6 курс / Кардиология / РАЦИОНАЛЬНАЯ_ФАРМАКОТЕРАПИЯ_СЕРДЕЧНО_СОСУДИСТЫХ_ЗАБОЛЕВАНИЙ

пользовали в группе активной терапии в составе комбинированного ЛС, содержа щего также резерпин и гидрохлоротиазид. Позднее в другом исследовании Multiple Risk Factor Interventional Trial гидрала зин применяли с целью потенцирования гипотензивного эффекта в группе актив ной терапии. Ни в этих, ни в других иссле дованиях прямые (миотропные) вазодила таторы не изучали в качестве антигипер тензивных средств первого ряда.

Внутривенное введение гидралазина мо жет быть использовано для снижения АД при гипертонических кризах у беременных.

Диазоксид используют только для купирования гипертонических кризов. Диазоксид у беременных расслабляет му скулатуру матки и способен прерывать родовую деятельность.

Миноксидил иногда назначают при тя желой АГ, устойчивой к лечению ЛС пер вого ряда.

Едва ли не единственное доказательство эффективности вазодилататоров при застойной СН получено в исследовании V Heft I. В отличие от празозина, комбина ция гидралазина и изосорбида динитрата снижала риск смерти, причем после 1 года лечения эти различия достигали статисти ческой значимости. Необходимо отметить, что данная комбинация вазодилататоров оказывала много побочных действий, та ких как головная боль (свойственная нит ратам) и сердцебиение, а также чрезмер ное снижение АД (характерно для гидра лазина). В результате уже через 6 мес от начала наблюдения полные дозы обоих ЛС получали только 50% больных. Ранее применялась комбинация миноксидила с сердечными гликозидами и диуретиками. Однако развивающаяся активация СНС и рефлекторная тахикардия ограничивают применение миноксидила. В настоящее время ЛС данной группы практически не используют при лечении хронической СН.

Клиническое значение нитропруссида натрия связано с использованием его в ургентной практике. ЛС применяют в ком плексной терапии острой СН, а также гипертонических кризов, в том числе ос ложненных развитием отека легких, ги пертонической энцефалопатии, геморра

гического инсульта и расслаивающей ане вризмы аорты. Введение препарата сопровождается улучшением гемодина мических показателей, за исключением ситуаций с исходной артериальной гипо тонией (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.). При АГ нитропруссид натрия рас сматривается в качестве ЛС выбора для создания состояния управляемой гипото нии во время оперативных вмешательств, в том числе по поводу феохромоцитомы.

Побочные эффекты

Группу вазодилататоров прямого дейст вия нельзя отнести к ЛС с хорошей пере носимостью. Частота побочных эффектов возрастает при увеличении доз применя емых препаратов. На фоне применения всех ЛС этой группы наиболее часто от мечаются головная боль, головокруже

ние, гиперемия кожных покровов, ре флекторная тахикардия и пальпитация

(особенно в начале лечения).

Для диазоксида и миноксидила харак терны задержка натрия и воды в организ ме, увеличение содержания креатинина в крови больных ХПН, инверсия зубца Т на ЭКГ.

Наиболее ярким побочным эффектом диазоксида является выраженная арте риальная гипотония, которая тоже может привести к ишемии мозга. Кроме того, диа зоксид угнетает выделение инсулина и мо жет вызвать гипергликемию, особенно при наличии ХПН. Введение диазоксида в пе риоде раскрытия шейки матки может при вести к прекращению самостоятельной родовой деятельности, так как ЛС вызыва ет выраженное расслабление миометрия.

При длительном применении минокси дила возможно развитие гипертрихоза, истончение и усиление пигментации во лос на теле. В редких случаях у больных с застойной СН и ХПН возможно развитие гидроторакса и гидроперикарда. У боль ных со стенокардией на фоне приема ми ноксидила возможно учащение ангиналь ных приступов. Описано развитие синд рома Стивенса—Джонсона и цитопений у пациентов, получавших миноксидил.

