6 курс / Кардиология / РАЦИОНАЛЬНАЯ_ФАРМАКОТЕРАПИЯ_СЕРДЕЧНО_СОСУДИСТЫХ_ЗАБОЛЕВАНИЙ

Указатель описаний ЛС

Аципимокс Никотиновая кислота

Никотиновая кислота (НК) — один из самых старых гиполипидемических ЛС, который используется в клинической практике почти 50 лет. Ее широкое при менение ограничивается большим количеством по бочных эффектов. Основными показаниями к назна чению этого ЛС являются гипертриглицеридемия, умеренно повышенный уровень ХС ЛПНП и гипоаль фалипопротеинемия. В течение 5—8,5 лет наблюде ния в клиническом исследовании Coronary Drug Project у мужчин с инфарктом миокарда в анамнезе лечение НК в дозе 3 г/сут способствовало снижению риска развития несмертельного ИМ на 26%, при этом влияние на уровни липидов было умеренным — на блюдалось снижение уровня ХС на 10% и уровня ТГ на 28%. Тем не менее роль НК и ее производных в первичной и вторичной профилактике атеросклероза пока изучена недостаточно. По данным исследований с применением повторной количественной ангиогра фии, лечение НК (в основном в комбинированной те рапии) способно замедлять развитие коронарного атеросклероза.

В клинической практике применяют саму НК, ее производные (аципимокс) и формы с медленным вы свобождением лекарственного вещества. В США ис пользуется фиксированная комбинация НК и ловас татина.

раз (у 3—5% больных), в отдельных слу чаях развитием печеночной недостаточ ности. Неблагоприятные метаболические побочные эффекты включают ухудшение углеводного обмена (у 10% пациентов),

гиперурикемию (у 5—10% пациентов), вплоть до обострения подагры. Миопатия встречается нечасто на фоне монотера пии НК, но развивается гораздо чаще при комбинированной терапии со статинами и фибратами. Другие побочные эффекты, включая обострение язвенной болезни

желудка, наджелудочковые аритмии, аб доминальный дискомфорт, наблюдаются у 20% пациентов. На фоне лечения НК не редко возникают кожные побочные эф фекты — сухость, ихтиоз и acantosis nigricans. Кроме того, у НК описаны такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль (у 4—11% пациентов), миг

рень, астения, повышенная нервная воз будимость, панические эпизоды, тошно та, рвота, холестаз, токсическая амблио пия, двоение в глазах, ослабление и поте ря центрального зрения, импотенция. В лабораторных анализах иногда выяв ляют повышение протромбинового вре мени, снижение количества тромбоцитов, повышение концентрации амилазы, при внутривенном применении — временную активацию фибринолиза.

Противопоказания и предостережения

До назначения НК в качестве гиполипи демического средства следует активно использовать все немедикаментозные ме тоды нормализации уровня липидов — строгое соблюдение диеты с низким со держанием ХС, снижение массы тела, по вышение физической активности. Перед назначением НК необходимо оценить ли пидный спектр крови, проводить анализы для оценки активности ферментов печени и тщательно контролировать эти показа тели в течение всего периода лечения. Ес ли в течение 6 мес не удается достичь же лаемых показателей липидного обмена, НК следует отменить. Если после отмены НК ввиду повышения активности амино

трансфераз печени остается гиперфер ментемия, следует провести биопсию пе чени для исключения токсического гепа тоза. НК необходимо использовать с осто рожностью у лиц, злоупотребляющих ал коголем, у больных с нестабильной стено кардией и острым ИМ, у получающих ва зоактивные ЛС — нитраты, антагонисты кальция и β блокаторы.

Лечение НК противопоказано при язве желудка, желудочных кровотечениях в анамнезе. Особую осторожность при на значении следует соблюдать, если в анамнезе у пациента имеются указания на рабдомиолиз, болезни печени, неста бильную стенокардию, геморрагический диатез. Относительными противопоказа ниями к назначению НК служат артери альная гипотония, подагра, СД 2 го типа. В контролируемых исследованиях не вы явлен риск, связанный с применением НК у женщин в I триместре беременности, и риск неблагоприятного воздействия на плод во время II и III семестров.

