5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лобзин_Ю_В_,_Жданов_К_В_,_Волжанин_В_М_Вирусные_гепатиты2
.pdfГлава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
тению внутриклеточных метаболических процессов, в том чис л е и в мембранах. При этом объем некроза практически всегда ограничен. В гепатобиоптатах, как правило, регистрируется фо кальный, пятнистый (легкие желтушные и безжелтушные формы), реже зональный (среднетяжелые формы) тип некроза пече ни. В дальнейшем возбудитель поступает с желчью в кишечник и затем выделяется с фекалиями из организма больного.
ВГА обладает достаточно высокой иммуногенностью и уже с первых дней болезни индуцирует специфическую сенсибилиза цию лимфоцитов. Ключевое значение в элиминации вируса придается лизису инфицированных гепатоцитов натуральными киллерами. Анти-НАУ вместе с лимфоцитами-киллерами осу ществляют антителозависимый цитолиз гепатоцитов. Нараста ние иммунитета ведет к освобождению организма от возбудите ля, наступающему, как правило, с появлением желтухи.
Можно утверждать, что ГА не завершается хроническим ге патитом и состоянием вирусоносительства. Не свойственно ГА и формирование злокачественных вариантов болезни. Однако на фоне предшествовавших вирусных поражений печени, при хро нической интоксикации алкоголем, наркотиками, токсичными лекарственными препаратами, а также у истощенных лиц, осо бенно при смешанных инфекциях, наблюдаются фульминантные формы болезни [Gust et al., 1992; Debray D. P., 1997; Willner et al, 1998; Shiodt F. V. et al., 1999; Hanna J. N., 2000]
В настоящее время обсуждается тригерная роль вируса гепа тита А в развитии аутоиммунного гепатита I типа [Серов В. В., Апросина 3. Г., 2002; Skoog S. М. et al., 2002].
Клиническая картина. Инкубационный период: минимальны й —
Дней, максимальны й — 50 д н ей , чащ е от 15 д о 30 дн ей .
Начальный (преджелтушный период) обычно характеризуется Т^иппоподобным, реже диспепсическим или астеновегетатив1м Бриантами клинических проявлений. Продолжительность
начгц1ьного периода 4 - 7 дней.
тем |
СЛ^чае гРипж>подобного варианта болезнь начинается остро, |
|
бомПе^ |
Р а тела быстро повышается до 38—39° С, часто с озно- |
|
Ло |
’ и Д л и т с я на этих цифрах 2—3 дня. Больных беспокоят го- |
|
|
^ |
боль, ломота в мышцах и суставах. Иногда отмечаются |
21
ВИРУСНЫ Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
небольшой насморк, болезненные ощущения в ротоглотке. У ку рящих уменьшается или пропадает желание курить. Астениче ские и диспепсические симптомы выражены слабо.
Для диспепсического варианта преджелтушного периода болезни характерны снижение или исчезновение аппетита, боли и тяжесть в подложечной области или правом подреберье, тошно та и рвота. Иногда учащается стул до 2—5 раз в сутки.
При астеновегетативном варианте болезнь начинается по степенно, температура тела остается нормальной. Преобладает слабость, снижается работоспособность, появляются раздражи тельность, сонливость, головная боль, головокружение.
Артралгический вариант преджелтушного периода при ГА на блюдается крайне редко.
Смешанный вариант начала болезни проявляется чаще всего признаками нескольких синдромов.
При пальпации органов брюшной полости отмечаются уве личение, уплотнение и повышение чувствительности печени, а нередко и увеличение селезенки. За 2—3 дня до появления желтушности склер и кожных покровов больные замечают, что у них потемнела моча (приобрела темно-коричневый цвет), а испраж нения, наоборот, стали более светлыми (гипохоличными).
Выраженность симптомов начального периода часто имеет прогностическое значение: повторная рвота, боли в правом по дреберье, высокая длительная лихорадка указывают на возмож ное тяжелое течение вирусного гепатита в желтушном периоде и вероятность острого массивного некроза печени.
