5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Первый опыт ковид 19

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

В 2004 году в журнале Pediatrics было приведено описание 15-летнего ребёнка с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ), у которого в спинномозговой жидкости и носоглотке был обнаружен коронавирус человека [4]. В описанном случае мальчик поступил в госпиталь на 5-й день болезни с онемением в нижних конечностях, уровень которого, начавшись с дистальных отделов, постепенно поднялся до пупка. Также появилась неловкость в правой руке. Мать отметила появление у сына повышенной раздражительности.

Рис. 1. МРТ головного мозга пациента: выявлены очаговые изменения в белом веществе головного мозга, мозжечке, шейном и грудном отделах спинного мозга [4].

290

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

И мать, и пациент отрицали наличие зрительных нарушений, судорог, головной боли, психических изменений, проблем с речью, тазовой дисфункции. За неделю до появления первых симптомов ребёнок перенес респираторное заболевание, а у его брата наблюдалась боль в горле. При осмотре у мальчика был выявлен лёгкий парез в дистальных отделах правых конечностей и проводниковые нарушения чувствительности с уровня Т10. Также выявлялась легкая мозжечковая дисфункция. Все симптомы исчезли в течение нескольких недель без какоголибо терапевтического вмешательства. На утро после поступления была проведена МРТ головного мозга, которая выявила очаговые изменения в белом веществе головного мозга, мозжечке, шейном и грудном отделах спинного мозга (рис. 1).

В спинномозговой жидкости и выделениях носоглотки пациента с помощью технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР) был обнаружен коронавирус OC43. Титры антител к коронавирусу OC43 увеличились с 1:160 в сыворотке острой фазы до 1:640 при выздоровлении. Серологические исследования на другие вирусы (вирусы гриппа, парагриппа, вирус ЭпштейнБарра, Borrelia burgdorferi и др.) были отрицательными. Контрольная МРТ через 6 недель продемонстрировала положительную динамику, однако ещё через 3 месяца появились новые очаги в мозжечке. Несмотря на появление новых очагов, в неврологическом статусе новых симптомов не появилось. Таким образом это был первый представленный в литературе случай коронавируса, связанного с демиелинизирующим заболеванием у педиатрического пациента. Учитывая появление новых очагов, было бы целесообразным наблюдение пациента в динамике для исключения рассеянного склероза. Несмотря на то, что при остром диссеминированном энцефаломиелите отмечается связь инфекции с развитием демиелинизирующего процесса, эта связь подтверждается в основном лишь по косвенным признакам: так, приблизительно 75% пациентов с ОР-

291

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

ЭМ указывают на недавно перенесённую респираторную инфекцию или вакцинацию, некоторые исследователи отмечают сезонные колебания с возникновением ОРЭМ, что тоже можно связать с наличием респираторного сезонного вируса. И хотя данные сообщения являются весьма многочисленными, объективно подтвердить роль конкретных возбудителей в развитии демиелинизирующего процесса практически не удаётся.

Аналогичные исследования, проведённые в группе пациентов с острым невритом зрительного нерва, показали, что только 4 из 37 пациентов с этим заболеванием имеют положительный результат ПЦР в спинномозговой жидкости на HCoV229Е по сравнению с контрольной группой, где положительный результат ПЦР выявлялся у 1 из 15 исследуемых [5]. Точно так же при вирусологическом исследовании биопсийного материала пациенты с РС не имели большей вероятности обнаружения РНК HCoV по сравнению с контрольной группой без неврологических заболеваний [6].

