5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 25

1. Введение

Бернд Себастьян Кампс, Кристиан Хоффман

В мае 1981 г. появились первые сообщения о случаях пневмоцистной пневмонии, саркомы Капоши и других редких заболеваний у гомосексуалистов (CDC, 1981a, 1981b, 1981c). Вскоре эти заболевания были описаны у инъекционных наркоманов, и стало ясно, что новая болезнь поражает и другие группы населения. Однако потребовалось почти два года, чтобы установить, что причиной синдрома иммунодефицита (СПИДа) служит вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) (Barré-Sinoussi, 1983; Broder, 1984; Gallo, 1984).

С того времени прошло уже почти 25 лет. За 25 лет ВИЧ-инфекция перешла из разряда быстротекущих смертельных болезней в хроническое, поддающееся лечению заболевание. Разработанная за эти годы антиретровирусная терапия (АРТ) стала одним из самых ярких достижений за всю историю медицины. Однако для подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом АРТ по-прежнему недосягаема, особенно в странах с ограниченными ресурсами, в которых ВИЧ как и раньше наносит смертельные удары семьям и обществу, особенно его бедным и маргинальным слоям.

В этой книге подробно описывается лечение ВИЧ-инфекции и ее осложнений. Как и в прежних изданиях все главы были тщательно пересмотрены, большая часть книги была за несколько месяцев до издания сделана доступной в интернете (www.HIVMedicine.com). При издании этой книги мы руководствовались принципами, недавно опубликованными на сайте www.freemedicalinformation.com. Мы твердо уверены, что именно таким образом должны выпускаться медицинские учебники в XXI веке.

Пути передачи ВИЧ

Заразиться ВИЧ можно несколькими путями. Эти пути подробно описаны (см. также главу «Постконтактная профилактика»). Передача ВИЧ возможна:

при половом сношении без презерватива с ВИЧ-инфицированным;

при переливании инфицированной крови или продуктов крови (заражение возможно также при искусственном оплодотворении, трансплантации кожи и органов);

при использовании нестерильных игл и шприцев, которыми делал инъекции ВИЧ-инфицированный; от матери ребенку (во время беременности, родов и при кормлении грудью).

Медицинские работники и лаборанты могут заразиться при выполнении служебных обязанностей; по данным на 1995 г. в США ежегодно у медицинских работников происходит около 600 000 —800 000 уколов иглой, однако заражение при этом происходит редко. Риск заражения ВИЧ при уколе медицинского работника зараженной иглой в исследовании, проведенном до появления активной АРТ, составил

0,3%.

Порой возникают опасения, что существуют другие пути передачи ВИЧ. Можно совершенно точно утверждать, что ВИЧ не передается москитами, комарами, блохами, пчелами и осами. ВИЧ не передается при бытовых контактах. Не описано ни одного случая заражения через не содержащие кровь слюну и слезную жидкость. Поскольку ВИЧ не передается со слюной, нельзя заразиться через общие стаканы,

вилки, бутерброды или фрукты (Friedland, 1986; Castro, 1988; Friedland, 1990). По мнению ведущих спе-

циалистов попадания на неповрежденную кожу инфицированных биологических жидкостей (например, крови) для передачи вируса недостаточно.

Половые контакты

Половые сношения без презерватива — самый частый путь передачи ВИЧ-инфекции во всем мире. Самый высокий риск заражения существует при пассивном анальном половом контакте, однако описаны случаи заражения и после однократного активного полового контакта. Заболевания, передаваемые половым путем, значительно повышают риск заражения ВИЧ.

Чем ниже вирусная нагрузка, тем менее заразен больной. Проспективное исследование, включавшее 415 ВИЧ-дискордантных пар в Уганде, показало, что из 90 новых случаев инфекции, произошедших за 30 мес, не было ни одной пары, в которой вирусная нагрузка у источника инфекции была менее

26 Введение

1500 мл-1. При повышении вирусной нагрузки в 10 раз риск заражения увеличивается в 2,45 раза (Quinn, 2000). Следует отметить, что уровень вирусной нагрузки в крови не всегда соответствует уровню вирусной нагрузки в других биологических жидкостях, поэтому индивидуальный риск оценить трудно. Кроме того, ВИЧ-инфицированные не защищены от суперинфекции другими штаммами вируса.

Чем выше вирусная нагрузка, тем более заразен больной. Это особенно касается больных с острой фазой ВИЧ-инфекции. Во время этой фазы вирус активно реплицируется в отсутствие какого-либо заметного сдерживающего иммунного ответа, и уровень РНК ВИЧ-1 достигает 100 млн мкл-1 (см. главу «Острая фаза ВИЧ-инфекции»).