Желтушный период проявляется желтушностью склер, слизи стых оболочек ротоглотки, а затем кожи. Интенсивность желту хи нарастает быстро и в большинстве случаев уже в ближайшую неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все более темным, испражнения — бесцветными. С п оявл ен ием желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и У значительной части больных исчезает, при этом дольше всего сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда " чувство тяжести в правом подреберье. Температура тела в ж^' тушном периоде обычно нормальная. При обследовании боль' ного можно выявить увеличение, уплотнение и повышение чу»'
22
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
твительности края печени, положительный симптом Ортнера. у j5—50% больных в положении на правом боку пальпируется край селезенки. Характерно урежение пульса. Артериальное давление нормальное или несколько снижено. 1 тон сердца на вер хушке ослаблен. В крови повышено содержание общего билиру бина, главным образом за счет прямого (связанного), резко нарастает активность аминотрансфераз, особенно аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), увеличены показатели тимоловой пробы, снижен протромбиновый индекс. Характерны гемато логические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз, нормальная или замедленная СОЭ. При серологическом исследовании крови определяются анти-HAV
IgM.
При циклическом течении болезни за периодом разгара сле дует фазареконвалесценции, когда улучшается общее состояние, ослабевают признаки нарушения пигментного обмена, насту пает «пигментный криз». Уменьшается желтушность кожи и слизистых, светлеет моча, испражнения приобретают обычную окраску, появляется четкая тенденция к нормализации биохи мических показателей и прежде всего билирубина и протром бина.
Следует подчеркнуть, что билирубинемия при ГА в 70—80% случаев не превышает 100 мкмоль/л. Выраженное снижение уровня билирубина крови происходит чаще всего на второй не деле желтухи. Одновременно наблюдается падение активности аминотрансфераз, а к 20—25-му дню с момента появления жел тухи эти показатели обычно достигают нормы.
Циклическое течение ГА наблюдается примерно в 90—95% случаев. В 5% и более инфекционный процесс приобретает вол нообразный характер в виде одного или двух обострений (обыч но в пределах 1—3 мес от начала болезни, иногда и позднее), ^острения проявляются усилением признаков, характерных НИяРазгаРа гепатита. При этом общее состояние после улучше-
ны'е ВН° ВЬ ^УДшается, исчезает аппетит, усиливаются неприятКал 01цУЩсния в области печени, темнеет моча, обесцвечивается
а*<ти На^астает интенсивность желтушности кожи, повышается °сть аминотрансфераз. При ГА, даже с затянувшейся фа-
23
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, ДИАГН О СТИКА, Л ЕЧЕН И Е
зойреконвалесценции, заболевание, как правило, заканчивается
полным выздоровлением.
Однако не исключается возможность того, что в результате грубых нарушений диеты, употребления алкоголя, физического перенапряжения, интеркуррентных инфекций в 0,5—1% случаев может возникнуть рецидив болезни — возврат клинических и лабораторных признаков ВГ. Иногда наблюдаются бессимптом ные рецидивы — повышение активности аминотрансфераз, по явление патологических показателей осадочных проб, положи тельных качественных реакций мочи на уробилин и желчные пигменты при отсутствии клинических признаков ухудшения.
Легкие формы ГА у взрослых отмечаются в 70—80%, среднетя желые — в 20—30%, тяжелые — в 2—3% случаев. При этом в ли тературе имеются указания о наличии прямой зависимости тя жести заболевания от возраста [Блохина Н. П. и соавт., 2002; Kyriagkitsis I. et al., 2002]. Летальные исходы наблюдаются очень редко.
Безжелтушные формы ГА. Начальный период у большинства больных протекает по смешанному варианту. На 2—3-й день по вышается температура тела до 37,3—37,8° С, появляются общее недомогание, неприятные ощущения в эпигастрии или в правом подреберье, тошнота, рвота, снижается аппетит. Увеличиваются размеры печени, край ее уплотняется, выступает из-под правого подреберья на 1—3 см. В разгар заболевания общее состояние может ухудшаться, интоксикация усиливается. В этот период не которые больные жалуются на тошноту, тяжесть в эпигастрии или правом подреберье. Может отмечаться субиктеричность склер. Наиболее чувствительным диагностическим тестом счи тается повышение активности аминотрансфераз в 3—5 и более раз по «печеночному типу» (активность аланинаминотрансфера- зы выше, чем аспартатаминотрансферазы). Часто повышается активность лактатдегидрогеназы, особенно пятой «печеночной» фракции.
