6 курс / Кардиология / Антибиотики

При местном действии грамициди­

на С и в условиях применения пролон­ гированных форм антибиотика (в соче­

тании с полимерами) зарегистрировано

выраженное детоксицирующее, а также

иммуномодулирующее действие - сти­

муляция респираторного метаболизма

и фагоцитарной активности гранулоци­

тов, нормализация соотношения лимфо­

цитов CD4 и CD8 и РБТЛ, синтеза имму­

ноглобулинов. При местном применении

пролонгированных препаратов грамици­

дина С для послеоперационного лечения

одонтогенных флегмон наблюдается ста­

тистически значимое увеличение уровня

общего IgG и IgM, а также антител к воз­

будителям Р. melaninogenica, F. necrofo-

rum, А. naeslundii, S. intermedius, 5. sanguis,

5. aureus [8]. Сочетание иммунотропного и

антимикробного действия грамицидина

С, модулированного комбинацией с по­

лимерами, создает условия для примене­

ния этого антибиотика в составе пленки с

дипленом в стоматологии.

6.3.Грамицидин С

и перспективы его применения в стоматологии

Экспериментальные данные по воз­

можности использования грамициди­

50, 10, 2, 1 и 0,5 мкг/мл) наблюдали ста­

тистически значимое влияние на интен­

сивность спонтанной ХЛ нейтрофильных

гранулоцитов, которое выражалось в нор­

мализации показателя спонтанной реак­

ции в пределах 11-13 мВ в зависимости от

концентрации грамицидина С (рис. 27). Индуцированная реакция практи­

чески не менялась, за исключением не­

значительного подъема пика индуци­

рованной зимозаном ХЛ (на 18-20 % при

использовании минимальной концентра­

ции 0,5 мкг) (рис. 28). Вместе с тем при применении препарата в любой концен­ трации наблюдалась нормализация зна­

чений индекса ХЛ, которые резко сни­

жались под действием чистого диплена (табл. 16).

Было показано, что в процессе вы­

деления жизнеспособность клеток при

окраске трипановым синим составляла

95-97 % (табл. 17). После инкубации кле­

ток в течение 60 мин при температуре 37 или 40 °С доля мертвых клеток в конт­

рольных пробах составляла О-7 %, в про­ бах с дипленом - О-4%, с грамициди­ ном С исходной концентрации - до 40 %.

При 10- и 100-кратном разведении анти­ биотика число мертвых клеток было не­

значительным (2-4 %).

После инкубации in vitro снизили­

сь все абсолютные показатели ХЛ как в :контрольных, так и опытных пробах. Тем

не менее диплен оказывал значительное

обусловленной добавлением в бесклеточ­

ную систему 0,033% перекиси водорода.

Следовательно, ни один из препаратов не

проявлял свойств перехватчиков актив­

ных форм кислорода.

Таким образом, можно заключить, что

все исследованные препараты можно ис­

пользовать в качестве противовоспали­

тельных средств, причем грамицидин С

в минимальных дозах, не оказывающих

явного цитотоксического действия на

лейкоциты крови человека.

В заключение отметим, что полимик­

сины и грамицидин С - малые катион­

ные циклические пептиды, действуют

как антибиотики против грамположи­

тельных и грамотрицательных бакте­ рий, обладают токсичностью, но сохра­

няют клиническое значение, поскольку

микроорганизмы трудно приобретают

устойчивость к полимиксинам, а к гра­

мицидину С не приобретают ее вовсе.

Полимиксины обладают активностью

в отношении грамотрицательных бакте­

рий и применяются парентерально для

лечения внутрибольничных инфекций

респираторного тракта, вызванных пре­

имущественно Pseudomonas aeruginosa и

Acinetobacfer baumannii, с множественной

лекарственной устойчивостью, а также

местно. Грамицидин С обладает широ­ ким антибактериальным спектром дей­ ствия против аэробных и анаэробных

бактерий и применяется местно, в основ­ ном при лечении заболеваний глотки и

ротовой полости, чаще в составе ком­

плексных препаратов, однако в комбина­

ции с полимерами обладает иммуномо­

дулирующим свойством.