Употребление инъекционных наркотиков

Использование нестерилизованных шприцев и игл, которыми делал инъекции ВИЧ-инфицированный, — важный путь передачи ВИЧ в странах с большим числом потребителей инъекционных наркотиков. В отличие от случайных уколов иглой (см. также главу «Постконтактная профилактика») риск заражения через общие иглы намного выше, так как потребитель инъекционных наркотиков проверяет правильность положения иглы, набирая в нее кровь.

Передача от матери ребенку (вертикальный путь)

Вотсутствие профилактических мероприятий частота передачи ВИЧ от матери ребенку во время беременности и родов составляет 15-30%. Приблизительно в 75% этих случаев передача ВИЧ происходит на поздних сроках беременности и в родах. Около 10% случаев вертикальной передачи ВИЧ происходит в первых двух триместрах беременности, еще 10-15% — во время грудного вскармливания.

Взападных странах вертикальная передача ВИЧ стала редкостью благодаря антиретровирусной профилактике и плановым кесаревым сечениям. Подробнее см гл. «Беременность и ВИЧ-инфекция».

Инъекции и трансфузии инфицированных препаратов крови

В большинстве западных стран случаи трансфузии ВИЧ-инфицированной крови и ее препаратов стали редкостью. При современных методах диагностики (см. гл. «Тестирование на ВИЧ») риск заражения ВИЧ при переливании одной дозы крови составляет 1:1 000 000. Однако не все страны проводят строгий скрининг донорской крови на ВИЧ, как это делают США, Канада, Австралия, Япония и страны Западной Европы.

Естественное течение инфекции

Под «естественным» понимают течение инфекции в отсутствие ВААРТ. Острая лихорадочная фаза или «первичная» ВИЧ-инфекция (под которой понимают период от заражения ВИЧ до появления антител) по клинической картине часто напоминает мононуклеозоподобный синдром. Симптомы появляются через несколько дней или недель после заражения ВИЧ (подробнее см. главу «Острая фаза ВИЧ-инфекции»). Однако эта стадия инфекции может протекать бессимптомно. Во время этой стадии обычно отмечается высокая концентрация вируса в крови (вирусная нагрузка), нередко значительно падает число лимфоцитов CD4. Через некоторое время число лимфоцитов CD4 снова увеличивается, но обычно не достигает уровня, который был до инфекции (рис. 1).

По окончании острой фазы инфекции между репликацией вируса и иммунным ответом обычно устанавливается равновесие, и во многих случаях в течение нескольких лет ВИЧ-инфекция протекает бессимптомно. Даже в отсутствие антиретровирусной терапии бессимптомный, или латентный, период может продолжаться 8-10 лет и более. Однако термин «латентный» период не должен вводить в заблуждение: в это время происходят очень активная репликация вируса и неуклонное разрушение лимфоцитов CD4.

В конце бессимптомной фазы могут появиться различные симптомы и заболевания, которые не являются критериями СПИДа. К ним относятся легкие иммунологические, кожные, гематологические и нефрологические нарушения.

Многие из них относятся к критериям категории B классификации CDC (табл. 1). Возможны общие симптомы, такие как лихорадка, похудание, ночные поты, диарея. В этой ситуации важен уровень лимфоцитов CD4 — если он меньше 200 мкл-1 — возрастает риск многих оппортунистических инфекций и некоторых новообразований, которые относятся к критериям СПИДа (табл. 1). При числе лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 заболевания из числа критериев СПИДа развиваются редко.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 27

Однако течение инфекции бывает разным, в некоторых случаях СПИД развивается очень быстро. У некоторых больных (около 5%), наоборот, инфекция подолгу не прогрессирует. Скорость прогрессирования инфекции зависит от особенностей организма (см. главу «Патогенез ВИЧ-1-инфекции»).

Рисунок 1. Число лимфоцитов CD4 и вирусная нагрузка при ВИЧ-инфекции.

Классификация CDC

Наиболее широкое применение нашла классификация ВИЧ-инфекции, предложенная в 1986 г. Центрами контроля и профилактики заболеваний США (CDC), в основу которой положены симптомы и заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией (табл. 1). Эта классификация была разработана для целей эпидемиологического надзора и успешно им соответствовала в течение многих лет. В 1993 г. она была пересмотрена (CDC, 1993b). С тех пор в США (но не в Европе) используется более широкое клиническое определение СПИДа: его критерием стало также число лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 (или доля лимфоцитов CD4 менее 14% от общего числа лимфоцитов) даже в отсутствие заболеваний из числа критериев СПИДа.