Клиническое течение безжелтушных форм ГА обычно легко6 и редко превышает один месяц.
Субклининеские формы ГА. Для них характерно умеренное по вышение активности аминотрансфераз при полном отсутств**и
24
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
цинических проявлений гепатита, за исключением возможной незначительной гепатомегалии. Субклинические и инаппарантные (выявление анти-HAV IgM при полном отсутствии клини- К0'биохимических признаков) формы, как и безжелтушные, вы являются в очагах ВГ при целенаправленном обследовании всех контактировавших с больными желтушными формами заболева
ния.
• |
’ |
2.2. Вирусный гепатит Е
Этиология, эпидемиология и патогенез. ГЕ также характеризуется энтеральным (фекально-оральным) механизмом заражения, рас пространен в регионах преимущественно тропического и субт ропического пояса у лиц молодого возраста. Подтверждение этиологической самостоятельности возбудителя ГЕ было полу чено в опыте с самозаражением, проведенным М. С. Балаяном в 1983 году. Вирус гепатита Е (ВГЕ, HEV) относится к РНК-содер- жащим калициподобным вирусам, диаметром 32—34 нм. По сравнению с ВГА он менее устойчив к термическим и химиче ским воздействиям [Фаворов М. О. и др., 1996].
Эпидемиологическими особенностями ГЕ являются:
•резко выраженная неравномерность территориального рас пространения заболевания;
*взрывообразный характер вспышек с высоким уровнем за болеваемости в районах с неудовлетворительным водо снабжением (доминирующая роль водного пути передачи);
•наиболее частое поражение лиц в возрасте 15—30 лет, преи мущественно мужчин;
* осенне-зимняя сезонность. D
частности, иммуноферментное тестирование сывороток
рови вольных ограниченного контингента советских войск в
у6] 8 ~ MKe ^Фганистан показало отсутствие маркеров ГА и ГВ мый Чередованных больных. При этом, так называе- <<афганский» гепатит (фекально-оральный гепатит ни А,
мич4есХа^аКГе^И30вался 0чень высокой интенсивностью эпидеКОго пРоцесса, в 19,7—23,1 раза превосходящего уровни
25
В И Р У С Н Ы Е ГЕПАТИТЫ : КЛИНИКА, Д И АГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е
заболеваемости ВГ в целом по Вооруженным Силам и в сотни раз — показатели заболеваемости ГА населения России [Огар ков П. И., 1996].
Факторы патогенеза ГЕ в значительной мере те же, что и ГА. ВГЕ обладает цитопатическим эффектом. В поражении пече ночной клетки иммунопатологические клеточные механизмы существенной роли не играют. Специфическим маркером ГЕ служит обнаружение в сыворотке крови антител класса ]gjvjt Дополнительное значение имеет индикация антигена вируса в фекалиях. После перенесенного ГЕ формируется достаточно устойчивый иммунитет (анти-HEV IgG), однако, в отличие от ГА, он не пожизненный. Хронические формы заболевания и вирусоносительство не зарегистрированы.
Клиническая картина. Инкубационный период составляет от 20 до 65 дней, чаще около 35 сут. В клинической картине преобла дают признаки, характерные для ГА. Однако в начальном перио де лихорадочная реакция не выражена. Чаще беспокоят общая слабость, отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом подреберье и эпигастрии. Продолжительность начального пери ода составляет 5—6 дней, С появлением желтухи синдром общей интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. В нео сложненных случаях желтушный период длится 2—3 нед.