'У полимиксинов преобладают опос­ редованные иммунотропные эффекты

через взаимодействие с ЛПС бактерий. Кроме того, установлено их избиратель­

ное действие на систему интерферонов.

Спиртовой раствор грамицидина С ха-

рактеризуется иммуносупрессивным

действием.

Применение грамицидина С в соста­

ве пленок с дипленом позволяет добить­

ся снижения цитотоксического действия

антибиотика в отношении фагоцитирую­

щих клеток.

Литература

1.Антибактериальная терапия: Практиче­ ское руководство. Под ред. Л.С. Страчун­ ского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Фармединфо, 2000.

2.Гаузе Г.Ф. Грамицидин С и его примене­

ние. м" 1952.

3.Ломакина Н.А. Использование лекарст­ венных форм пролонгированного дейст­ вия на биополимерной пленке в комплек­

сном лечении воспалительных поражений

пародонта: Автореф. дис.."канд. мед. наук.

м" 2001.

4.Олейник И.И., Пономарева А.Г., Царев В.Н., Кузакин А.В. Видовой состав возбу­ дителей одонтогенной инфекции и пер­

спективы ее антибиотикотерапии. Воен­

но-мед. журн. 1992; 10: 50-52.

5.Полин А.Н., Егоров Н.С. Структурно­ функциональные особенности грамици­

дина С в связи с его антибиотической ак­ тивностью. Антибиот. и химиотер. 2003;

48(12): 29-32.

6.Полонекий В.М. Граммидин - новый оте­ чественный препарат грамицидина С для лечения заболеваний горла и полости рта.

Фарматека 2005; 4/5: 52-53.

7.Химия антибиотиков. Под ред. М.М. Ше­ мякина, А.С. Хохлова, М.Н. Колосова и

др. т. 2. м., 1961: 1061-1071.

8.Царев В.Н. Разработка принципов ком­ плексной иммуно-бактериологической

диагностики и иммуномодулирующей те­

рапии воспалительных заболеваний че­

люстно-лицевой области: Автореф. дис....

д-ра мед. наук. М., 1992.

9.Царев В.Н. Антимикробная терапия в сто­ матологии: Руководство. М.: Медицинское информационное агентство, 2006.

10.Aoki N., Tateda К., Кikuchi У. et а/. Efficacy

of colistin comblnation therapy in а mouse model of pneumonia caused Ьу multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa. J. Antimicrob. Chemother. 2009; 63: 534-542.

11.Alothman G.A., Но В., Alsaadi М.М. et а/.

Bronchial constriction and inhaled colistin in cystic fibrosis. Chest 2005; 127: 522-529.

12.Anisimov А.Р., Dentovskaya S.V., Тitaгeva

G.M. et а/. Intraspecies and temperaturedependent variations in susceptibllity of Yersinia pestis to the bactericidal action of

serum and to polymyxin В. Infect. Immun. 2005; 73(11): 7324-7331.

13. Benedict R.G., Langlykke A.F. Antiblotic activity of Bacillus polymyxa. J. Bacteriol. 1947; 54: 24-25.

14.Champ/in F.R., Gillelamd Н.Е., Conгad R.S.

Conversion of phospholipids to free fatty acids in response to acquisition of polymyxin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 1983; 24: 5-9.

15.Conrad R.S., Galanos С. Fatty acid alterations and polymyxin В Ьinding Ьу lipopoly-

saccharides from Pseudomonas aeruginosa

adapted to polymyxin resistance. Antimi-

crob. Agents Chemother. 1989; 33: 1724-1728.

16.Conway S.P., Etherington С., Munday J. et

а/. Safety and tolerabllity of bolus intravenous colistin in acute respiratory exacerbations in adults with cystic fibrosis. Ann. Pharmacother. 2000; 34: 1238-1242.