В 2016 году был описан случай летального исхода у 11месячного мальчика с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом, у которого наблюдались симптомы вирусного энцефалита с отрицательными результатами при обычном диагностическом анализе ПЦР. Мальчику была сделана трансплантация пуповинной крови, в результате которой произошло приживление Т-лимфоцитов.Тем не менее, его состояние продолжало ухудшаться, и он умер через 1,5 месяца после трансплантации. Связь энцефалита с вирусом ОС43 была установлена при использовании глубокого секвенирования образца биопсии мозга этого ребёнка, полученного через 2 месяца после появления симптомов, и иммуногистохимического анализа мозга [7]. Авторами был сделан вывод, что глубокое секвенирование биопсийного материала является важным инструментом для диагностики необъяснимого энцефаломиелита, особенно у пациентов с иммунодефицитом, перенесших трансплантацию

292

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

стволовых клеток, когда в процессе дифференциальной диагностики следует учитывать вероятность иммуноопосредованного воспаления или токсичности медикаментозных средств. Идентификация патогена очень важна при принятии решения о дальнейшей тактике лечения, например, при изменении режима иммуносупрессии или при использовании определённых методов лечения.

Ещё один представитель группы коронавирусов – MERSCoV, был впервые выделен в 2012 году от 60-летнего саудовского мужчины [8], умершего от тяжёлой инфекции нижних дыхательных путей и почечной недостаточности, и с которого началась пандемия ближневосточного респираторного синдрома. Ассоциированный с ещё более высокой смертностью, чем SARS-CoV (37% против 10%), этот вирус продемонстрировал способность вызывать энцефаломиелит и васкулит. Распространение эпидемии в основном в пределах Ближнего Востока было связано с проживанием в данном регионе дромедарских верблюдов, называемых промежуточным звеном болезни. В моделях трансгенных мышей вирусные частицы БВРС-КоВ обнаруживались в тканях лёгких, головного мозга, селезёнки, кишечника и сердца [9].

Y.M. Arabi с коллегами [10] опубликовали серию исследований трех пациентов, у которых заболевание, ассоциированное с MERS-CoV, проявлялось нарушением сознания от спутанности до комы, атаксией и мультифокальным двигательным дефицитом. На МРТ головного мозга было установлено наличие двусторонних гиперинтенсивных в Т2 очагов в белом веществе и в подкорковых областях лобной, теменной и височной долей, а также в базальных ганглиях и мозолистом теле. У двух пациентов в спинномозговой жидкости наблюдалось увеличение содержания белков. Все три пациента имели признаки тяжёлого полиорганного поражения (легкие, почки и сердечно-

293

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

сосудистая система) на фоне лимфоцитопении со снижением уровня В- и Т-лимфоцитов.

К другим неврологическим осложнениям, описанным при MERS-CoV, относятся синдром Гийена-Барре, стволовой энцефалит и кровоизлияния в мозг на фоне тромбоцитопении и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

В исследовании 70 пациентов с ближневосточным респираторным синдромом (средний возраст 62 года) [11] наряду с такими симптомами как головная боль (у 12,9%), спутанность сознания (25,7%), миалгия или артралгия (20%), у 8,6% наблюдались судороги.

Более подробно неврологические осложнения при MERS были проанализированы в Южнокорейском исследовании, проведённом в 2017 году в когорте из 23 пациентов, четверо из которых имели неврологические осложнения (2 мужчин и 2 женщины, средний возраст 46 лет) [12]. У одного пациента (мужчина, 55 лет) с лабораторно подтверждённым MERS на фоне респираторного синдрома и лихорадки появились жалобы на одышку, стала нарастать дыхательная недостаточность, изза чего он был подключен к аппарату ИВЛ, в дальнейшем развился септический шок и синдром полиорганной недостаточности. На фоне трёхкомпонентной противовирусной терапии респираторный статус начал улучшаться на 16-й день ИВЛ, а на 28-й день пациент был снят с аппарата. На фоне проводимого лечения пациент оставался сонливым, у него развился двусторонний птоз. Неврологическое исследование выявило полную наружную офтальмоплегию, лёгкую атаксию и лёгкий тетрапарез со снижением сухожильных рефлексов. Результаты МРТ были нормальными, исследование спинномозговой жидкости методом ПЦР на MERS-CoV было отрицательным. Анализ на антигликозидные антитела IgM / IgG анти-GQ1b и IgM / IgG анти-GM1 также показал отрицательный результат. Был