Особого внимания заслуживает ГЕ у женщин во второй потвине беременности. Заболевание у них в 2 0 —25% случаев может приобретать злокачественное течение по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и острой пе ченочной энцефалопатии. При этом нередко возникает ДВСсиндром, и характерен усиленный гемолиз, с о п р о в о ж д а ю щ и й ся гемоглобинурией, приводящей к острой почечной сти. Тяжелое течение ГЕ часто сопровождается са м о п р о и зв о л ь
ным прерыванием беременности, которое, как правило, сопр0' вождается резким ухудшением состояния больных. Необходим0 отметить, что даже при доношенной беременности более поло вины родившихся живыми детей умирают в течение п е р в о г о ме сяца жизни [Фарбер Н. А . и др., 1 9 9 0 ].
26
Глава 2. ЭТИО |
ФИНИКАВИРУСНЫХГЕПАТИТОВ |
2.3. Вирусный гепатит В
Э ти ологи я. Первые сведения о вирусе ГВ были получены В S. Blumberg (1963) и D. S. Dane и соавт. (1970), которые опи сали, соответственно, «австралийский» антиген и сам возбуди тель. Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчиво стью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При комнатной температуре сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в высушенной плазме или в замороженном виде — годами. Инактивация возбудителя ГВ в 1—2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% растворе формалина — через 7 сут. При автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (160° С) — через 2 ч.
Возбудитель ГВ — частица Дейна имеет диаметр 42—45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Бе лок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся «австралийским». Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAg); близкий к нему антиген инфекционное™ (HBeAg), который представляет секретируемую растворимую часть HBcAg; ДНК и ферменты — ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-про- теин. Каждый из антигенов ВГВ вызывает гуморальный иммунныи ответ, проявляющийся выработкой соответствующих анти тел (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).
Геном HBV представляет собой кольцевую двухцепочечную молекулу ДНК размером около 3200 пар оснований. В его соста ве имеются 4 частично перекрывающиеся открытые рамки счи тывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (pre S/S), нук-
КаПСИДа {Ргесоге/ соге)у маркер синтеза ДНК-полимеразы и п НиТез х ~пРотеина [Seeger С. et al., 2000; Ganem D. et al., 2001].
ВГв ^ « и т е л ь н о м |
изучении геномов установлены 6 генотипов |
Типам |
^ и их взаимосвязь с серологическими под- |
Участха ^ ИКЛ РепликаДии HBV включает синтез недостающего плюс-цепи ДНК вируса, который трансформируется в
27
ВИ РУСН Ы Е ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ковалентно-замкнутую кольцевую ДНК (сссДНК). Последняя является матрицей для синтеза прегеномной РНК, с которой пу тем обратной транскрипции синтезируется минус-цепь молеку лы ДНК вируса. Накопление в организме сссДНК HBV проис ходит в результате проникновения в гепатоцит новых вирусных частиц или путем транслокации вновь синтезированной ДНК вируса из цитоплазмы гепатоцитов. Следует отметить, что на
сссДНК не влияют практически все изученные на сегодня про тивовирусные препараты. Данный феномен объясняет быстрое повторное появление в крови вируса после окончания этиотропной терапии [Locamini S. et al., 1999].
В последние годы убедительное подтверждение получило вьь явление наряду с обычными («дикими») штаммами вируса, му тантных вариантов. Первой была установлена мутация в зоне pre-S/S генома ВГВ, кодирующей синтез HBsAg. В результате новый штамм HBV с измененной структурой HBsAg стал недо сягаемым для вакцинных анти-HBs. Как оказалось, вакцинация спровоцировала образование мутантного штамма, «убегающего» от действия вакцины [Mimms 1995; Ogata N. et al., 1997].