В то же время производители ЛС не рекомендуют применять НК беремен ным и кормящим женщинам. До сих пор не получены убедительные клинические данные о хорошей переносимости и безо пасности НК у детей младше 16 лет. Формы с замедленным высвобождением НК не должны назначаться людям моло же 18 лет, а комбинированное ЛС, содер жащий НК и ловастатин, — лицам моло же 21 года.

Взаимодействия

Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА (ста тины). При комбинированной терапии со статинами риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает, если суточная доза НК превышает 1 г. В литературе нет сообщений о случаях миопатии и рабдо миолиза у больных, принимавших дли тельно формы НК с замедленным высво бождением лекарственного вещества. Тем не менее при применении комбинирован ной терапия НК или ее производными со статинами следует соблюдать большую осторожность.

Антикоагулянты кумаринового ряда. При применении НК отмечены увеличе ние протромбинового времени и сниже ние количества тромбоцитов. Рекомендо ван контроль этих параметров у боль ных, одновременно получающих НК и антикоагулянты.

Секвестранты желчных кислот. Холе стирамин и колестипол снижают биодос тупность НК на 10—30% до 98%, так как она может связываться со свободными жирными кислотами. Для того чтобы из бежать этого, рекомендовано принимать

Секвестранты желчных кислот и НК с промежутком 4—6 ч.

Другие ЛС. НК потенцирует гипотен зивный эффект ганглиоблокаторов и вазоактивных ЛС, что может привести к артериальной гипотонии. Применение ас пирина может привести к снижению кли ренса НК, однако пока нет данных о том, что это взаимодействие может иметь ка кое либо клиническое значение. Витами ны и другие пищевые добавки, содержа щие никотинамид, могут потенцировать действие НК и ее производных.

Указатель описаний ЛС

Колесевелам*

Колестипол*

Колестирамин**

СЖК, или ионно обменные смолы, известны в клини ческой практике с 60 х годов XX века; в 80 е годы СЖК были основными гиполипидемическими ЛС.

К настоящему времени накоплено достаточно фак тов об эффективности, переносимости и безопасности ЛС этого класса. Хорошо известны такие препараты, как колестирамин, колестид и относительно недавно зарегистрированный в США колесевилам. Разные по своей структуре СЖК схожи по своему действию (свя зывание экзогенного ХС в просвете кишечника). С на ступлением эры статинов роль СЖК в лечении гипер холестеринемии снижается год от года. В настоящее время эти ЛС используют как ЛС второго ряда при комбинированной терапии со статинами для получе ния дополнительного эффекта при высоком уровне ХС ЛПНП, в основном у больных с семейной (наследствен ной) гиперхолестеринемией.

Классификации СЖК не существует, условно выде ляют старые ЛС — колестирамин и колестипол, и но вые — колесевелам и колестагель.

После начала приема колестирамина в дозе 4—8 г/сут уровень ХС в плазме на чинает снижаться уже на 2 й неделе ле чения. Применение СЖК при хорошей переносимости можно продолжать сколь угодно долго, периодически определяя уровнень липидов, активность ферментов печени и КФК. Отмена колестирамина приводит к возвращению уровня липидов к исходному примерно через 2—4 нед. По данным исследования LRC CPPT, сниже ние уровня общего ХС на фоне длитель ного лечения колестирамином в дозе 24 г/сут может достигать 20%, уровень ХС ЛПВП статистически значимо возрас тает на 1,6%, максимальное увеличение уровня ХС ЛПВП под воздействием СЖК составило 5%, однако механизм этого яв ления до сих пор неясен. Уровень ТГ в ис следовании LRC CPPT повышался не значительно — на 4,3% через 1 год и на 4,7 % через 7 лет после начала терапии. По мнению специалистов, риск повыше ния уровня ТГ на фоне применения СЖК выше при исходно повышенном уровне этих липидов. Комбинированная терапия СЖК со статинами или НК позволяет до биться снижения уровня ХС ЛПНП на 45—60%. У больных с комбинированной ГЛП сочетание СЖК с НК или статинами дает дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 20—25%. СЖК практически не влияют на уровень хиломикронов в крови (ГЛП I типа по классификации Фредриксона).

