5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Энтеровирусные инфекции

УДК 616.348-002(075.5)

ББК 51.9я7 Б24

А вт о р ы :

В.Б. Барановская – доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии, к.м.н.

Е.А. Алексеева – доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии, к.м.н.

Д.А. Лиознов – заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, д.м.н.

Р е ц е н з е н т : Н.Н. Смирнова – зав. кафедрой педиатрии, профессор

Утверждено на заседании ЦМК по терапевтическим дисциплинам. Протокол № 95 от 07 октября 2013 г.

Барановская В.Б.

Энтеровирусные инфекции: учебное пособие для 5 и 6 курсов Б24 педиатрического и лечебного факультетов, факультета спортивной медицины / В.Б. Барановская, Е.А. Алексеева, Д.А. Лиознов. – СПб.:

Издательство СПбГМУ, 2014. – 48 с.

ISBN 978-5-88999-281-3

В данном пособии изложены сведения об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, лабораторной диагностике и профилактике энтеровирусных инфекций, описаны клинические проявления и алгоритмы терапии заболеваний, вызываемых неполиомиелитными энтеровирусами. Этот материал позволит студентам овладеть знаниями, необходимыми для осуществления ранней и дифференциальной диагностики энтеровирусных инфекций, лечения больных и проведения противоэпидемических мероприятий в очаге инфекции.

Контрольные задания в тестовой форме и ситуационные задачи, содержащиеся в пособии, рекомендуется использовать для самопроверки полученных знаний, подготовки к семинарам и экзамену по инфекционным болезням.

Пособие предназначено для студентов 5 и 6 курсов педиатрического и лечебного факультетов, факультета спортивной медицины.

ISBN 978-5-88999-281-3

Авторы, 2014Издательство СПбГМУ, 2014

- 4 -

Список сокращений

АД – артериальное давление ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИВЛ – искусственная вентиляция легких ИЗСД – инсулинозависимый сахарный диабет ИФА – иммуноферментный анализ КФК – креатинфосфокиназа

НПЭВ – неполиомиелитные энтеровирусы ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией ПЦР – полимеразная цепная реакция РН – реакция нейтрализации РНК – рибонуклеиновая кислота СМЖ – спинномозговая жидкость

ЦНС – центральная нервная система ЭВ – энтеровирус(ы)

ЭВИ – энтеровирусная (-ые) инфекция (-и)

ECHO – Enteric Cytopathogenic Human Orphan – кишечные цитопато-

генные человеческие сиротские (вирусы)

HFMD – Hand, foot and mouth disease (экзантема рук, ног и полости

рта)

Ig – иммуноглобулин

- 5 -

Энтеровирусные инфекции. Исторические сведения, географическое распространение

и заболеваемость

Энтеровирусные инфекции (ЭВИ) – многочисленная группа острых инфекционных заболеваний, вызываемых неполиомиелитными энтеровирусами (НПЭВ) и характеризующихся разнообразными клиническими проявлениями, нередко признаками поражения центральной нервной системы (ЦНС), мышц, миокарда и кожных покровов.

До середины прошлого века наиболее известной и широко распространенной энтеровирусной инфекцией был полиомиелит, однако в последние годы заболевания, вызываемые неполиомиелитными энтеровирусами, стали регистрироваться во многих странах мира независимо от их географического положения и уровня экономического развития. Сведения именно об этих, «неполиомиелитных», энтеровирусных инфекциях представлены в пособии.

По оценкам ВОЗ, ежегодно ЭВИ переносит около одного миллиарда человек. Впечатляет полиморфизм клинических форм заболевания: от легких абортивных форм и длительного вирусоносительства до тяжелых, как например энцефалиты и миокардиты, нередко приводящие к летальным исходам. В настоящее время известно более 20 клинических синдромов, встречающихся при ЭВИ, и число их неуклонно увеличивается. Только за последние 30 лет описаны новые клиничекие формы энтеровирусных заболеваний: ретинит, орхит, генерализованная инфекция новорожденных с некрозом печени. Одна из причин такого многообразия – чрезвычайная изменчивость возбудителей. Примером может служить появление в 80-е годы прошлого века на территории Сибири вирусов с новыми офтальмотропными свойствами – ECHO-19 и ECHO-11, вызвавших вспышку энтеровирусных увеитов.