17.Conway S.P., Pond M.N., Watson А. et а/.

Intravenous colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients with cystic fibrosis. Thorax 1997; 52: 987993.

18.Сох С.Е., Harrison L.H. Intravenous sodium colistimethate therapy of urinary tract infections: pharmacological and bacteriological studies. Antimicrob. Agents Chemother. 1970; 1970: 296-302.

19.Сох А.О., Wilkinson S.G. Ionizing groups in lipopolysaccharides of Pseudomonas cepacia in relation to antiblotic resistance. Мо!. Microblol. 1991; 5: 641-646.

20.Cunningham S., Prasad А., Collyer L. et а/.

Bronchoconstriction following nebulised colistin in cystic fibrosis. Агсh. Dis. Child 2001;

84:432-433.

21.Doroszkiewicz W., Cisowska А., Jankowski S. et а/. The susceptibl!ity of gram-nega- tive rods and their adaptive forms resistant to colistine to the bactericidal action of sera. Acta Microblol. Ро!. 1998; 47: 275-281.

22.Gilleland Н.Е., Farley L.B. Adaptive resistance to polymyxin in Pseudomonas aeruginosa due to an outer membrane impermeabllity mechanism. Can. J. Microblol. 1982;

28:830-840.

23.Gil/eland Н.Е., Lyle R.D. Chemical alterations in се!! envelopes of polymyxin-resis- tant Pseudomonas aeruginosa isolates. J. Bacteriol. 1979; 138: 839-845.

24.Goodwin N.J., Friedman Е.А. The effects of renal impairment, peritoneal dialysis, and hemodialysis on serum sodium colistimethate levels. Ann. Intern. Med. 1968; 68: 984994.

25.Groisman Е.А., Kayser J., Soncini F.C. Regulation of polymyxin resistance and adaptation to low-Mg2+ environments. J. Bacteriol. 1997; 179: 7040-7045.

26.Gutsmann Т., Hagge 5.0., David А. ef а/.

Lipid-mediated resistaпce of Gram-пeg­

ative bacteria agaiпst various pore-form-

iпg aпtimicroblal peptides. J. Eпdotoxiп Res.

2005; 11: 167-173.

27. Hancock R.E. Catioпic peptides: effectors iп

iппаtе immuпity апd пovel aпtimicroblals.

Laпcet Iпfect. Dis. 2001; 1: 156-164.

28.Hase 5., Riefschel Е.Т. The chemical structure of the lipid А соmропепt of lipopolysaccharides from Chromobacterium violaceum NCTC 9694. Eur. J. Biochem. 1977; 75: 23-34.

29.Jiaravuthisan М.М., DeKoven J.G. Coпtact dermatitis to polymyxiп В. Coпtact. Dermatitis 2008; 59: 314-316.

30.Kanesaka 5., 5asaki J., Kuzume М. et а/. Ef-

fect of direct hemoperfusioп usiпg poly-

myxiп В оп iпflammato­

ry mediators iп patieпts with severe sepsis апd septic shock. Iпt. J. Artif. Orgaпs 2008;

31:891-897.

31.Коуата У., Kurosasa А., Tsuchiya А., Takakuta К. А пеw aпtiblotic colistiп produced Ьу spore-formiпg soil bacteria. J. Aпtiblot. 1950;

3:457-458.

32.Kucers А., Crowe 5., Grayson M.L., Ноу J.

(eds.) The use of aпtiblotics, 5th еdп. Oxford:

Butterworth-Heiпemaпп, 1997: 667-675.

33.Landman О., Georgescu С., Marfin О.А., Qиа/е J. Polymyxiпs Revisited. Cliп. Micro- Ьiol. Rev. 2008; 21: 449-465.

34.Ledson M.J., Gallagher M.J., Cowperth-

waite С. et а/. Four years' experieпce of iп­ traveпous colomyciп iп ап adult cystic fibro-

sis uпit. Eur. Respir. J. 1998; 12: 592-594.