294

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

диагностирован энцефалит Бикерстафа. Неврологические осложнения начали регрессировать на 30-й день болезни, и мужчина полностью выздоровел примерно на 60-й день. У второй пациентки 43-х лет развилась лихорадка, выраженная миалгия, головная боль. Через неделю появились желудочнокишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и анорексию. Далее у неё развилась дыхательная недостаточность, потребовавшая кислородной поддержки. На фоне тройной противовирусной и неспецифической терапии радиологические и клинические показатели стали улучшаться, кислородная терапия была прекращена, а в день выписки появились жгучие боли в обеих руках и ниже колен, развилась слабость в ногах. Неврологическое исследование выявило лёгкий парез в ногах со снижением сухожильных рефлексов. Уровень креатинкиназы и исследование невральной проводимости были нормальными. На 17-й день заболевания слабость стала уменьшаться и в дальнейшем полностью регрессировала, однако покалывание и боль в дистальных отделах конечностей сохранялись долго – около 7 месяцев. Пациентке был выставлен диагноз синдрома Гийена-Барре. У третьего пациента, 46-летнего мужчины с артериальной гипертензией и туберкулёзом лёгких в анамнезе также на фоне тяжёлого течения пневмонии на фоне кислородной поддержки появилось покалывание в дистальных отделах конечностей. При неврологическом обследовании выявлено только снижение болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах конечностей – до колен на ногах и до локтей на руках. В остальном неврологический статус был нормальным. Был выставлен диагноз предположительно инфекционной или токсической полинейропатии, сенсорные симптомы которой постепенно регрессировали через 6 месяцев. И, наконец, четвёртая пациентка, женщина, 38-лет, у которой на фоне типичных инфекционных проявлений – кашля, боли в горле и

295

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

лихорадки – рентгенограмма показала помутнение в виде «матового стекла» в обоих лёгких, был лабораторно подтверждён MERS и начата тройная противовирусная терапия. Покалывание в руках появилось у больной через 3 недели после начала респираторных симптомов. Неврологическое исследование не выявило никаких изменений, электромиография не проводилась. Тем не менее, пациентке был выставлен диагноз острой сенсорной невропатии, вызванной токсином или инфекцией. Такой подробный анализ клинических историй пациентов, безусловно важен для проведения аналогий с новым короновирусом второго типа – SARS-CoV-2, с которым весь мир имеет дело с декабря 2019 года, так как прослеживается очень много схожих черт с другими коронавирусами, описанными в разные периоды несколько лет назад. Однако без проведения высокотехнологичных вирусологических исследований невозможно подтвердить, является ли то или иное неврологическое заболевание следствием непосредственного воздействия вируса, или это проявление так называемых «вторичных неврологических нарушений». Также не исключено, что имеющаяся у больного клиническая ситуация может являться случайным сочетанием нескольких несвязанных между собой патологических состояний.

Вероятные неврологические осложнения новой коронавирусной инфекции

Частота неврологических осложнений при SARS-CoV-2 по понятным причинам пока неизвестна. Идёт только накопление клинического материала. По появляющимся в последнее время данным можно почти с уверенностью утверждать, что неврологические симптомы, в отличие от респираторных, при этом заболевании, очевидно не являются основными. Тем не менее, игнорировать их нельзя, поскольку, что тоже очевидно, новая коронавирусная инфекция ассоциирована с развитием тех или

296

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

иных неврологических осложнений. Уже сейчас неврологи столкнулись с большим количеством больных, переболевших COVID-19 и предъявляющих такие неспецифические жалобы, как головная боль, головокружение, боли в мышцах и т.п. Являются ли эти симптомы результатом прямого нейротропного действия вируса, либо представляют собой так называемые «вторичные неврологические осложнения», присущие многим инфекционным заболеваниям, ещё предстоит разобраться. В то же время описанные случаи развития синдрома Гийена-Барре, либо острого рассеянного энцефаломиелита или иных серьёзных неврологических заболеваний требуют обязательной регистрации, тщательного анализа и целого комплекса дополнительных вирусологических исследований. К сожалению, не всегда все эти позиции в условиях колоссальной нагрузки на врачей выполняются, тем более ценными представляются качественные клинические описания, представленные в медицинской литературе. На анализе этих публикаций нам и представляется целесообразным остановиться.