При применении гидралазина могут раз виваться отеки различной локализации, бо ли в области сердца, усиление потоотделе ния, слезотечение, тошнота, рвота, повы шение температуры тела. Кроме того, гид ралазинкакмощныйцеребральныйвазоди лататор может перераспределять кровоток в направлении участков головного мозга, ко торые снабжаются кровью неизмененными артериями в ущерб тем его участкам, кото рые получают кровь по стенозированным артериям, т.е. вызывать феномен «обкрады вания». В отдельных случаях может разви ваться волчаночноподобный синдром.

Биотрансформация нитропруссида на трия идет с образованием цианметгемог лобина и цианидиона, поэтому в случаях передозировки данного ЛС могут наблю даться явления, характерные для отравле ния цианидами: шум в ушах, головокруже ние, миоз, мышечные подергивания, гипер рефлексия, эмоциональное и двигательное возбуждение, боли в животе, непроходи мость кишечника. В подобных случаях сле дует немедленно прекратить введение ЛС и ввести внутривенно в течение 15 мин рас твор оксикобаламина в дозе, равной двой ной дозе введенного нитропруссида натрия.

нии, атрофии зрительного нерва, глауко ме, при наличии артериовенозного свища, коарктации аорты. Не рекомендуется на значение ЛС беременным и лицам моло же 16 лет. Препарат следует применять с осторожностью у людей старческого возраста, при гипотиреозе, нарушении функции почек.

Взаимодействия

Вазодилататоры прямого действия (мио тропные) потенцируют эффект других ан тигипертензивных ЛС (диуретиков, β блокаторов и др.) при сочетанном назна чении. Одновременно с этим снижается выраженность побочных эффектов пре паратов данной группы. Эстрогены, гормо нальные контрацептивы, симпатомимети ки, нестероидные противовоспалитель ные средства ослабляют действие миот ропных вазодилататоров. Миноксидил не следует назначать одновременно с гуане тидином из за опасности развития ор тостатической гипотонии. При сочетанном применении нитропруссида натрия с до бутамином возможно повышение минут ного объема сердца и понижение давления заклинивания легочных капилляров.

Противопоказания и предостережения

Гидралазин противопоказан при систем ной красной волчанке, при развитии пе риферической нейропатии, резко выра женных атеросклеротических изменени ях сосудов, а также при повышенной чув ствительности к ЛС.

Диазоксид противопоказан при остром нарушении мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда. С ос торожностью препарат назначают боль ным с СН и ИБС.

Миноксидил противопоказан при фео хромоцитоме, митральном стенозе, вто ричной легочной гипертонии, при бере менности и во время лактации.

Нитропруссид натрия противопоказан при повышенном внутричерепном давле

Литература

1.Беленков Ю.В., Мареев В.Ю. Вспомога тельные средства лечения ХСН. Прин ципы рационального лечения ХСН (Биб лиотека Consilium medicum). М., 2000; 200—55.

2.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепа хин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997.

3.Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.

4.Мазур Н.А. Основы клинической фар макологии и фармакотерапии в кар диологии. М.: Медицина, 1988.

5.Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1, 12 е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993.

Указатель описаний ЛС

Альфузозин Доксазозин . . . . . . . . . . . . . .652

Клонидин . . . . . . . . . . . . . . . .684 Празозин . . . . . . . . . . . . . . . .752 Тамсулозин Теразозин . . . . . . . . . . . . . . .784

Фентоламин . . . . . . . . . . . . .807

Среди ЛС, влияющих на адренергическую регуляцию сосудистого тонуса, выделяют наряду с препаратами центрального механизма действия (агонисты цент ральных α адренорецепторов, агонисты имидазолино вых рецепторов) блокаторы периферических α адре норецепторов.

Адренорецепторы широко распространены в раз ных органах и тканях и выполняют различные функ ции. В связи с этим выделяют α и β адренорецепто ры, для каждого из которых идентифицированы два подтипа. Они различаются по преобладающему коли честву в разных органах, функциям, чувствительнос ти к норадреналину и адреналину (табл. 7.1).

