6 курс / Кардиология / Антибиотики

Обширный класс /3-лактамных антиби­ отиков (/3-лактамов) включает пеницил­

лины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих

антибиотиков считается четырехчлен­

ное /3-лактамное кольцо. /3-лактамы со­

ставляют основу современной химио­

терапии, т. к. занимают важное место в

лечении большинства инфекций [8, 9, 12].

Родоначальник всех /3-лактамов -

бензилпенициллин (пенициллин G, или

просто пенициллин). /3-лактамы облада­

ют бактерицидным свойством, пусковым

механизмом развития которого служит

блокирование синтеза пептидоглика­

на - основного компонента клеточной

стенки бактерий [11, 47, 50]. Необходимо

отметить, что формирование пептидо­

гликанового слоя требует участия двух ферментов: гликозилтрансферазы и

транспептидазы, при этом /3-лактамы

функционируют за счет ингибирования

транспептидаз [58].

Основная проблема клинического ис­

пользования препаратов этой группы

связана с тем, что большинство клини­

чески значимых микроорганизмов, за

исключением бактерий рода Strepfococ-

cus, обладают приобретенной устойчи­

востью к /3-лактамным антибиотикам,

обусловленной их способностью проду­

цировать /3-лактамазы. Мишенями дей­ ствия /3-лактамаз служат ферментные

системы, участвующие в синтезе кле­

точной стенки бактерий. К настоящему

времени описано около 200 ферментов

этой группы, среди которых представле­

ны как плазмидные, так и хромосомные

факторы, различающиеся продуцирую­

щими их бактериями, действием на от­

дельные /3-лактамные препараты, чувст­

вительностью к ингибиторам [5, 8, 31].

Последнее обстоятельство крайне

важно, поскольку усилиями специали­

стов в области химиотерапии были раз­

работаны соединения, способные необра-

тимо подавлять активность /3-лактамаз, так называемые ингибиторы /3-лактамаз:

клавулановая кислота (клавуланат),

сульбактам и тазобактам. Они исполь­

зуются при создании комбинирован­

ных (ингибиторзащищенных) препаратов

этой группы и значительно расширяют

возможности медицинского применения

/)-лактамных антибиотиков как одних из

наиболее перспективных химиотерапев­ тических средств [5].

1.1. Фармакологическая

характеристика

пенициллинов

В настоящее время группа пеницил­

линов включает целый ряд препаратов,

которые в зависимости от происхожде­

ния, химической структуры и антими­ кробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пени­

циллинов в медицинской практике при­

меняются бензилпенициллин и фенок­

симетилпенициллин. Другие препараты представляют собой полусинтетические

соединения, получаемые в результа­

те химической модификации различных природных антимикробных препаратов или промежуточных продуктов их био­ синтеза (табл. 3).

Приобретенная резистентность к при­

родным пенициллинам чаще всего встре­

чается среди стафилококков. Она связа­

на не только с продукцией /3-лактамаз (частота распространения 60-90 о/о), но и с

наличием дополнительного пенициллин­

связывающего белка (ПСБ). В последние

годы отмечается рост устойчивости го­

нококков. Природные пенициллины ак­

тивны в отношении грамположительных

бактерий, таких как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacil/us spp., листерии,

au111"1.i1a 3. Классификация пенициллинов [9]

Бензилпенициллин (пенициллин}, натриевая и

калиевая соли

Бензилпенициллин прокаин Бензатин бензил.пенициллин

Феноксиметилnеннциnлин

Изоксазоnнnпеницилnинь1: оксацнллнн Амиliоnенициллины: ампициллин, амокси­

цилnин

Карбокснnеннцнnлнны: карбеннцнлnнн, ти­

карцнnnин

Уреидопеницнnnнны:аэnоциnnин,nипера­

циллин

Ингибиторзащищенные пенициллины: амок­ сициnлин/клавуланат (Амокснкnав), амnи­ цнлnин/сульбактам, тикарциллин/клавуnа­ нат, nиnерациллин/таэобактам

коринебактерии и, в меньшей степени,

Enterococcus spp. Из грамотрицательных бактерий к ним чувствительны Neisseria

spp., Р. muffocida и Н. ducreyi, спирохеты

[27, 39].

Принципиально отличается от при­

родных пенициллинов оксациллин: он

принадлежит к изоксазолилпеницил­

линам и устойчив к гидролизу многими

(J-лактамазами. Благодаря этому окса­

циллин оказывается высокоактивным в

отношении подавляющего большинства

штаммов стафилококков - возбудите­ лей внебольничных инфекций [11].

Спектр активности аминопеницил­

линов расширен за счет действия на не­

которых представителей семейства En-

terobacteriaceae (Е. co/i, Shigella spp., Salmonella spp. и Р. mirabllis), для которых

характерен низкий уровень продукции

хромосомных /)-лактамаз. Преимущест­

во аминопенициллинов перед природны­

ми пенициллинами отмечается в отноше­

нии Haemophilus spp., Н. pylori, листерий.

По спектру и уровню активности каса-

тельно грамположительных бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоста­

вимы с природными пенициллинами: как

и последние, они подвержены гидролизу

всемиjЗ-лактамазами [8, 11].