Таким образом, современная классификация CDC основана на клинической картине и числе лимфоцитов CD4. В ней выделены 3 клинических категории (A, B, C — табл. 1) и три иммунологических категории по числу лимфоцитов CD4 (1, 2, 3 — табл. 2). Например, у больного с кандидозным стоматитом и числом лимфоцитов CD4 250 мкл-1 будет категория B2; а у больного с бессимптомной инфекцией и числом лимфоцитов CD4 550 мкл-1 — категория А1. Иммунологическую категорию нужно ставить не по последнему, а по самому низкому показателю (минимальному числу лимфоцитов CD4).

Для детей младше 13 лет существует своя классификация (см. гл. «Антиретровирусная терапия у детей»). Следует отметить, что помимо классификации CDC существует еще классификация ВОЗ. Она предназначена для стран с ограниченными ресурсами и широко используется в Африке и Азии.

28 Введение

Таблица 1. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции, разработанная CDC

Категория A

Бессимптомная ВИЧ-инфекция

Острая (первичная) фаза ВИЧ-инфекции с сопутствующим лихорадочным заболеванием или острая фаза ВИЧ-инфекции в анамнезе

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия

Категория B

Состояния*, не включенные в категорию C. Некоторые (но не все) перечислены ниже: Бактериальный ангиоматоз Кандидозный стоматит (молочница)

Кандидозный вульвовагинит: персистирующий, часто рецидивирующий или плохо поддающийся лечению Дисплазия шейки матки (умеренная или тяжелая)/рак шейки матки in situ

Общие симптомы, например лихорадка (38,5°C) или диарея длительностью более 1 мес Волосистая лейкоплакия рта Опоясывающий лишай с поражением двух или более дерматомов или двумя и более рецидивами

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Листериоз

Воспалительные заболевания матки и придатков, особенно осложненные тубоовариальным абсцессом Периферическая нейропатия

Категория C - критерии СПИДа** Кандидозный бронхит, трахеит, пневмония Кандидозный эзофагит Рак шейки матки, инвазивный*

Кокцидиоидоз, диссеминированный или внелегочный Криптококкоз, внелегочный Криптоспоридиоз, хронический кишечный (более 1 мес)

Цитомегаловирусная инфекция (кроме поражения печени, селезенки и лимфоузлов) Цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения)

ВИЧ-энцефалопатия Герпес: хроническая язва (язвы) (больше 1 мес); или бронхит, пневмония или эзофагит

Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный Изоспориаз хронический кишечный (более 1 мес) Саркома Капоши Лимфома Беркитта (или эквивалентная)

Лимфома иммунобластная (или эквивалентная) Первичная лимфома ЦНС

Диссеминированная или внелегочная инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare или Mycobacterium kansasii

Туберкулез любой локализации (легочный и внелегочный)

Диссеминированная или внелегочная инфекция, вызванная другими или неуточненными Mycobacterium spp. Пневмоцистная пневмония Пневмония, рецидивирующая*

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сальмонеллезный сепсис, рецидивирующий Токсоплазменный энцефалит ВИЧ-кахексия

*Эти состояния должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев: а) состояние связано с ВИЧ-инфекцией или указывает на нарушения клеточного иммунитета; б) по мнению врача, ВИЧ-инфекция осложняет течение данного заболевания или требует особого лечения.

**При появлении заболевания из категории C, категория C ставится больному пожизненно.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 29

Таблица 2. Иммунологические категории (по числу лимфоцитов CD4)*

Категория 1: > 500 мкл-1 Категория 2: 200-499 мкл-1 Категория 3: < 200 мкл-1

*Категория ставится по самому низкому показателю, а не по последнему.

Эпидемиология

Отведенные рамки не позволяют дать подробное описание эпидемиологической ситуации, сложившейся при пандемии ВИЧ. Заболеваемость и распространенность ВИЧ-инфекции и СПИДа сильно различаются на разных континентах, регионах и странах. В некоторых странах к югу от Сахары, особенно в городах, распространенность ВИЧ-инфекции достигает 30%. В других странах распространенность ВИЧ-инфекции остается низкой.

Однако низкие показатели в стране могут вводить в заблуждение. Нередко за ними скрываются серьезные эпидемии, которые сначала концентрируются на отдельных территориях или в отдельных группах населения, но угрожают быстрым распространением инфекции в более широком масштабе.

Самая свежая и подробная информация о глобальной ситуации по ВИЧ/СПИДу содержится в ежегодных отчетах Объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС). В них приводится статистика по странам и регионам и указываются тенденции в развитии эпидемии. Данный отчет можно найти на сайте http://www.unaids.org/.

В табл. 3 приведены данные ЮНЭЙДС, которые отражают тяжесть пандемии ВИЧ-инфекции.