35. Leiva М., Moreno Е., Ruiz-Bravo А.,

Jimenez-Valera М. Immuпomodulatioп Ьу поп-аЬsоrЬаЫе aпtiblotics giveп Ьу the iп­ tragastric route. Iпt. J. Aпtimicrob. Ageпts

2005; 25: 252-255.

36. Levin А.5., Barone А.А., Репсо J. et а/. Iп­ traveпous colistiп as therapy for пosocomi­ al iпfectioпs caused Ьу multidrug-resistaпt Pseudomoпas aerugiпosa апd Aciпetobacter baumaппii. Cliп. Iпfect. Dis. 1999; 28: 1008-

1011.

37.Li J., Nation R.L., Turnidge J.D. et а/. Co- listiп: the re-emergiпg aпtiblotic for multi-

drug-resistaпt gram-пegative bacterial iп­ fectioпs. Laпcet Iпfect. Dis. 2006; 6: 589-601.

38. МасКау D.N., Кауе D. Serum coпceпtra­ tioпs of colistiп iп patieпts with пormal апd impaired reпal fuпctioп. N. Eпgl. J. Med. 1964;270:394-39~

39.Mares J., Kumaran 5., Gobbo М., Zerbe О. Iпteractioпs of lipopolysaccharide апd poly-

myxiп studied Ьу NMR spectroscopy. J. Biol. Chem. 2009; 284: 11498-11506.

40.Markou N., Apostolakos Н., Koumoudiou С. et а/. Iпtraveпous colistiп iп the treatmeпt of sepsis from multiresistaпt gram-пega­

tive bacilli iп critically ill patieпts. Crit. Саге 2003; 7: 78-83.

41.Matsushima 5., 5hichi Н. PossiЫe mecha-

пism of immuпosuppressioп Ьу gramicidiп S of S aпtigeп-iпduced experimeпtal autoim-

muпe uveoretiпitis. J. Ocul. Pharmacol. 1989;

5:261-269.

42.Matsushima 5., Yoshitoshi Т., Mahalak 5.М.,

5hichi Н. Immuпosuppressive effect of

gramicidiп S оп experimeпtal ocular пeu­ ritis апd allergic eпcephalomyelitis. Jрп. J.

Ophthalmol. 1990; 34(3): 306-313.

43. Matsushima 5., Yoshitoshi Т., 5hichi Н. Im- muпosuppressioп Ьу gramicidiп S of exper- imeпtal autoimmuпe uveoretiпitis, piпealitis апd autoimmuпe eпcephalomyelitis. J. Ocul.

Pharmacol. 1990; 6: 219-226.

44.Mogi Т., Kita К. Gramicidiп S апd poly-

myxiпs: the revival of catioпic cyclic peptide aпtiblotics. Cell Mol. Life Sci. 2009; 66: 3821-3826.

45.Nishibori М., Takahashi Н.К., Kafayama Н. et а/. Specific Removal of Moпocytes from Peripheral Вlood of Septic Patieпts Ьу Poly-

myxiп B-immobllized Filter Columп. Acta Med. Okayama 2009; 63: 65-69.

46. Pankey G.A., Ashcraft 0.5. The detectioп of syпergy betweeп meropeпem апd polymyx- iп В agaiпst meropeпem-resistaпt Aciпeto­

bacter baumaппii usiпg Etest апd time-kill assay. Diagп. Microblol. Iпfect. Dis. 2009; 63: 228-232.

47.Reed M.D., 5fern R.C., O'Riordan М.А.,

Blumer J.L. The pharmacokiпetics of colistiп

iп patieпts with cystic fibrosis. J. Cliп. Phar-

macol. 2001; 41: 645-654.

48.Rifkind О. Preveпtioп Ьу polymyxiп В of eп­

doto:x:iп lethality iп mice. J. Bacteriol. 1967;

93:1463-1464.