Характерной чертой ЭВИ является способность к эпидемическому распространению. Известны крупные вспышки серозных менингитов, геморрагических конъюктивитов, HFMD (аббревиатура английского названия заболевания рук, ног и полости рта – Hand, foot and mouth disease). Отсутствие специфических средств профилактики делает заболеваемость неполиомиелитными ЭВИ неуправляемой, поэтому очевидна необходимость их своевременного выявления и идентификации, оценки свойств и уровня циркуляции возбудителей среди населения для разработки эффективных лечебных и противоэпидемических мероприятий.

- 6 -

Исторические сведения. История энтеровирусных инфекций началась задолго до открытия их возбудителей. Первое описание вспышки плевродинии (так называется одна из форм ЭВИ) появилось в 1856 г. в Исландии. Затем в 1930 г. на острове Борнхольм в Дании возникла крупная вспышка (более 4 тыс. случаев) эпидемической миалгии (та же форма ЭВИ, что и плевродиния), ставшей известной как «болезнь Борнхольма». Вспышки асептического менингита в Париже в 1910-1913 гг. и в странах Скандинавии в 20-е годы ХХ века с большой степенью вероятности также были энтеровирусной природы.

Неполиомиелитные энтеровирусы были обнаружены в связи с попытками использования для диагностики полиомиелита новых, ранее не применяемых методов исследования. В 1948 г. G.J. Dalldorf и G.M. Sickles в городке Coxsackie (США) выделили из фекалий 2-х парализованных детей первые энтеровирусы (получившие название вирусов Коксаки А), которые не реагировали с полиомиелитной поливалентной сывороткой и вызывали заболевания у новорожденных мышей-сосунков. Вирусы Коксаки В, поражающие ткани новорожденных мышей иначе, чем вирусы Коксаки А, были обнаружены J.L. Melnick, E.C. Сurnen, E.W.Shaw в 1949 г. при обследовании детей, больных серозным менингитом.

Вирусы ECHO получили свое название от слов Enteric (кишечные) Cytopathogenic (цитопатогенные) Human (человеческие) Orphan (сиротские). Они были изолированы J.F. Enders в 1951 г. из фекалий здоровых детей и детей, больных серозным менингитом, однако первоначально изза отсутствия сведений о связи этих вирусов с заболеваниями человека они получили название вирусов-сирот. В дальнейшем выяснилось, что вирусы ECHO могут быть причиной самых разных, в том числе весьма серьезных, заболеваний.

В особую таксономическую группу энтеровирусы (ЭВ) были выделены в 1957 г. Позже были открыты так называемые неклассифицированные энтеровирусы, не принадлежащие к вирусам Коксаки и ECHO, но имеющие клиническое значение и получившие соответствующие порядковые номера (энтеровирусы 68, 70, 71 и др.). Состав группы энтеровирусов постоянно увеличивается за счет выявления новых типов ЭВ, а перечень заболеваний, ими вызываемых, регулярно пополняется.

Географическое распространение и заболеваемость. Энтеровирус-

ные инфекции распространены повсеместно. Отсутствие сведений о случаях ЭВИ возможно лишь в тех регионах мира, где арсенал методов лабораторного подтверждения диагноза ограничен. С середины прошлого века

- 7 -

вспышки заболеваний, вызванных преимущественно вирусами Коксаки и протекавших с различными клиническими проявлениями, в том числе с развитием параличей, стали регистрироваться во многих странах Европы

иАзии (включая Советский Союз), а также в США. В 70-80-е годы прошлого столетия энтеровирус 70 послужил причиной двухволновой пандемии острого геморрагического конъюнктивита, поразившего миллионы людей в Африке, Юго-Восточной Азии и Центральной Америке. Пять вспышек энтеровирусного увеита, обусловленного вирусами ЕСНО 11 и 19, возникли в 1980-1989 гг. в Сибири. Энтеровирус 71 – один из наиболее патогенных серотипов энтеровирусов – в течение последних 40 лет вызвал во многих странах крупные вспышки ЭВИ с поражением ЦНС (серозный менингит, энцефалит, миелит) и/или с везикулезными высыпаниями на коже рук, ног и слизистой оболочке ротовой полости (1969-1978 гг. – США, Австралия, Япония, Швеция, Болгария, Венгрия; 1985-1991 гг. – Тайвань, Гонконг, США, Бразилия; 1996-2011 гг. – Малайзия, Сингапур, Канада, Австралия, Корея, Китай, Япония, Вьетнам). Только в Китае в 2011 г. заболели несколько сотен тысяч человек и почти двести стали жертвами заболевания. В начале ХХI века вспышки энтеровирусного менингита с выделением от больных вирусов ECHO наблюдались во Франции, Испании, США.