Таблица 3. Эпидемиология СПИДа*

Число людей с ВИЧ/СПИДом на 2004 г.

* Указанный на основании лучшей имеющейся информации диапазон соответствует границам, в пределах которых находятся реальные показатели.

Источник: ЮНЭЙДС, http://www.unaids.org/wad2004/EPIupdate2004_html_en/epi04_02_en.htm#TopOfPage.

Заключение

По сравнению с другими вирусными болезнями, например гриппом, предотвратить заражение ВИЧ проще. Жители богатых стран, которые не хотят заразиться ВИЧ, могут защитить себя и избежать ВИЧ-инфекции. Те же самые люди не могут избежать гриппа при следующей пандемии.

ВИЧ-инфекция теперь относится к заболеваниям, которые поддаются лечению — по крайней мере в странах с развитым здравоохранением. В следующих главах говорится о том, какая помощь должна предоставляться ВИЧ-инфицированным в этих странах.

За пределами материально благополучных стран за те 25 лет, что прошли с начала эпидемии, положение вещей не менялось. Для многих людей успехи медицины отсаются не доступными. Эта постыдная ситуация, но есть надежда, что будущие поколения преодолеют ее и сделают то, чего не сделали мы.

30 Введение

Литература

1.Ammann AJ, Cowan MJ, Wara DW, et al. Acquired immunodeficiency in an infant: possible transmission by means of blood products. Lancet 1983, 1: 956-8. http://amedeo.com/lit.php?id=6132270

2.Andreani T, Modigliani R, le Charpentier Y, et al. Acquired immunodeficiency with intestinal cryptosporidiosis: possible transmission by Haitian whole blood. Lancet 1983, 1: 1187-91. http://amedeo.com/lit.php?id=6133990

3.Armbruster C, Kriwanek S, Vorbach H. Gender-specific differences in the natural history, clinical features, and socioeconomic status of HIV-infected patients: experience of a treatment centre in Vienna. Wien Klin Wochenschr 2000, 112: 754-60. http://amedeo.com/lit.php?id=11042904

4.Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983, 220: 868-71. http://amedeo.com/lit.php?id=6189183

5.Bobat R, Moodley D, Coutsoudis A, Coovadia H, Gouws E. The early natural history of vertically transmitted HIV-1 infection in African children from Durban, South Africa. Ann Trop Paediatr 1998,, 18: 187-96. http://amedeo.com/lit.php?id=9924555

6.Bowen PA 2nd, Lobel SA, Caruana RJ, et al. Transmission of HIV by transplantation: clinical aspects and time course analysis of viral antigenemia and antibody production. Ann Intern Med 1988, 108: 46-8. http://amedeo.com/lit.php?id=3276264

7.Broder S, Gallo RC. A pathogenic retrovirus (HTLV-III) linked to AIDS. N Engl J Med 1984, 311:1292-7.

8.Burger H, Weiser B, Robinson WS, et al. Transmission of lymphadenopathy-associated virus/human T lymphotropic virus type III in sexual partners. Seropositivity does not predict infectivity in all cases. Am J Med 1986, 81: 5-10. http://amedeo.com/lit.php?id=3014878

9.Calzavara L, Burchell AN, Major C, et al. Increases in HIV incidence among men who have sex with men undergoing repeat diagnostic HIV testing in Ontario, Canada. AIDS 2002, 16: 1655-61. http://amedeo.com/lit.php?id=12172087

10.Castro KG, Lieb S, Jaffe HW, et al. Transmission of HIV in Belle Glade, Florida: lessons for other communities in the United States. Science 1988, 239: 193-7. http://amedeo.com/lit.php?id=3336781

11.Centers for Disease Control (1981c). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981,

30:409-10.

12.Centers for Disease Control (1981b). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men--New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981, 30: 305-8.

13.Centers for Disease Control (1981a). Pneumocystis pneumonia--Los Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981, 30: 250-2. Volltext: http://hiv.net/link.php?id=144

14.Centers for Disease Control (1982a). epidemiologic notes and reports persistent, generalized lymphadenopathy among homosexual males. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 249. http://hiv.net/link.php?id=145

15.Centers for Disease Control (1982b). epidemiologic notes and reports update on kaposi's sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons -- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 294. http://hiv.net/link.php?id=146

16.Centers for Disease Control (1982c). A Cluster of Kaposi's Sarcoma and Pneumocystis carinii Pneumonia among Homosexual Male Residents of Los Angeles and range Counties, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 305. http://hiv.net/link.php?id=147

17.Centers for Disease Control (1982d). Opportunistic Infections and Kaposi's Sarcoma among Haitians in the United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 353. http://hiv.net/link.php?id=148