Ассоциация СOVID-19 с энцефалитом: первые свидетельства нейротропности нового коронавируса

В марте 2020 года Пекинская больница Дитань впервые сообщила о случае вирусного энцефалита, вызванного новым коронавирусом. Роль SARS-CoV-2 была подтверждена исследованием спинномозговой жидкости методом секвенирования генома. В описанном клиническом случае пациент, 54-летний мужчина, был госпитализирован с тяжёлой дыхательной недостаточностью и вирусной пневмонией. На фоне проводимой противовирусной, антибактериальной терапии, методов традиционной медицины положительной динамики не отмечалось. На 14-й день заболевания у больного развились судороги в мышцах лица, ригидность затылочных мышц, вялые зрачковые рефлексы. КТ головного мозга патологии не выявила. Исследо-

297

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

вание спинномозговой жидкости позволило обнаружить воспалительные изменения и геном SARS-CoV-2. Был диагностирован вирусный энцефалит, который после 14 дней нахождения пациента на ИВЛ и проведения интенсивной терапии постепенно благополучно разрешился. Данное описание стало первым достоверным свидетельством нейротропности вируса [13]. Тем не менее, в научных кругах не прекращалась дискуссия о том, стало ли это событие случайным, или новый коронавирус действительно является достоверным нейропатогенным фактором и каковы глубинные механизмы его нейротропности

[14].

Возможные пути проникновения SARS-CoV-2 в нервную систему

29 мая 2020 года был опубликован обзор, посвящённый возможным механизмам проникновения вируса в нервную систему [15]. Авторы обобщили имеющуюся информацию о воздействии нового коронавируса на нервную систему с точки зрения выявления потенциальных тканевых мишеней и путей проникновения. Так известно, что вирус SARS-CoV-2, как и генетически похожий его предшественник SARS-CoV-1, использует расположенные на своей поверхности белки-шипы для связывания с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2). Присутствие этих рецепторов в тканях определяет клеточный тропизм вируса [16]. В центральной нервной системе АПФ2 экспрессируется в нейронах, астроцитах и олигодендроцитах. На животных моделях было установлено, что рецепторы АПФ 2 в большом количестве представлены в чёрной субстанции, желудочках мозга, средней височной извилине, задней поясной извилине и обонятельной луковице [17]. Также экспрессия АПФ2 была выявлена в моторной коре, цитоплазме нейронов, глиальных клетках и симпатических путях в стволе мозга [18, 19]. Такая широкая распространённость

298

COVID-19: первый опыт. 2020 / Коллективная монография

не может не вызывать опасений, что SARS-CoV-2, подобно SARS-CoV-1, обладает потенциалом инфицировать нейроны и глиальные клетки во многих структурах ЦНС.

Пока неясно, можно ли считать SARS-CoV-2 нейротропным для человека. Потенциально проникнуть в нервную систему вирус может несколькими путями:

1.С помощью транссинаптического переноса от больных к здоровым нейронам.

2.Через обонятельный нерв.

3.Через инфицирование эндотелия сосудов или с помощью миграции зараженных лейкоцитов сквозь гематоэнцефалический барьер.

Уже было отмечено, что характерное для новой коронавирусной инфекции развитие дыхательной недостаточности может быть связано не только с вовлечением в патологический процесс нижних дыхательных путей, но и дыхательного центра

встволе головного мозга [2]. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что среднее время от появления первых симптомов при COVID-19 до развития дыхательной недостаточности составляет 5 дней. Этого времени достаточно для проникновения вируса через ГЭБ гематогенным или транссинаптическим путём и воздействия на структуры дыхательного центра. Дополнительным фактором, способствующим повышению проницаемости ГЭБ, является развитие при коронавирусной инфекции цитокинового шторма. При этом создаются условия для проникновения в ЦНС не только иммунных клеток и воспалительных агентов, но и вирусов, бактерий и токсических метаболитов. В этом случае, даже без непосредственного проникновения SARS-CoV-2, возникающие патологические состояния можно считать ассоциированными с этой инфекцией [20, 21].

299

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/