Внашей стране регистрация случаев ЭВИ началась в 2006 г., до этого учитывалась лишь заболеваемость энтеровирусным серозным менингитом

иувеитом. С тех пор ежегодно в России выявляется около 4000 случаев ЭВИ, из них примерно половина – менингит энтеровирусной этиологии (для сравнения: в США, где этиологическая диагностика ЭВИ вошла в широкую практику, каждый год диагностируют около 75000 случаев энтеровирусного менингита). В разных регионах страны в летне-осенний период возникают вспышки заболевания, вызванные в последние годы преимущественно энтеровирусом 71 и вирусами Коксаки.

Этиология, эпидемиология и патогенез энтеровирусных инфекций

Этиология. Возбудители энтеровирусных инфекций относятся к роду Enterovirus (от греч. enteron – кишка) семейства Picornaviridae (от итал. pico – маленький и RNA – РНК). Прежнее разделение энтеровирусов на четыре вида (вирусы полиомиелита, Коксаки А, Коксаки В, ECHO) было основано на отличиях в степени патогенности для лабораторных живот-

- 8 -

ных и разнице цитопатогенных эффектов в клеточных культурах. Согласно требованиям современной классификации энтеровирусы, вызывающие заболевания человека, также объединены в четыре вида – A, B, C и D, но в соответствии с их генетическим сходством (при этом возбудители полиомиелита стали принадлежать к виду энтеровирусов С). Каждый вид включает множество серотипов энтеровирусов, отличающихся антигенными свойствами и/или нуклеотидными последовательностями генома. В настоящее время насчитывается свыше 100 серотипов энтеровирусов. Прямой зависимости клинических проявлений болезни от серологического типа возбудителя не существует. Перечень патогенных для человека серотипов НПЭВ представлен в таблице.

Т а б л и ц а 1

Виды и серотипы неполиомиелитных энтеровирусов человека

(Международный комитет по таксономии вирусов, 2010 г.)

Энтеровирусы человека – самые мелкие (15-35 нм в диаметре), имеющие одноцепочечную РНК вирусы с капсидом икосаэдрической формы. Капсид образуют молекулы четырех структурных белков ЭВ (вирусных протеинов VP1-VP4). VP1 – поверхностный белок – основная мишень нейтрализующих антител.

Особенностью ЭВ является чрезвычайно высокая генетическая изменчивость, обусловленная как спонтанными точечными мутациями (с частотой 1 мутация на геном на цикл репликации), так и постоянной рекомбинацией в пределах вида. Мутационная и рекомбинационная изменчивость обеспечивает исключительное количественное и типовое раз-

- 9 -

нообразие энтеровирусов, перечень которых ежегодно пополняется. Следствием высокой генетической вариабельности ЭВ является их способность инфицировать различные типы клеток организма и вызывать множество клинических форм ЭВИ.

Энтеровирусы тропны к нервной, мышечной и эпителиальной тканям. С помощью рентгеноструктурного анализа на поверхности ЭВ выявлено углубление («каньон»), которое является местом соединения с клеточным рецептором. Для разных серотипов энтеровирусов клеточными рецепторами служат разные мембранные молекулы.

Устойчивые к действию физических и химических факторов, энтеровирусы сохраняют стабильность в широком диапазоне рН и выживают даже в условиях высокой кислотности (при рН менее 3,0). Отсутствие внешней липидной оболочки делает их резистентными к действию желчных кислот, поэтому ЭВ не только способны преодолевать кислотный барьер желудка, но и размножаться в тонкой кишке.

В замороженном виде (-20°С) энтеровирусы могут сохраняться в течение нескольких месяцев, в условиях холодильника (+4-6°С) – в течение нескольких недель, а при комнатной температуре – на протяжении нескольких дней. Энтеровирусы долго сохраняются в воде (в водопроводной воде выживают 18 дней, в речной – 33, в очищенных сточных водах – 65, в осадке сточных вод – 160 дней), на овощах и фруктах (3-4 месяца). Попадая в воду, на пищевые продукты, энтеровирусы в течение длительного времени не теряют инфекционных свойств, поэтому водный и пищевой пути заражения играют существенную роль в возникновении массовых вспышек ЭВИ.

Энтеровирусы устойчивы к действию моющих средств, этанола, но быстро разрушаются при ультрафиолетовом облучении, высушивании, нагревании свыше 50° С (при температуре 60° С погибают через 6-8 мин., при 100° С – мгновенно). Обработка 0,3% формальдегидом, децинормальным раствором соляной кислоты, хлорсодержащими дезинфицирующими средствами ведет к быстрой инактивации ЭВ, однако они могут сохранять жизнеспособность даже в хлорированной воде при наличии в ней органических остатков.