Вторая группа мутаций связана с core промотором и рамкой считывания precore генома ВГВ, кодирующей HBeAg, что приво дит к невозможности его экспрессии, хотя организм продуциру ет анти-НВе. При этом образование HBcAg не нарушается, а значит сохраняется репликация вируса. Эта мутация обычно ха рактерна для генотипа D возбудителя, который преобладает в странах Средиземноморского региона, и редко связана с гено типом А, который широко распространен в США и странах Се веро-Западной Европы. Считают, что подобные варианты HBV селекционировались в процессе естественной эволюции, в част- ности, в процессе лечения интерфероном [Naoumov N. V. et ak 1992; Koff R. S., 1994; Alexopoulou A. et al., 1997; Scaglioni P. P-6t al., 1997]. Некоторые исследователи полагают, что появлен^ HBeAg-негативного ГВ приводит к более частой хронизаии** резистентности к интерферонотерапии [Caldwell С. А-> ^ сеу М. R., 1995; Buckwold V. Е. et al., 1996].
2 В
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Все антигены вируса и соответствующие им антитела могут тужить индикаторами различных стадий инфекционного про
цесса.
HBsAg является маркером, свидетельствующим об инфици ровании человека ВГВ. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4—6 нед после заражения, еще в инкубационном периоде (за 25—30 дней до пояления клинических признаков), а также в преджелтушном и на протяжении всего острого периода гепа тита. У большинства больных он исчезает в периоде реконва- лесценции, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала забо левания.
Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3—4 мес. Вы явление анти-HBs рассматривают как один из критериев разви тия постинфекционного протективного иммунитета и выздоров ления после острого ГВ.
HBcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничи вает возможности внедрения этого теста диагностики в практи ку. Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM) появля ются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3—5 мес. Обнаружение ан~ ш-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным подтвер ждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно обнаруживаются практически в те же сроки или несколько по зже, но сохраняются продолжительное время.
нHBeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с sAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной актив
ности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV является Телаазателем активной репродукции (репликации) вируса. Анти-
жк антигену инфекционности (анти-НВе) начинают обнару-
НВёдЬСп П*Ш исчезновении HBeAg. Значительное снижение н°сть HBV и появление анти-НВе указывают на вероятДлитр до^Р°качественного течения патологического процесса.
ьная циркуляция в крови HBeAg и HBsAg, высокое со-
2Э
В И Р У С Н Ы Е ГЕП АТИ ТЫ : КЛИНИКА, Д И АГН О СТИ КА, Л ЕЧ ЕН И Е
держание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хронизации заболевания.
Эпидемиология. ГВ является одной из самых распространенных инфекций человека. По данным ВОЗ, в мире более 1/3 насе ления инфицированы ВГВ и ежегодно от различных клиниче ских форм этой инфекции умирает свыше 1 миллиона человек. К территориям с низкой частотой выявления HBV-инфекции от носятся Северная, Западная и Центральная Европа, Северная Америка; со средней — Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка; с высокой — Азия и страны Южно-Тихо океанского региона [McMahon В. J., 1997; Mast Е. Е. et al., 1999].
Источником инфекции являются больные как манифестными, так и латентными формами острого и хронического ГВ. Больной манифестной формой острого ГВ может быть заразен уже за 2—8 нед до появления признаков заболевания. У большинства таких больных вирусемия прекращается с наступлением клини ческого выздоровления. Однако у части заразившихся возбуди тель может присутствовать в крови в течение нескольких лет. Наибольшую эпидемическую опасность представляют больные бессимптомным ГВ, особенно в фазе активной вирусной репли кации. HBeAg-позитивные лица при наличии открытых ран спо собны оставлять на поверхностях окружающей среды до 100 млн вирусных частиц. Выявляемое ежегодно число таких лиц в не сколько раз превышает число больных манифестным ГВ. В свою очередь, больные хроническим ГВ могут сохранять эпидемиче ское значение в течение всей жизни. Длительное сохранение возбудителя в организме инфицированных обеспечивает сушествование вируса как биологического вида.
Механизм заражения ГВ — парентеральный. Выделяют естест венные пути передачи ВГВ (от матери к ребенку — вертикальный и перинатальный; при половых контактах с инфицированным че ловеком — половой; при других контактах с инфицированным человеком — горизонтальный, гемоперкутанный) и искусствен ные (при нарушении целостности кожных покровов и слизистЫ*
оболочек).
Дети, рожденные от HBsAg-позитивных матерей, оказывает ся инфицированными в 10% случаев. Примерно у 15% из н
30