18.Centers for Disease Control (1982e). Epidemiologic Notes and Reports Pneumocystis carinii Pneumonia among Persons with Hemophilia A. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 365. http://hiv.net/link.php?id=149

19.Centers for Disease Control (1982f). Update on Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) among Patients with Hemophilia A. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 644. http://hiv.net/link.php?id=151

20.Centers for Disease Control (1982g). Epidemiologic Notes and Reports Possible TransfusionAssociated Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) - California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31, 652. http://hiv.net/link.php?id=150

21.Centers for Disease Control (1982h). Unexplained Immunodeficiency and Opportunistic Infections in Infants -- New York, New Jersey, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 665. http://hiv.net/link.php?id=152

22.Centers for Disease Control (1982i). Epidemiologic Notes and Reports Immunodeficiency among Female Sexual Partners of Males with Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) -- New York. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31, 697. http://hiv.net/link.php?id=154

23.Centers for Disease Control (1982j). Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) in Prison Inmates -- New York, New Jersey. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 700. http://hiv.net/link.php?id=153

24.Centers for Disease Control (1983). Current Trends Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Update. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1983, 33: 309-11. Volltext: http://hiv.net/link.php?id=143

25.Centers for Disease Control (1985a). Provisional Public Health Service inter-agency recommendations for screening donated blood and plasma for antibody to the virus causing acquired immunodeficiency syndrome. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985, 34: 1-5. http://hiv.net/link.php?id=157

26.Centers for Disease Control (1985b). International Notes Update: Acquired Immunodeficiency Syndrome - Europe. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985, 34: 147. http://hiv.net/link.php?id=156

27.Centers for Disease Control (1985c). Current Trends Update: Acquired Immunodeficiency Syndrome -- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1985, 34: 245. http://hiv.net/link.php?id=155

28.Centers for Disease Control (1986). Recommendations for preventing transmission of infection with human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus during invasive procedures. CDC, Department of Health and Human Services. Ann Intern Med 1986,

104:824-5. http://amedeo.com/lit.php?id=3010783

29.Centers for Disease Control (1990). Possible transmission of HIV to a patient during an invasive dental procedure. MMWR 1990, 39: 489-93. http://hiv.net/link.php?id=158

30.Centers for Disease Control (1991a). Current trends preliminary analysis: HIV serosurvey of orthopedic surgeons, 1991. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991, 40: 309-12. http://hiv.net/link.php?id=168

31.Centers for Disease Control (1991b). Update: Transmission of HIV infection during invasive dental procedures - Florida. MMWR 1991, 40: 377-81. http://hiv.net/link.php?id=159

32.Centers for Disease Control (1993a). Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers -- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993, 42: 329-31. http://hiv.net/link.php?id=169

33.Centers for Disease Control (1993b). 1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults. MMWR 1992, 41(RR-17). http://hiv.net/link.php?id=184

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 31

34.Centers for Disease Control (1994). HIV transmission in household settings - United States. MMWR 1994, 43: 353-6. http://hiv.net/link.php?id=160

35.Centers for Disease Control. (1995). HIV transmission in a dialysis center. MMWR 1995, 44: 404-12. http://hiv.net/link.php?id=161

36.Ciesielski C, Marianos D, Ou CY, et al: Transmission of HIV in a dental practice. Ann Intern Med 1992, 116: 798 -805. http://amedeo.com/lit.php?id=1567094

37.Consensus Statement on Antiretroviral Treatment for AIDS in Poor Countries by Individual Members of the Faculty of Harvard University. 2001. http://hiv.net/link.php?id=182

38.Cowan MJ, Hellmann D, Chudwin D, et al. Maternal transmission of AIDS. Pediatrics 1984, 73: 382-6. http://amedeo.com/lit.php?id=6608091

39.Deschamps MM, Fitzgerald DW, Pape JW, Johnson WD Jr. HIV infection in Haiti: natural history and disease progression. AIDS 2000, 14: 2515-21. http://amedeo.com/lit.php?id=11101063

40.Easterbrook PJ, Ives N, Waters A, et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. AIDS 2002, 16: 1521-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12131190

41.European Study Group On Heterosexual Transmission Of HIV Comparison of female to male and male to female transmission of HIV in 563 stable couples. Br Med J 1992, 304: 809-13. http://amedeo.com/lit.php?id=1392708

42.Friedland G, Kahl P, Saltzman B, et al. Additional evidence for lack of transmission of HIV infection by close interpersonal (casual) contact. AIDS 1990, 4: 639-44. http://amedeo.com/lit.php?id=2118767

43.Friedland GH, Saltzman BR, Rogers MF, et al. Lack of transmission of HTLV-III/LAV infection to household contacts of patients with AIDS or AIDS-related complex with oral candidiasis. N Engl J Med 1986, 314:344-9. http://amedeo.com/lit.php?id=3456076