Эпидемиология. Источником инфекции является больной человек с клинически манифестным, стертым течением болезни или вирусоноситель. Носительство НПЭВ распространено чрезвычайно широко и наблюдается у 15-45% здоровых лиц.

- 10 -

Вирус определяется в крови, моче, слизи из носоглотки и фекалиях больных уже за несколько дней до появления клинических симптомов и сохраняется в первые 3-4 дня болезни в глотке, а в фекалиях – 3-4 недели, у лиц с агаммаглобулинемией и гипогаммаглобулинемией вирус может выделяться из организма в течение нескольких лет.

Механизм передачи возбудителей ЭВИ фекально-оральный (основной), аэрозольный (вероятный) и вертикальный (возможный). Передача инфекции происходит водным, пищевым, контактно-бытовым, реже воз- душно-капельным и транспланцентарным путями. Факторами передачи служат вода и пища, контаминированные ЭВ. Вирус также может передаваться через грязные руки, игрушки, носовые платки, одежду, постельное белье и другие объекты окружающей среды.

Характерной чертой ЭВИ является высокая контагиозность (до 95%). Заболевания распространены повсеместно, встречаются как в виде спорадических случаев, так и локальных вспышек и крупных эпидемий.

Дети – основная группа болеющих (80-90%), причем половина из них

– дети младшего возраста. К распространению ЭВИ среди детей приводит недостаток элементарных гигиенических навыков и высокая восприимчивость в связи с отсутствием иммунитета. Часто наблюдаются внутрибольничные вспышки инфекции, вспышки в организованных детских коллективах, внутрисемейное распространение заболевания. Нередко свыше 8090% детей оказываются иммунными к распространенным типам энтеровирусов уже в возрасте 5 лет. В регионах с высоким уровнем жизни, хорошими санитарными условиями и медицинским обслуживанием возрастает число взрослых людей среди больных ЭВИ.

Сезонность ЭВИ в разных регионах мира существенно варьирует. В тропиках заболевания, вызванные энтеровирусами, регистрируются в течение всего года, в субтропиках чаще возникают в конце мая-июне, а в странах с умеренным климатом – со второй половины лета до октября.

Иммунитет сохраняется пожизненно к тому типу вируса, заражение которым привело к развитию заболевания.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Входными воротами инфекций служат слизистые оболочки верхних дыхательных путей и же- лудочно-кишечного тракта. Первичными клетками-мишенями для ЭВ часто являются эпителиальные клетки полости рта, глотки, тонкой кишки. В месте внедрения вирус реплицируется и накапливается, вызывая цитолиз пораженных клеток. Обычно через 3 дня после заражения развивается первичная вирусемия. С током крови вирус проникает из эпителия слизи-

- 11 -

стых оболочек в регионарные лимфатические узлы, в различные органы и ткани (за исключением ЦНС), в клетках которых также реплицируется.

В большинстве случаев энтеровирусные инфекции протекают бессимптомно, диагноз подтверждается только результатами лабораторного исследования. Лишь у небольшого числа инфицированных возникают манифестные формы ЭВИ. Вирусемией и повреждением тканей вследствие вирусной репликации объясняется появление признаков начального периода заболевания: лихорадки, гиперемии слизистой оболочки ротоглотки, катара верхних дыхательных путей, иногда энантемы, желудочнокишечных расстройств.

К началу 2-й недели болезни напряженность иммунитета повышается, и под действием специфических антител вирусемия с диссеминацией возбудителя прекращается, а концентрация вируса в местах вторичного размножения снижается (легкая, стертая форма заболевания). Если на этом этапе организм не способен противостоять инфекционному процессу, развивается вторичная вирусемия с различными органными поражениями, спектр которых зависит от штамма вируса и его тропизма. НПЭВ тропны к нервной ткани, мышечным и эпителиальным клеткам и могут поражать ЦНС, сердце, эндотелий сосудов, печень, поджелудочную железу, гонады, легкие, скелетные мышцы, синовиальные ткани, кожу и слизистые оболочки, что приводит к развитию самых разнообразных клинических проявлений ЭВИ.

Один и тот же серотип энтеровируса может вызвать различные клинические формы заболевания (даже в одной семье), и наоборот, одинаковые формы ЭВИ могут быть обусловлены разными типами вирусов. При возникновении эпидемических вспышек однотипные болезненные признаки наблюдаются у всех инфицированных (преобладание миалгий, серозных менингитов, поражений сердца, глаз), что объясняется избирательной органотропностью, присущей некоторым серотипам энтеровирусов.