В регуляции сосудистого тонуса участвуют α и β адренорецепторы, локализованные в окончаниях сосудосуживающих нервов. Их медиатором является норадреналин. В синаптической щели норадреналин, высвобождающийся из пресинаптического окончания, стимулирует постсинаптические α1 адренорецепторы сосудистой стенки, количество которых на постсинап тической мембране больше, чем β1 адренорецепторов, что приводит к суживанию сосудов. Пресинаптичекие α2 и β2 адренорецепторы осуществляют регуляцию норадренергических медиаторных механизмов обрат ной связи. При этом стимуляция α2 адренорецепторов сопровождается усилением обратного депонирования медиатора из синаптической щели в везикулы пре синаптического окончания и подавлением последую щего высвобождения норадреналина (отрицательная обратная связь). β2 Адренорецепторы, наоборот, уси ливают высвобождение норадреналина в щель (поло жительная обратная связь).

Класс α блокаторов представлен ЛС, неселективно воздействующими на α1 и α2 адренорецепторы (фен толамин) и селективными α1 блокаторами.

Неселективная блокада α−адренорецепторов, как у фентоламина, вызывает кратковременное снижение артериального давления, так как потеря контроля над α2 адренорецепторами стимулирует высвобождение норадреналина и приводит к утрате эффекта. Такой препарат непригоден для длительной терапии (он ис пользуется только для купирования гипертонических кризов).

С 1980 г. в клиническую практику вошли селективные α1 блокаторы. В настоящее время в группу селектив ных α1 блокаторов входят несколько ЛС. Условно их разделяют на два поколения в связи с продолжительно стью действия: I поколение (ЛС короткого действия) — празозин, II поколение (ЛС длительного действия) — доксазозин, теразозин. Имеются уроселективные

тые» вазодилататоры. В результате бло кады α1 адренорецепторов достигается расширение как резистивных (артери альных), так и емкостных (венозных) со судов, уменьшение общего перифериче ского сосудистого сопротивления и сни жение АД. Вследствие расширения пери ферических сосудов — одновременно ар терий и вен — наблюдается рефлектор ная стимуляция симпатической нервной системы, сопровождающаяся небольшим увеличением сердечного выброса и тахи кардией той или иной степени выражен ности. Эти гемодинамические эффекты проявляются в покое и при физических нагрузках, чем контрастируют с эффекта ми β блокаторов (табл. 7.2). Наиболее бла гоприятным и физиологичным влиянием гипотензивного средства на гемодинамику является снижение АД за счет значитель ного снижения ОПСС, обусловленного примерно одинаковым снижением тонуса артериол и венул с сохраненным сердеч но сосудистым рефлекторным механиз мом и неизменным СВ.

Таблица 7.2. Сравнительная характеристика гемодинамических эффектов α и β блокаторов

ЧСС — частота сердечных сокращений; АД — артериальное давление; АВ проведение — ат риовентрикулярное проведение; ↑ — увеличе ние; ↓ — уменьшение; ↔ — нет влияния.

Имеются данные, свидетельствующие о центральных механизмах гипотензивного действия α1 блокаторов вследствие пони жения центрального симпатического то нуса. Гипотензивное действие α1 блока

торов не сопровождается повышением активности ренина плазмы.

Наиболее выраженное снижение АД наблюдается после приема первой дозы, особенно в положении стоя. Эквивалент ные дозы ЛС, вызывающие одинаковое снижение АД, следующие: 2,4 мг празо зина, 4,5 мг доксазозина или 4,8 мг тера зозина.

Гипотензивный эффект α1 блокаторов может сопровождаться развитием ре флекторной тахикардии, так как преси наптические α2 адренорецепторы оста ются не блокированными; либо вследст вие антагонизма к центральным α1 адре норецепторам, которые подавляют ре флекторную тахикардию. Достоверное увеличение частоты сердечных сокра щений отмечается после приема первой дозы, особенно в положении стоя; при длительном применении α1 блокаторов ЧСС существенно не изменяется.

Одним из недостатков α1 блокаторов является возможность развития толе рантности, которая наглядно продемонст рирована при регулярном назначении празозина.

