5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

азвивается хронический гепатит. При обнаружении у матери HBeAg вероятность перинатального инфицирования ребенка возрастает до 70—90%. При этом почти 90% из числа этих пери­ натально инфицированных детей впоследствии становятся боль­ ными хроническим ГВ. Необходимо отметить, что около 95% случаев перинатальной передачи происходит во время родов, и, примерно, 5% новорожденных заражаются ВГВ еще в утробе ма­ тери [Grosheide P., Van Damme P., 1996].

О бш епризнана роль сексуальных контактов в распростране­ нии ГВ. Передача вируса происходит в результате контакта сли­ зистых оболочек с семенной жидкостью, вагинальным секретом или менструальной кровью инфицированных ВГВ. У 18% боль­ ных острым ГВ происходит передача инфекции постоянным половым партнерам. Гораздо чаще инфицируются партнеры боль­ ных хроническим ГВ.

Горизонтальная передача чаще всего наблюдается среди де­ тей, в семьях больных хроническим ГВ, в организованных кол­ лективах при пользовании общими бритвенными приборами, зубными щетками, расческами, мочалками и пр. В перемещении вируса вследствие его высокой устойчивости во внешней среде могут участвовать также обезличенные полотенца, носовые плат­ ки, постельное белье и др. ГВ является одной из самых опасных профессиональных инфекций для работников медицинских учреждений, а также для тех служащих, которые по роду своей профессиональной деятельности имеют контакт с кровью или Другими контаминированными биологическими жидкостями. За­ болеваемость ГВ медицинских работников в 3—5 раз превышает показатели заболеваемости взрослого населения. О ведущей роли естественных путей передачи ВГВ свидетельствует увеличение в структуре больных острым ГВ до 70—80% доли лиц в возрасте 15 30 лет [Шляхтенко Л. И. и др., 1990].

еализация искусственных путей передачи чаще всего происци; хт ПРИ Разнообразных лечебно-диагностических манипуля-

емка ° ИНстРУментаРия>приборов, аппаратов. Наиболее трудоСТеРилизация эндоскопических инструментов. Растет чис­

31

В И РУ С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, Л ЕЧЕН И Е

ло лиц, инфицирующихся при внутривенном введении нарко­ тиков.

ГВ наблюдается преимущественно в виде спорадических слу­ чаев независимо от сезонов года. Ежегодно регистрируются групповые заболевания в лечебных учреждениях. Удельный вес ГВ в структуре внутрибольничных инфекций составляет около 10%. Основной причиной заражения в лечебных учреждениях является неудовлетворительное материально-техническое обес­ печение и грубые нарушения санитарно-противоэпидемическо­ го режима.

Улиц, перенесших инфекционный процесс, вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям

Патогенез. Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отли­ чий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществля­ ется иммуноопосредовано, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты.

Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-ин­ терферона, который активизирует систему HLA. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепато­ цитов, которые распознаются «наивными» цитотоксическими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антиген-специфических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрес­ сия молекул гистосовместимости 2-го класса с п осл едую щ ей пролиферацией Т-хелперов 1 -го типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние в свою очередь поглощают остатки некротизированных интралобулярны х и перипортальных гепатоцитов [Ferrari С. et al., 1990; Jung М С et a l , 1991, Tsai S. L. et al., 1992; Hagihara M. et al., 1997].

Реакция гуморального звена менее значима в и м м ун оп атогб' незе и заключается в продукции специфических антител к анти генам ВГВ, их связывании с образованием иммунных компле* сов и прекращении циркуляции в крови в свободном

32

г**ая 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

I J l d w t * ....... | |_м||д|И8ИМГГ1ГГ1ТГГГ1—‘14——I•иш'шптгг-—- штттг \шrTTr~iTTimtTrrffrr^TTrrTTrnTrrrirrrmm-rtirrrfflrrimn4riTrfiTrfirfr“~‘‘~‘‘‘‘‘‘~~‘“ ^ ^

яко значимость гуморального ответа повышается при разви- и аутоиммунных процессов, которые принимают участие в ге-

незе хронического гепатита.

Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен следующим образом. У взрослых заболевание протекает как с клиническими симптомами (30—40%), так и латентно (60-70%), но заканчивается, как правило, выздоровлением, что свидетель­ ствует об адекватном иммунном ответе Хронический гепатит развивается только у 6-10% взрослых, перенесших острую ин­ фекцию, причем либо латентно, либо в легкой форме, что связа­ но с неполноценным иммунным ответом. Педиатры реже видят острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом человека и наличием клинических проявлений в острой стадии болезни. У детей иммунная система еще «недостаточно зрелая» для распознавания ВГВ как «чужого» и не проявляет достаточ­ ной активности для избавления организма от возбудителя. Вот почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бес­ симптомно (90—95%). но очень часто приводит к развитию хро­ нического «носительства» HBV (70—90%), а следовательно, и хронического гепатита (30—50%) [Grosheide P., Van Damme P., 1996].

Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечива­ ющему купирование инфекционного процесса, соответствует острый ГВ циклического течения с полным выздоровлением. Следует заметить, что хотя иммунному ответу и принадлежит до­ минирующая роль в патогенезе ГВ, не всегда конечный исход инфекционного процесса определяется состоянием иммунной системы макроорганизма Необходимо учитывать и биологиче­ ским цикл развития самого возбудителя, в частности, активность виРУсной репликации. Например, при высокой репликативной активности и адекватном ей иммунном ответе развивается ти-

клинически манифестный острый ГВ, В свою очередь За ая я в н о с т ь вирусной репликации обусловливает слабую сим Н^Юреакцию организма, что приводит к легкому или бес-

пРоцесс*Н°МУ течению ГВ с быстрым купированием инфекционного а « выздоровлением. При этом относительно слабо выра-

105:>

33

В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ : КЛИНИКА, Д ИАГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е

женные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рас­ сматриваться как адекватные.

При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе цито- лиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно ак­ тивно. Эго препятствует полному очищению печени от ВГВ Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой реплика­ тивной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предо­ пределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммун­ ного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического «носительства» ВГВ.

В наших исследованиях было установлено, что при скрыто протекающей HBV-инфекции высокая репликативная актив­ ность по наличию HBeAg достоверно коррелирует с угнетением Т-клеточного звена иммунной системы. Кроме того, диспансер­ ное наблюдение за больными острым ГВ, протекающим скрыто, показало, что хронизация развивается в подавляющем большин­ стве тех случаев, где на протяжении всего периода наблюдения в крови определялся HBeAg и отмечались признаки иммуносуп- рессии.

Значение иммунного ответа в патогенезе ВГ (особенно ГВ) можно оценить на примере изучения особенностей клиническо­ го течения ГА и ГВ у 255 военнослужащих, получивших боевые механические повреждения в локальных войнах и в о о р у ж ен н ы х конфликтах последних лет. Нами было установлено, что недо­ статочность иммунной системы вследствие ранений обусловлю' вает специфику клинических проявлений ВГ. Так, если у л егко - раненых система иммунитета и механизмы защиты организма практически не нарушены, ГА и ГВ имеют обычное цикличе ское течение. При ранениях средней и тяжелой степени зашитнь

З А

[Ляшенко Ю. И. и др., 1996].

Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаи­ модействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время ак­ тивность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хро­ нического гепатита.

В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ Убольных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут ириводить к более частой хронизации и поддерживать деструк­ цию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-Hera- ного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для

°гноза и выбора адекватной терапии, сни Р°Низации инфекционного процесса при ГВ способствует

в°зМо актные гепатоциты. Установленная в последнее время жность репликации ВГВ вне печени, прежде всего в лим­

35

Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

скают, что определенную роль в генезе фульминантного течения гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности flBVe-штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, инду­

цированный HBV [Kyouka R. et al., 1997].

На течение и исходы HBV-инфекции также оказывают вли­ яние иммуногенетические факторы. В частности, при HLAфенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой одни авторы регистрировали у представителей фенотипов В -18, В-35, В-7, а другие — DR-2 и DR-7 [Соринсон С. Н.„ 1998; Almarri A., Batc­ helor J. R., 1994]. Кроме того, было установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослаблен­ ный иммунный ответ [Manns М. P., Kruger М., 1994].

Патоморфогенез. Морфологические изменения при остром ГВ характеризуются некробиотическими процессами, выражен­ ность которых варьирует в широких пределах от фокального и моноцеллюлярного до массивного и субмассивного некроза пе­ чени, что обусловливает тяжесть течения ГВ. При латентных формах острого ГВ некрозы могут не обнаруживаться, а гистоло­ гические изменения бывают представлены скудной портальной и внутридольковой инфильтрацией или только дистрофически­ ми процессами. Так, по нашим данным [морфологические ис­ следования гепатобиоптатов выполнялись на кафедре патологи­ ческой анатомии ВМедА (нач. — проф. С. А. Повзун) канд. мед. наук В. С. Чирским], при бессимптомном течении острого ГВ лишь в 10% выявлялись морфологические признаки гепатита с минимальной и слабовыраженной активностью. В остальных случаях отмечались незначительные проявления вирусной ин­ фекции, характеризующиеся наличием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов и единичных лимфоцитов в

портальных трактах (ИГА Knodell = 0) или дистрофические про­ цессы.

' Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим призна­ ком, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные ге­ патоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках

sAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозер-

/

37

В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, Д ИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е

нистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком. В наших исследо­ ваниях матово-стекловидные гепатоциты встречались более чем в половине случаев. Интересно отметить, что реакция Шиката для выявления HBsAg оказалась менее чувствительной, с ее по­ мощью поверхностный антиген ВГВ в цитоплазме печеночных клеток определялся только у трети больных (Чирский В. С.,

1 9 9 7 ].

Хронический ГВ имеет много общих патологических осо­ бенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспа- лительно-пролиферативных изменений в соединительной тка­ ни печени. Часто обнаруживаются:

*гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуоль­ ная дистрофия;

‘• разнообразные изменения ядер гепатоцитов — от вакуоли-

1- зации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом;

* . • регенераторные процессы — крупные гепатоциты с боль­ шими ядрами, многоядерные гепатоциты;

чо * внутридольковая лимфоидная инфильтрация.

Наиболее выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится в пределах пор­ тальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты замет­ но расширены и склерозированы. От некоторых из них внутрь долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-пор- тальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени активности хронического ГВ характерны мостовидные и мультилобулярные некрозы.

Выраженность м орф ологи чески х изменений при хрониче­

ском ГВ имеет прямую взаимосвязь как с клин ик о-би охим иче­ скими проявлениями, так и с активной вирусной репликацией

за

Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Всвязи с тем что более часто хронический ГВ протекает скрыто

снезначительной и малоспецифичной симптоматикой, сле­ дует более подробно рассмотреть, как репликативная активность возбудителя влияет на степень активности и стадию патологиче­ ского процесса в печени. В частности, при оценке гепатобиопта-

тов у лиц с HBV-инфекцией в интегративной фазе с отсутствием клинических проявлений и после исключения острого процесса признаки гепатита с минимальной и слабовыраженной активно­ стью нами были установлены лишь в 48%, а наличие фиброза —

в51 % (рис. 1). Во всех остальных случаях отмечались незначите­ льные проявления вирусной инфекции, характеризующиеся на­ личием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов

иединичных лимфоцитов в портальных трактах (ИГА Knodell = 0) и/или дистрофические процессы, а также отсутствие фиброза. При этом, такие признаки, как липофусциноз гепатоцитов, ядерные полиморфизм и дегенерация, многоядерные гепатоци­ ты, наблюдались практически во всех гепатобиоптатах и косвен­ но подтверждали интегративную фазу инфекционного процесса. Необходимо отметить, что ни у одного пациента не было выяв­ лено нормальной гистологической картины печени. Это, а также длительное выявление HBsAg у данного контингента больных в процессе диспансерного наблюдения ставят под сомнение такой клинический диагноз как «вирусоносительство». Скорее всего, интегративную фазу HBV-инфекции, когда в гепатобиоптатах отсутствуют признаки воспаления, следует рассматривать как самостоятельную стадию хронического инфекционного процес­ са, вызванного ВГВ,

Всвою очередь при морфологическом исследовании биопта­ тов печени у больных с латентной хронической HBV-инфекцией

вфазе репликации достоверно чаще определялись признаки ге­ патита с минимальной и слабовыраженной активностью (79%) и Фиброз (79%). При этом не было ни одного человека, у которого

ы в гепатобиоптатах отсутствовал воспалительный компонент. аким образом, степень активности и стадия патологического процесса в печени при хроническом ГВ коррелируют с выражен­

ностью репликации возбудителя.

39

В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ - КЛИНИКА, Д ИАГНО СТИКА, Л ЕЧ ЕН И Е

3,2

I?

Рис. 1. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах в зависимости от наличия активной вирусной репликации у больных ХГВ

(п=106)

При электронно-микроскопическом исследовании изменения в печени носят компенсаторно-приспособительный, дистрофи­ ческий и некротический характер. Определяются маргинация хроматина, гетерохроматин, гидропическая дистрофия, увеличе­ ние размеров и количества ядрышек, гиперплазия гладкого эндоплазматического ретикулума, липидные включения, липофусциноз гепатоцитов. Практически во всех случаях отмечаются различные изменения митохондрий (изменения структуры, раз­ меров, формы и числа), среди которых наиболее часто выявляет­ ся гомогенизация их матрикса, а также коллагеновые фибриллы в пространствах Диссе (между гепатоцитами они обнаруживают­ ся у трети больных). При увеличении активности патологиче­ ского процесса в печени чаще встречаются набухшие митохонд­ рии и внутриядерные включения [Чирский В. С., 1997].

Клиническая картина острого ГВ. Инкубационный период про­ должается от 42 до 180 дней, в среднем 60—120 дней.

Начальный (преджелтушный) период. Заболевание в 50—55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджел­ тушного периода, обычно без значительного повышения темпе­ ратуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические прояв­

40