44.Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 1984, 224: 500-3. http://amedeo.com/lit.php?id=6200936

45.Gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med 1981, 305:1425-31. http://amedeo.com/lit.php?id=6272109

46.Groopman JE, Sarngadharan MG, Salahuddin SZ, et al. Apparent transmission of human T-cell leukemia virus type III to a heterosexual woman with the AIDS. Ann Intern Med 1985, 102: 63-6. http://amedeo.com/lit.php?id=2981497

47.Hammer SM, Turmen T, Vareldzis B, Perriens J. Antiretroviral guidelines for resource-limited settings: The WHO's public health approach. Nat Med 2002, 8: 649-50.

48.Harris C, Small CB, Klein RS, et al. Immunodeficiency in female sexual partners of men with the AIDS. N Engl J Med 1983, 308: 1181-4. http://amedeo.com/lit.php?id=6221192

49.Hubert JB, Burgard M, Dussaix E, et al. Natural history of serum HIV-1 RNA levels in 330 patients with a known date of infection. AIDS 2000, 14: 123-31. http://amedeo.com/lit.php?id=10708282

50.Jean SS, Pape JW, Verdier RI, et al. The natural history of HIV 1 infection in Haitian infants. Pediatr Infect Dis J 1999, 18: 58-63. http://amedeo.com/lit.php?id=9951982

51.Kamradt T, Niese D, Brackmann HH, et al. Heterosexual transmission of HIV in hemophiliacs. Klin Wochenschr 1990, 68:1203-7. http://amedeo.com/lit.php?id=1981245

52.Kreiss JK, Kitchen LW, Prince HE, Kasper CK, Essex M. Antibody to human T-lymphotropic virus type III in wives of hemophiliacs. Evidence for heterosexual transmission. Ann Intern Med 1985, 102: 623-6. http://amedeo.com/lit.php?id=2984972

53.Kumarasamy N, Solomon S, Flanigan TP, Hemalatha R, Thyagarajan SP, Mayer KH. Natural history of HIV disease in southern India. Clin Infect Dis 2003, 36: 79-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12491206

54.Lackritz EM, Satten GA, Aberle-Grasse J, et al. Estimated risk of transmission of the HIV by screened blood in the United States. N Engl J Med 1995, 333: 1721-5. http://amedeo.com/lit.php?id=7491134

55.Lee CA. The natural history of HIV disease in haemophilia. Blood Rev 1998, 12: 135-44. http://amedeo.com/lit.php?id=9745883

56.Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. Multicenter AIDS Cohort Study. J Infect Dis 2000, 181: 872-80. http://amedeo.com/lit.php?id=10720507

57.MacKellar DA, Valleroy LA, Secura GM, et al. Repeat HIV testing, risk behaviors, and HIV seroconversion among young men who have sex with men: a call to monitor and improve the practice of prevention. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 76-85. http://amedeo.com/lit.php?id=11782594

58.Masur H, Michelis MA, Greene JB, et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med 1981, 305:1431-8. http://amedeo.com/lit.php?id=6975437

59.Melbye M, Biggar RJ, Ebbesen P, et al. Seroepidemiology of HTLV-III antibody in Danish homosexual men: prevalence, transmission, and disease outcome. Br Med J 1984, 289: 573-5. http://amedeo.com/lit.php?id=6087972

60.Melbye M, Njelesani EK, Bayley A, et al. Evidence for heterosexual transmission and clinical manifestations of HIV infection and related conditions in Lusaka, Zambia. Lancet 1986, 2:1113-5. http://amedeo.com/lit.php?id=2877269

61.Moore RD, Chaisson RE. Natural history of HIV infection in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS 1999, 13: 1933-42. http://amedeo.com/lit.php?id=10513653

62.Murphy DA, Mitchell R, Vermund SH, Futterman D. Factors associated with HIV testing among HIV-positive and HIV-negative high-risk adolescents: the REACH Study. Pediatrics 2002, 110: e36. http://amedeo.com/lit.php?id=12205286

63.Padian N, Marquis L, Francis DP, et al. Male-to-female transmission of HIV. JAMA 1987, 258: 788-90. http://amedeo.com/lit.php?id=3475478

64.Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe. Sicherheit der HIV-1-Diagnostika. http://www.pei.de/themen/hivdiasa.htm

65.Peterman TA, Stoneburner RL, Allen JR, Jaffe HW, Curran JW. Risk of HIV transmission from heterosexual adults with transfu- sion-associated infections. JAMA 1988, 259: 55-8. http://amedeo.com/lit.php?id=3334772