Антимикробный спектр ингибиторза­ щищенных аминопенициллинов (амок­

сициллин/клавуланат, ампициллин/

сульбактам) расширен за счет таких

грамотрицательных бактерий, как Kleb-

siella spp., Р. vu/garis, С. diversus, а так­

же анаэробов группы В. fragilis, которые

синтезируют хромосомные {3-лактамазы

класса А. Кроме того, ингибиторзащи­

щенные аминопенициллины активны в

отношении микрофлоры с приобретен­

ной резистентностью, обусловленной про­

дукцией {3-лактамаз: стафилококков, го­

нококков, М. catarrhalis, Haemophilus spp.,

Е. co/i, Р. mirabl/is. Касательно микроор­

ганизмов, устойчивость которых к пе­

нициллинам не связана с продукцией

{3-лактамаз (метициллин-устойчивые

стафилококки, S. pneumoniae), ингибитор­

защищенные аминопенициллины каких­

либо преимуществ не проявляют [5, 8].

Спектр действия карбенициллина и тикарциллина (карбоксипенициллины

иингибиторзащищенные карбоксипе­

нициллины) в отношении грамположи­

тельных бактерий в целом совпадает с

таковым у других пенициллинов, но уро­

вень их активности ниже. Карбоксипе­

нициллины действуют на многих пред­

ставителей семейства Enterobacteriaceae

(за исключением Klebsiella spp., Р. vulgar-

is, С. diversus), а также на Р. aeruginosa и

другие неферментирующие микроорга­

низмы. Ингибиторзащищенное произ­ водное тикарциллина - тикарциллин/ клавуланат имеет более широкий анти­ микробный спектр за счет действия на

Klebsiella spp., Р. vulgaris, С. diversus, а так­

же В. fragilis. К нему реже отмечается ре-

зистентность других грамотрицатель­

ных бактерий и стафилококков. Однако

наличие ингибитора {3-лактамаз не всег­

да обеспечивает активность к ряду грам­ отрицательных бактерий, продуцирую­

щих хромосомные {3-лактамазы [8, 11].

Уреидопенициллины и ингибиторза­

щищенные уреидопенициллины (азло­

циллин и пиперациллин) обладают сход­ ным спектром активности. По действию

на грамположительные бактерии они су­

щественно превосходят карбоксипени­

циллины и приближаются к аминопени­

циллинам и природным пенициллинам.

Уреидопенициллины высокоактивны в

отношении практически всех важней­

ших грамотрицательных бактерий: се­

мейства Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa,

других псевдомонад и неферментирую­

щих микроорганизмов (5. maltophilia). Од­

нако самостоятельное клиническое зна­ чение уреидопенициллинов довольно

ограничено, что объясняется их лабиль­ ностью к действию подавляющего боль­

шинства jЗ-лактамаз как стафилокок­

ков, так и грамотрицательных бактерий.

Этот недостаток в значительной степе­ ни компенсирован у ингибиторзащищен­ ного препарата пиперациллина/тазобак­

тама, обладающего наиболее широким

спектром (включающим анаэробы) и вы­ соким уровнем антибактериальной ак­

тивности среди всех пенициллинов. Тем

не менее, как и в случае с другими ин­

гибиторзащищенными пенициллинами,

штаммы, вырабатывающие хромосом­

ные /3-лактамазы, устойчивы к пипера­

циллину/тазобактаму [5, 8, 12]. Отмеченные различия в спектре дей­

ствия различных групп пенициллинов

показаны на рис. 10.

В табл. 4 представлены основные фар­

макологические свойства и области кли­

нического применения пенициллинов.

Иммунотропные

свойства пенициллинов

Рассматривая иммунотропные эф­

фекты пенициллинов, необходимо отме­ тить, что большинство из них вытекает

непосредственно из свойств антибиоти­

ков этой группы, а часть имеет опосредо­

ванную природу (рис. 13).

Оценка указанных на рис. 13 свойств пенициллинов показывает, что антибио­

тики данного ряда могут вмешиваться в

иммунные процессы уже на ранних эта­

пах дифференцировки стволовых клеток [67], хотя тонкие механизмы этого явле­

ния пока неясны. Тем не менее на моде­

лях сублетально и летально облученных

мышей доказано, что существует моду­

ляция пролиферации и дифференци­

ровки полипотентных гемопоэтических

стволовых клеток при действии различ­

ных доз бензилпенициллина, при этом

митогенные и митостатические эффекты

были дозозависимыми [6].

Действие пенициллинов на фагоци­

тарные реакции к настоящему времени

изучено достаточно полно. Показано, в

частности, что человеческие макрофаги

после обработки пенициллином 5. pneumoniae в лаг-фазе бактериального ци­ кла в 1/ 8 МПК к 6-му часу после контак­ та с микробом увеличивали экспрессию

ФНО-а мРНК (но не ФНО-а белка) по

сравнению с интактными клетками. Син­

тез ИЛ-1/3 мРНК и белка не изменялся.

МПК-обработка в еще более ранней фазе

бактериального цикла вызывала усиле­

ние и белка, и ИЛ-1,8 мРНК [52].

Далее было установлено, что экспо­

зиция 5. pneumoniae с пенициллином

увеличивает пролиферативную актив­ ность человеческих клеток через TLR2. Микроорганизмы были обработаны пе­ нициллином в дозах МПК или близ­

ко к ней. Сигналы TLR2 реализовались

как ИЛ-8-промоторная активация ин­ фицированных клеток HeLa. Получен­

ные данные показали, что экспозиция с

пенициллином в фазе логарифмическо­

го роста пенициллин-чувствительных и

пенициллин-резистентных бактерий вы­

зывала ИЛ-8-промоторную активацию