СЖК действуют в дистальном отделе тонкой кишки, не всасываются и не ока зывают системного воздействия.

Место в терапии

СЖК назначают в том случае, если оказа лись неэффективными методы немедика ментозного снижения уровня ХС (соблю дение диеты, контроль массы тела и дози рованные физические нагрузки). Кроме того, поскольку лечение СЖК, как прави ло, длительное, важно обсудить с пациен том альтернативную терапию статинами. Эти ЛС гораздо лучше переносятся, а их эффективность при первичной и вторич

ной профилактике ИБС и ее осложнений гораздо более убедительно доказана. В исследовании по первичной профилак тике атеросклероза LRC CPPT, в котором 3806 пациентов в течение 7,4 года прини мали колестирамин в дозе 24 г/сут, до стигнуто 19% снижение риска развития смертельного и несмертельного ИМ, одна ко снижения общей смертности не достиг ло уровня статистической значимости.

В кардиологической практике СЖК применяют в основном в комбинации со статинами для снижения уровня ХС ЛПНП при выраженной дислипидемии (как правило, семейной гиперхолестери немии IIа типа). Иногда их назначают в качестве комбинированной терапии со статинами при гетеро и гомозиготной формах наследственной гиперхолестери немии. В некоторых случаях СЖК назна чают детям с наследственной дислипиде мией при неэффективности диеты с низ ким содержанием ХС. Это единственный класс гиполипидемических ЛС, офици ально рекомендованный для использова ния в педиатрии Национальной образова тельной программой по холестерину (США). Для улучшения переносимости и уменьшения побочных реакций ЖКТ при лечении СЖК рекомендовано употреб лять больше жидкости; при запорах на значают слабительные ЛС или продукты (свеклу, сливовый сок).

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты СЖК отно сятся к ЖКТ. СЖК могут вызвать силь ные запоры, изжогу, стеаторею, обостре ние язвенной болезни желудка и двенад цатиперстной кишки, вплоть до желудоч ного кровотечения, способствовать обра зованию камней в желчном пузыре, уси ливать желудочно пищеводный реф люкс. Клинически менее значимы и реже встречаются такие осложнения, как диа рея и метеоризм, отрыжка, головокруже ния, тошнота, абдоминальные боли и рво та. Новое ЛС колесевилам редко дает та кие побочные эффекты, как миалгия, фа рингит, очень редко — гриппоподобные

симптомы, усиление кашля, боли в спине, риниты и синуситы.

Противопоказания и предостережения

Прямыми противопоказаниями к приему СЖК являются билиарный цирроз пече ни, полная билиарная обструкция, семей ная дисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа), выраженная гипертриглицериде мия (более 6 ммоль/л) и запоры. С осто рожностью назначают СЖК больным с болезнями почек, желчнокаменной болез нью, желудочно кишечными расстройст вами, синдромом мальабсорбции, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроем, нарушениями коагуляции и фибринолиза, гипотиреоидизмом. Данные по использованию этих ЛС при беремен ности и лактации отсутствуют.

Взаимодействия

СЖК действуют в просвете кишечника и могут влиять на процесс всасывания и фармакокинетику многих ЛС. Описаны лекарственные взаимодействия СЖК с гидрокортизоном, сердечными гликози дами, тиазидными диуретиками, тирок сином, варфарином, многими антибиоти ками, флувастатином, правастатином. СЖК могут влиять на всасывание жиро растворимых витаминов. На фоне при ема колесевелама описано снижение концентрации формы верапамила c за медленным высвобождением лекарст венного вещества. Прием СЖК за час до или через 4—6 ч после приема основ

ных ЛС может существенно снизить ле карственное взаимодействие СЖК с другими ЛС.

Литература

1.Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Дериваты фиброевой кислоты. Кардиология, 2001; 7: 60—5.

2.Сусеков А.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Тер. арх. 2001; 4: 76—80.

3.Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279: 1615—22.

4.Endo A. The discovery and development of HMG/CoA reductase inhibitors. J. Lipid. Research. 1992; 33: 1569—82.

5.Goodman and Gilman's the pharmacologi/ cal basis of therapeutics. 9th ed. New York: Macmillan Publishing Company 1995: 889—91.