α1 Блокаторы не изменяют почечный кровоток и экскрецию электролитов. Вме сте с тем доксазозин приводит к умень шению микроальбуминурии, что может свидетельствовать о его нефропротектив ном действии при АГ.

α1 Блокаторы способны вызывать об ратное развития гипертрофии левого желудочка при длительной монотерапии у больных АГ. Однако, по данным мета анализа клинических исследований, эти ЛС уступают по эффективности антаго нистам кальция и ингибиторам ангиотен зинпревращающего фермента; степень уменьшения массы миокарда при приме нении α1 блокаторов составляет в сред нем не более 10%.

α1 Блокаторы оказывают благоприят ное влияние на липидный и углеводный обмен. Они вызывают небольшое, но до стоверное снижение уровня общего холе стерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и, особенно, триглице ридов (ТГ) — до 30%, одновременно повы шая содержание липопротеидов высокой

Показаниями к назначению α1 блокато ров являются:

nАГ (празозин, теразозин, доксазозин);

nдоброкачественная гиперплазия пред стательной железы (альфузозин, там сулозин).

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов α1 бло каторов является результатом их фарма кодинамического (гемодинамического) действия и зависят от скорости его на ступления.

Клинически наиболее значимые побоч ные эффекты α1 блокаторов — артери альная гипотония и ортостатический коллапс, наблюдаются чаще после приема первой дозы празозина, чем теразозина и доксазозина, потому что последние дейст вуют медленнее. Этот побочный гемодина мический эффект получил название «фе номен (или эффект) первой дозы». Фено мен первой дозы зависит от дозы и прояв ляется в период развития максимального гипотензивного эффекта (через 2—6 ч). При приеме повторных доз α1 блокаторов постуральные явления не наблюдаются. Однако они могут проявиться и во время длительного лечения при необходимости увеличения доз ЛС, тогда первый прием увеличенной дозы может проявиться вы шеописанными эффектами.

Ортостатический коллапс описан у 2— 10% больных, получавших α1 блокаторы, и менее чем у 5% — при приеме уроселек тивных ЛС. Для предотвращения орто статического коллапса первую дозу пра зозина следует уменьшить до 0,5 мг и на значить ее на ночь. Другими проявления ми постуральных эффектов являются го ловокружение, головная боль, сонли вость, усталость, встречающиеся почти у 20% больных. Резкий сосудорасширя ющий эффект может быть причиной обо стрения ишемической болезни сердца и стенокардии. Осторожность требуется в случае применения α1 блокаторов у по жилых больных, а также у больных, полу чающих сопутствующую гипотензивную терапию (особенно диуретики); в этих

случаях может увеличиваться риск раз вития постуральных эффектов. Отеки — менее частый побочный эффект α1 блока торов (около 4%); сердцебиение отмечает ся редко (около 2%).

У 5—10% больных описано развитие синдрома отмены при прекращении при ема α1 блокаторов.

Противопоказания

nГиперчувствительность.

nАртериальная гипотония.

nБеременность (категория С).

nКормление грудью.

nДетский возраст.

Взаимодействия и комбинированная терапия

У α1 блокаторов возможны фармакоди намические взаимодействия, связанные с изменением выраженности гипотензив ного эффекта: гипотензивные ЛС и диу ретики усиливают эффект, нестероидные противовоспалительные средства, эстро гены, симпатомиметики приводят к ос лаблению эффекта.

Празозин — селективный блокатор постсинаптических α1 адренорецепторов. Гипотензивный эффект празозина не со провождается повышением активности ренина. Рефлекторная тахикардия выра жена в небольшой степени в основном только при первом приеме ЛС. Празозин расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку, а также понижает сис темное сосудистое сопротивление, поэто му его можно использовать при застойной сердечной недостаточности. Празозин су щественно не влияет на функцию почек и обмен электролитов, поэтому его можно принимать при почечной недостаточнос ти. Гипотензивный эффект ЛС увеличи вается в комбинации с тиазидными диу ретиками. Препарат обладает выражен ным гиполипидемическим свойством.

Празозин по разному абсорбируется у больных в зависимости от приема пищи и других индивидуальных особенностей.