49.Shand G.H., Anwar Н., Brown M.R. W. Outer membrane proteins of polymyxin resistant Pseudomonas aeruginosa: effect of magnesium depletion. J. Antimicrob. Chemother.

1988; 22: 811-821.

50.Shimomura Н., Mafsuura М., Saifo 5. ef а/.

Unusual interaction of а lipopolysaccharide isolated from Burkholderia cepacia with polymyxin В. Infect. Immun. 2003; 71: 52255230.

51.Sidorczyk Z., Zahringer И., Rietschel Е. Т.

Chemical structure of the lipid А component of the lipopolysaccharide from а Proteus mirabilis Re-mutant. Eur. J. Microblol. 1983; 13: 715-722.

52.Sfansly P.G., Shepherd R.G., White H.J.

Polymyxin: а new chemotherapeutic agent. Johns Hopk. Hosp. Bull. 1947; 81: 43-54.

53.Tamura М., Nagano У. Modulation Ьу polymyxin В of the effects of interferon on human myelogenous leukemia cells. Microblol. Immunol. 1994; 38: 407-411.

54.Warren H.S., Kania S.A., Siber G.R. Binding and neutralization of bacterial lipopolysaccharide Ьу colistin nonapeptide. Antimicrob. Agents Chemother. 1985; 28: 107-112.

55.Wolinsky Е., Hines J.O. Neurotoxic and nephrotoxic effects of colistin in patients with renal disease. N. Engl. J. Med. 1972; 266: 759-762.

56.Yeh Т.М., Chao S.C., Chang Н.С. Lipopolysaccharide Ьinding and antibacterial activities of а synthetic peptide representing amino acids 90-101 of bactericidal/permeability-increas- ing protein. Zhonghua Min Guo Wei Sheng Wu Ji Mian Yi Xue Za Zhi. 1994; 27: 120-132.

карственные средства, уже зарегистри-

рованные в России или находящиеся в

стадии клинических испытаний, - ли­

посомные формы полиеновых антибио­

тиков (амфотерицина В и нистатина).

Фармакологическая

характеристика

Табтща 18. Классификация полиенов

Нистатин

Леворин

Натамицин Микогеnтин

Фумагиллин

Механизм действия полиеновых анти­

биотиков достаточно изучен. Эти антибио­

полиенов

Применяется местно в виде мази,

Амфотерицин В ингаляций 1-2 раза в сутки или

в/в; 0,3-1,5 мг/кг/сут [4, 5, 7, 28}

Применяется внутрь; 0,4-0,6 г Микогептин (200 000-300 ООО ЕД) 2 раза в сут­

ки [1, 2]

Амфоглюкамин

Применяется внутрь; 200 000- 500 ООО ЕД 2 раза в сутки [4, 5]

Тяжелые системнь1е микозы, криптокок­

коз, зигомикоз, трихоспороноз, феоги­

фомикозы, бластомикоз, гистоплазмоз,

nенициллиоз, кандидоз кожи и слизи­

сть1х оболочек. Протозойньtе инфекции; лейwманиоз, амебиазы, трихомониаз, фузариоз, амебнь1й менингоэнцефалит,

вызванный N. fowleri[1, 5, 7,

Кандидоз полости рта и глотки, кожи, вагинальный трихомониаз [1, 3}

Висцеральные микозы: кокцидиоидоз,

гистоплазмоз, криптококкоз, аспергил­

лез, кандидоз, бластомикоз, споротри­ хоз, фикомикоз, х омомикоз.[t r 21

Тяжелые системные микозы, криnтокок­

коз, зигомикоз, трихосnороноз, феоги­

фомикозы, бластомикоз, гистоnлазмоз,

пенициллиоз, кандидоз кожи и слизи­

стых оболочек. Протозоi1ные инфекции: лейwманиоз, амебиазы, трихомониаз, фузариоз, амебный менингоэнцефалит,

вызванный N. (owleri. Кандидозные по­

ражения ЖКТ [4, 5]