементов саркомы Капоши.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Схема ВААРТ (табл. 2) может включать: три препарата из группы НИОТ, два НИОТ + один или два препарата из группы ИП, два НИОТ + один ННИОТ, НИОТ + ННИОТ + ИП.

* Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Developed by the panel on Clinical Developed by the panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services. February 4, 2002

В качестве схем стартового режима ВААРТ рекомендуется применение 3 НИОТ, 2 НИОТ + ИП или ННИОТ. Схемы, включающие препараты из всех 3 классов антиретровирусных средств (НИОТ + ННИОТ + 1 или 2 ИП), следует назначать при неудаче терапевтической схемы 2-го уровня.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВААРТ

Эффективность ВААРТ оценивается по изменению клинического состояния пациента, числа CD4+ лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки (табл. 3). О неэффективности ВААРТ свидетельствует появление РНК ВИЧ после его отсутствия у ранее нелеченых пациентов или повышение уровня вирусной нагрузки по сравнению с наименьшим уровнем, если пациенты ранее получали АРТ.

Таблица 3. Критерии эффективности ВААРТ

При наличии клинических или лабораторных признаков неэффективности ВААРТ показано изменение лечебной схемы. Если имеется возможность определения резистентности обратной транскриптазы или протеазы ВИЧ (методами геноили фенотипирования) к применяемым ЛС, то целесообразно произвести замену только того препарата, к которому обнаружена резистентность ВИЧ. При невозможности лабораторной оценки резистентности ВИЧ к АРТ необходимо полностью изменить терапевтическую схему.

ИЗМЕНЕНИЕ РЕЖИМА ТЕРАПИИ

Основными причинами, приводящими к изменению АРТ, являются вирусологическая неэффективность, токсичность, непереносимость или низкая комплаентность, беременность. Тактика коррекции терапии отличается в каждом из этих случаев (табл. 4).

Таблица 4. Тактика изменения режима АРТ в разных клинических ситуациях

* При появлении реакции гиперчувствительности на прием абакавира, препарат немедленно отменяют и никогда более не назначают данному пациенту

ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

ВИЧ-инфекция является фактором риска прогрессирования ХГС и ХГВ в цирроз печени и печеночную недостаточность. Кроме того, эффективность стандартных схем терапии, особенно монотерапии альфаИФН, у пациентов со сниженным числом CD4-лимфоцитов менее 0,4 x 109/л (400/мм3), в 2-3 раза ниже, чем у пациентов, не инфицированных ВИЧ. Существенной проблемой, осложняющей течение вирусных гепатитов, является гепатотоксическое действие АРВП. С увеличением продолжительности ВААРТ возрастает риск развития НР со стороны печени. Использование НИОТ (зидовудин, зальцитабин, ставудин, диданозин) может вызывать развитие митохондриальной токсичности, среди ИП наибольшей гепатотоксичностью обладает ритонавир, являющийся мощным ингибитором цитохрома P450 3А4.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

При наличии у ВИЧ-инфицированного пациента ХГВ терапевтическая схема, помимо других препаратов, должна включать ламивудин (0,15 г 1 раз в сутки в течение 12 мес). Кроме ламивудина, активностью против вируса гепатита В обладает также абакавир, однако клиническая эффективность его использования для терапии ХГВ не изучена. Эффективность терапии альфа-ИФН недостаточно высокая.

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С

Терапия ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией показана при соблюдении ряда условий (табл. 5).

Таблица 5. Показания для терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией

1.Диагноз ХГС, подтвержденный гистологически, серологически (анти-HCV), вирусологически (положительная ПЦР на РНК HCV)

2. Достаточно высокая комплаентность пациента к дополнительной противовирусной терапии ХГС

3. Отсутствие противопоказаний

4.Компенсированная ВИЧ-инфекция (низкий или неопределяемый уровень РНК ВИЧ, стабильное число CD4 клеток)

5. Пациенты, ранее не леченные альфа-ИФН, или при рецидиве после монотерапии альфа-ИФН

Тактика терапии выбирается исходя из сведений о предшествующем лечении и состоянии пациента (табл. 6). Схемы терапии: альфа-ИФН + рибавирин, пег-ИФН + рибавирин. Дозы и продолжительность терапии стандартные. При непереносимости рибавирина назначают монотерапию интерфероном, предпочтительнее пег-ИФН.

Таблица 6. Тактика терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

* Динамика содержания CD4-клеток и вирусной нагрузки

ТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

При лечении туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо учитывать два существенных момента. Во-первых, взаимодействия между АРВП и противотуберкулезными препаратами. Наиболее значимые лекарственные взаимодействия отмечаются между АРВП и рифампицином или рифабутином. Вовторых, эффективность противотуберкулезных препаратов у пациентов с ВИЧ-инфекцией может отличаться от таковой у пациентов с нормальной иммунной системой.

Тактика терапии

Пациенты с активным туберкулезом и недавно диагностированной ВИЧ-инфекцией.

Если пациенту не показана АРТ, то проводят терапию схемой, включающей рифампицин (табл. 7). Если необходимо начинать АРТ, то назначают ее и выбирают схему терапии туберкулеза, включающую рифабутин или стрептомицин.