Средняя биодоступность составляет око ло 60%. Период его полувыведения равен 3 ч, однако гипотензивный эффект, как и у многих других гипотензивных ЛС, не связан с уровнем препарата в плазме и продолжается дольше. Празозин начи нает действовать через 0,5—3 ч после приема внутрь. Препарат активно мета болизируется; 90% его экскретируется с калом, 10% — с мочой и только 5% — в неизмененном виде. Имеется активный метаболит празозина, оказывающий ги потензивное действие и способный накап ливаться в организме.

ЛС назначают начиная с небольших доз (0,5—1 мг) с тем, чтобы избежать разви тия побочных эффектов (тахикардия, ар териальная гипотония), связанных с пер вым приемом. Дозу постепенно увеличи вают до 3—20 мг/сут в 2—3 приема. Пол ный гипотензивный эффект наблюдается через 4—6 нед. Поддерживающая доза в среднем составляет 5—7,5 мг/сут.

Побочное действие: постуральная гипо тония, головокружение, слабость, уста лость, головная боль. В незначительной степени выражены сонливость, сухость во рту, импотенция. В целом ЛС перено сится хорошо.

Доксазозин относится к длительно дей ствующим α1 блокаторам. Расширение со судов и снижение периферического сосу дистого сопротивления вызывают сниже ние АД как в покое, так и при физической нагрузке. При этом не наблюдается увели чение ЧСС и СВ. Уровень норадреналина не меняется или слегка повышается при лечении доксазозином, а уровень адрена лина, ренина, дофамина и серотонина ос тается прежним. Прием доксазозина при водит к снижению сопротивления току мо чи. ЛС оказывает гиполипидемическое действие, клиническая значимость кото рого пока неясна. Имеются данные о благо приятном влиянии доксазозина на фибри нолиз, а также о наличии у препарата антиагрегационных свойств.

Биодоступность доксазозина составля ет 62—69%, максимальная концентрация в крови наблюдается через 1,7—3,6 ч по сле приема внутрь. ЛС подвергается в ор ганизме О деметилированию и гидрокси

лированию, метаболиты малоактивны (их значение в клинической эффективности неизвестно). Препарат кумулируется при длительном приеме, в связи с чем конеч

ный Т1/2 увеличивается от 16 до 22 ч; воз раст, состояние функции почек и доза не

влияют на Т1/2.

Доксазозин применяют в дозе от 1 до 16 мг 1 р/сут, причем эффект первой до зы не выражен. При комбинированной те рапии у больных резистентной АГ тера певтическое действие доксазозина повы шается при его сочетании с нифедипином, атенололом, каптоприлом, эналаприлом и хлорталидоном.

Побочные эффекты: головокружение, тошнота, головная боль.

Теразозин также оказывает сосудорас ширяющее, антидизурическое и гиполи пидемическое действие. Теразозин рас ширяет крупные резистивные сосуды и снижает ОПСС, а также избирательно блокирует α1 адренорецепторы гладкой мускулатуры чревных сосудов, предста тельной железы и шейки мочевого пузы ря. Нормализует липидный профиль плазмы.

После приема ЛС внутрь он быстро и полно всасывается, биодоступность пре вышает 90%, пресистемная биотрансфор мация почти не наблюдается. Максималь ная концентрация в крови достигается в течение 1 ч. В плазме препарат на 90— 94% связан с белками. В печени из теразо зина образуются ряд неактивных метабо литов. Время полувыведения составляет около 12 ч, однако терапевтический эф фект сохраняется не менее 24 ч. 60% ЛС экскретируется печенью; при патологии печени наблюдается снижение клиренса препарата и пролонгирование его тера певтического действия.

Побочные эффекты: слабость, утомляе мость, сонливость, беспокойство, голо вная боль, головокружение, парестезии, снижение либидо, нарушение зрения, шум в ушах, эффект первой дозы, арте риальная гипотония, тахикардия, арит мии, периферические отеки, кашель, бронхит, ксеростомия, фарингит, тошно та, рвота, артралгия, миалгия, аллергиче ские реакции.