6.Gotto A. Contemporary Diagnosis and management of Lipid Disorders, Second Edition, Handbook in Helthcare Co, Newtown, Pennsylvania, USA, 1999.

7.Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol/low/ ering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo/controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005—16.

8.Management of Lipids in Clinical Practice. Neil Stone, Conrad Blum, Edward Win/ slow. First edition. Professional Commu/ nications, Ink. 1997, 178 p.

9.Witzum J.L. Drugs used in the treatment of hyperlipoproteinemias. In: Gilman A.G., Goodman.

Указатель описаний ЛС

Ацетилсалициловая кислота

Аспирин Кардио . . . . . . . . .598

Ацетилсалициловая кислота/магния гидроксид

Кардиомагнил . . . . . . . . . .680

Диклофенак

Ибупрофен

Индометацин

Кетопрофен

Кеторолак

Лорноксикам

Мелоксикам

Мелокс . . . . . . . . . . . . . . . .702

Метамизол

Метилсалицилат

Напроксен

Нимесулид

Апонил . . . . . . . . . . . . . . . .597

Парацетамол

Пироксикам

Феназон

Целекоксиб

Нестероидные противовоспалительные средства не обладают гормональной активностью кортикостеро идов. С клинической точки зрения им свойственен ряд общих черт:

nнеспецифичность противовоспалительного дейст вия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалитель ный процесс независимо от его этиологических и но зологических особенностей;

nсочетание противовоспалительного, болеутоляюще го и жаропонижающего действия;

nсравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма;

nтормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов;

nсвязывание с альбумином плазмы крови, причем между различными ЛС существует конкуренция за места связывания.

Классификация НПВС по химической структуре:

nПроизводные салициловой кислоты (салицилаты) — ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, сали цилат натрия, салициламид.

nПроизводные индолуксусной кислоты — индомета цин, сулиндак, этодолак.

nПроизводные гетероарилуксусной кислоты — тол метин.

nПроизводные фенилуксусной кислоты — ацеклофе нак, диклофенак.

nПроизводные пропионовой кислоты — ибупрофен, индобуфен, кетопрофен, напроксен, фенопрофен, флурбипрофен.

nПроизводные антраниловой кислоты (фенаматы) — мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, морнифлумат, нифлумовая кислота.

nПроизводные пиразолона — азапропазон, клофезон, метамизол, феназон, фенилбутазон.

nОксикамы — лорноксикам, пироксикам, теноксикам.

nПроизводные хиназолона — проквазон.

nПроизводные анилина — парацетамол.

nПроизводные пирролизинкарбоксиловой кислоты — кеторолак.

nКоксибы — рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб.

nПроизводные других химических соединений — на буметон, нимесулид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

НПВС конкурентно или неконкурентно ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) (про стагландин Н синтазу) — ключевой фер мент синтеза многих медиаторов воспале ния, среди которых основными являются простагландины.

Под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липок сигеназы, — лейкотриены (рис. 16.1).

nповышают чувствительность гипотала мического центра терморегуляции к

пирогенному действию интерлейкина 1, что приводит к развитию лихорадочной реакции.

Так как простагландины во многом обус ловливают развитие местных реакций при воспалении, боли и лихорадке, то для большинства НПВС свойственно со четанное противовоспалительное, про тивоболевое и жаропонижающее дейст вие, степень которого может варьиро вать в зависимости от ЛС.

Простагландины являются основными медиаторами воспаления, так как они:

nсенсибилизируют нервные окончания к действию других медиаторов воспале ния (гистамину, брадикинину и др.);

nповышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приво дит к развитию местных сосудистых реакций;

nявляются факторами хемотаксиса для ряда иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспали тельных экссудатов;

Механизмы действия НПВС связаны с их влиянием на различные звенья пато генеза воспалительного процесса. Основ ные механизмы универсальны для боль шинства ЛС, хотя их различная химичес кая структура предполагает преимуще ственное воздействие на определенные звенья воспаления. В действии НПВС вы деляют следующие узловые звенья:

n Уменьшение проницаемости капилля ров, наиболее отчетливо огранивающее экссудативный компонент воспали тельного процесса.