С первых дней болезни иммунный ответ обеспечивается типоспецифичными нейтрализующими антителами класса IgM, сохраняющимися до 2-3-х месяцев, а затем – через 3-5 недель – антителами класса IgG, которые циркулируют в организме годами. Роль клеточного иммунитета при энтеровирусных инфекциях изучена недостаточно.

У всех умерших от ЭВИ в миокарде, скелетных мышцах, тканях головного и спинного мозга, а также в печени, почках, поджелудочной железе, надпочечниках, селезенке обнаруживают отек межуточной ткани, геморрагии, диффузную или очаговую лимфоцитарную инфильтрацию,

- 12 -

дистрофические изменения, очаги некроза. Мышечные волокна могут некротизироваться без предварительной клеточной инфильтрации. Нередко признаки воспаления выявляют в эпикарде и перикарде.

Клиническая картина

Инкубационный период составляет 2-35 дней, чаще 3-10 дней. Общепринятой классификации энтеровирусных инфекций в настоя-

щее время нет. Исключительный полиморфизм клинических проявлений, противоречивые мнения о принципах систематизации и терминологические разногласия не позволяют создать единые требования к формулировке диагноза, которые бы удовлетворяли и клиницистов, и ученыхвирусологов.

В большинстве случаев (85%) ЭВИ протекают бессимптомно (в инаппарантной форме). Среди манифестных форм в зависимости от тяжести заболевания выделяют легкие, средней тяжести и тяжелые формы. В соответствии с характером течения инфекций различают острые (с выздоровлением не позже 4-ой недели болезни), затяжные (симптомы сохраняются до 3-х мес.) и хронические формы (заболевание длится более 3-х мес.). Осложнения обычно возникают в острый период ЭВИ. Характер осложнений и исходы заболевания зависят от клинической формы ЭВИ.

При ЭВИ нередко развиваются рецидивы.

Клинические формы энтеровирусных инфекций

Традиционно используемые названия многочисленных изолированных клинических форм ЭВИ возникли в результате выделения преобладающего (выступающего на первый план в клинической картине) симптома, симптомокомплекса или синдрома. При комбинированных формах наблюдается сочетание признаков, характерных для разных клинических форм заболевания. Изолированные и комбинированные формы относят к типичным формам ЭВИ, а стертые и бессимптомные – к атипичным.

Несмотря на феноменальный клинический полиморфизм, заподозрить энтеровирусную природу болезни позволяют общие для всех форм ЭВИ проявления, а именно:

острое (внезапное) начало заболевания, повышение температуры тела до 37,5-40° С;

-13 -

умеренно выраженные симптомы интоксикации, редко явления нейротоксикоза;

повторные (две, реже три) температурные волны, возникающие с интервалом в 2-3, реже в 4-5 дней;

чаще слабо выраженные катаральные явления (без экссудативного компонента в отличие от ОРВИ);

дисфункция кишечника (диарея у детей 1-2-х лет и задержка стула

удетей старше 3-х лет);

наличие экзантемы (сыпь может быть полиморфная, но чаще пят- нисто-папулезная);

возможна гиперемия кожи (особенно лица, шеи, верхней части туловища);

поражение глаз (чаще склерит, конъюнктивит);

увеличение переднешейных лимфатических узлов;

миалгии.

Среди клинических форм ЭВИ условно можно выделить 2 группы:

1)заболевания, протекающие в большинстве случаев благоприятно и завершающиеся полным выздоровлением в течение 1-2-х недель;

2)формы инфекций, при которых прогноз может быть непредсказуемым или неутешительным в связи с тяжелыми, угрожающими жизни поражениями органов и систем (прежде всего сердца и нервной системы), или в связи с развитием необратимых последствий, приводящих к утрате трудоспособности.

Условность такого деления несомненна. Неблагоприятный, в том числе летальный, исход может наблюдаться при клинических формах, вошедших в состав 1-й группы, а заболевания, отнесенные ко 2-й группе, могут протекать доброкачественно, тем не менее при описании клинических проявлений отдельные формы ЭВИ сгруппированы в соответствии с потенциальной тяжестью инфекционного процесса и с наиболее вероятным исходом заболевания.

Клинические формы энтеровирусных инфекций с преимущественно благоприятным исходом

Энтеровирусная лихорадка (син.: малая болезнь, трехдневная ли-

хорадка). Вызывается вирусами Коксаки В1-В6. Наиболее частая форма ЭВИ. Проявляется кратковременной (в течение 1-3-х дней) лихорадкой. Характерна головная боль, рвота, умеренные миалгии, боли в животе. Не-