66.Phair JP. Determinants of the natural history of HIV type 1 infection. J Infect Dis 1999, 179 Suppl 2: S384-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10081512

67.Piot P, Quinn TC, Taelman H, et al. AIDS in a heterosexual population in Zaire. Lancet 1984, 2: 65-9. http://amedeo.com/lit.php?id=6146009

68.Pitchenik AE, Fischl MA, Spira TJ. AIDS in low-risk patients. Evidence for possible transmission by an asymptomatic carrier. JAMA 1983, 250: 1310-2. http://amedeo.com/lit.php?id=6224028

69.Pitchenik AE: AIDS in low-risk patients. Evidence for possible transmission by an asymptomatic carrier. JAMA 1983, 250:1310 -2. http://amedeo.com/lit.php?id=6224028

32 Введение

70.Pokrovsky VV, Eramova EU: Nosocomial outbreak of HIV infection in Elista, USSR. V. International Conference on AIDS 1989, Montreal, Abstract W.A.O.5.

71.Quinn TC, Mann JM, Curran JW, Piot P. AIDS in Africa: an epidemiologic paradigm. Science 1986, 234: 955-63. http://amedeo.com/lit.php?id=3022379

72.Redfield RR, Markham PD, Salahuddin SZ, et al. Frequent transmission of HTLV-III among spouses of patients with AIDS-related complex and AIDS. JAMA 1985, 253: 1571-3. http://amedeo.com/lit.php?id=2983127

73.Redfield RR, Markham PD, Salahuddin SZ, et al. Heterosexually acquired HTLV-III/LAV disease (AIDS-related complex and AIDS). Epidemiologic evidence for female-to-male transmission. JAMA 1985, 254: 2094-6. http://amedeo.com/lit.php?id=2995695

74.Redfield RR, Wright DC, Tramont EC. The Walter Reed staging classification for HTLV-III/LAV infection. N Engl J Med 1986;314:131-2.

75.Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie). Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz. Springer-Verlag 2000, 43:555-589. http://hiv.net/link.php?id=183

76.Risk factors for AIDS among Haitians residing in the United States. Evidence of heterosexual transmission. The Collaborative Study Group of AIDS in Haitian-Americans. JAMA 1987, 257: 635-9. http://amedeo.com/lit.php?id=3795445

77.Rogers AS, Froggatt JW, Townsend T, et al. Investigation of potential HIV transmission to the patients of an HIV-infected surgeon. JAMA 1993, 269: 1795-1801. http://amedeo.com/lit.php?id=8459510

78.Spira R, Lepage P, Msellati P, et al. Natural history of HIV type 1 infection in children: a five-year prospective study in Rwanda. Mother-to-Child HIV-1 Transmission Study Group. Pediatrics 1999, 104: e56. http://amedeo.com/lit.php?id=10545582

79.Stewart GJ, Tyler JP, Cunningham AL, et al. Transmission of human T-cell lymphotropic virus type III (HTLV-III) by artificial insemination by donor. Lancet 1985, 2: 581-5. http://amedeo.com/lit.php?id=2863597

80.UNAIDS. AIDS Epidemic Update 2004. http://hiv.net/link.php?id=227

81.Vergis EN, Mellors JW. Natural history of HIV-1 infection. Infect Dis Clin North Am 2000, 14: 809-25, v-vi. http://amedeo.com/lit.php?id=11144640

82.Vogt M, Luthy R, Bircher A, et al. Heterosexual transmission of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Dtsch Med Wochenschr 1985, 110: 1483-7. http://amedeo.com/lit.php?id=3875471

83.Wormser GP, Bittker S, Forseter G, et al. Absence of infectious HIV type 1 in "natural" eccrine sweat. J Infect Dis 1992, 165: 155-8. http://amedeo.com/lit.php?id=1345794

84.Ziegler JB, Cooper DA, Johnson RO, Gold J. Postnatal transmission of AIDS-associated retrovirus from mother to infant. Lancet 1985, 1:896-8. http://amedeo.com/lit.php?id=2858746

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 33

2. Острая фаза ВИЧ-1-инфекции

Маркус Альтфельд, Брюс Уокер

Введение

В 40-90% случаев острая фаза ВИЧ-инфекции протекает с выраженной преходящей симптоматикой, совпадающей по времени с активной репликацией ВИЧ и нарастанием специфического иммунного ответа на вирус. Когда число новых случаев ВИЧ-инфекции во всем мире составляет 14 000 в день, включение ее в дифференциальный диагноз лихорадки неизвестного происхождения, пятнисто-папулезной сыпи и лимфаденопатии приобретает особое значение.

Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции в большинстве случаев остается недиагностированной: ее симптомы приписывают гриппу, а антитела к ВИЧ на этой стадии еще не определяются. Между тем обнаружить ВИЧ-инфекцию на ранней стадии очень важно — своевременное лечение может продлить больному жизнь и предотвратить заражение его половых партнеров. В этой ситуации решающее значение приобретают настороженность врача к проявлениям ВИЧ-инфекции, выяснение контактов и, при необходимости, проведение лабораторных исследований — выявление антигена p24 или РНК ВИЧ.

Иммунологические и вирусологические изменения в острой фазе ВИЧ-инфекции

Во время острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови — более 100 млн копий РНК ВИЧ в 1 мл. Во время этого начального цикла вирусной репликации происходят важные патогенетические процессы. К ним относятся заселение вирусом различных тканей и разрушение специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD4. Обычно очень высокая виремия бывает непродолжительной, что указывает на способность организма к иммунному ответу и подавлению репликации вируса. В последующие недели концентрация вируса в крови снижается в несколько раз, после чего достигает относительно постоянного уровня — так называемой контрольной точки. Контрольная точка после завершения острой фазы является четким прогностическим фактором в отношении скорости дальнейшего прогрессирования инфекции

(Mellors, 1995).

На репликацию вируса в острой фазе и установку контрольной точки могут влиять несколько факторов. К ним относятся жизнеспособность вируса, генетические особенности организма и иммунный ответ. В то время как нейтрализующие антитела к ВИЧ-1 редко обнаруживаются во время острой фазы ВИЧ-инфекции, ряд исследований показал, что специфический клеточный иммунный ответ на ВИЧ-1 играет важную роль в первичном подавлении репродукции вируса на этой стадии инфекции. Во время этой фазы обнаружено массивное образование олигоклональных лимфоцитов CD8 (Pantaleo, 1994), появление которых совпадало по времени с первичным снижением виремии (Koup, 1994; Borrow, 1994). Эти специфические лимфоциты CD8 способны элиминировать ВИЧ-инфицированные клетки напрямую путем цитолиза без ограничения по HLA класса I или посредством вырабатываемых ими цитокинов, хемокинов и других растворимых факторов, и тем самым — препятствовать репликации вируса (Yang, 1997). Биологическая значимость специфических к ВИЧ цитотоксических T-лимфоцитов CD8 в острой фазе ВИЧ-инфекции была продемонстрирована в двух недавних исследованиях in vivo, показавших резкое повышение концентрации вируса иммунодефицита обезьян (ВИО) и ускорение прогрессирования инфекции у макак после искусственного снижения числа лимфоцитов CD8 (Schmitz, 1999; Jin, 1999). Об антивирусном действии специфических лимфоцитов CD8 во время отрой фазы инфекции свидетельствуют также быстрый отбор штаммов вируса с мутациями эпитопа CD8, которые обнаруживались у человека и макак через несколько недель после заражения ВИЧ и ВИО соответственно (Allen, 2000; O’Connor, 2002; Price, 1997).

Во время острой фазы инфекции снижается число лимфоцитов CD4, иногда до уровня, достаточного для развития оппортунистических инфекций (Gupta, 1993; Vento, 1993). Хотя по завершении острой фазы число лимфоцитов CD4 восстанавливается, в отсутствие антиретровирусной терапии оно редко достигает значений, которые были до заражения ВИЧ. Помимо снижения числа этих клеток, нарушается и их функция, в чем, по-видимому и заключается наиболее характерный элемент патогенеза ВИЧ-1-инфекции. Функция специфических к ВИЧ лимфоцитов CD4 нарушается уже в начале острой

34 Острая фаза ВИЧ-1-инфекции

фазы инфекции (Rosenberg, 1997; Altfeld, 2001; Lichterfeld, 2004), по-видимому потому, что вирус пре-

имущественно поражает именно эти клетки (Douek, 2002). Нарушение функции лимфоцитов CD4 приводит к нарушению ответа на другие уже встречавшиеся антигены, а также на новые антигены (Lange, 2003). Нарушение функции специфических к ВИЧ лимфоцитов CD4 (T-хелперов) влечет за собой нарушение функции специфических к ВИЧ лимфоцитов CD8 (Lichterfeld, 2004).

Помимо иммунного ответа на восприимчивость к ВИЧ и скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции существенно влияют генетические особенности организма. Самая важная из них — делеция в гене, кодирующем главный корецептор ВИЧ на лимфоцитах CD4 — хемокиновый рецептор CCR5 (Samson, 1996). У гомозигот по делеции 32 пары оснований (CCR5delta32) на поверхности клеток нет рецептора CCR5, поэтому они могут заразиться только теми штаммами ВИЧ, которые используют другие корецепторы, например CXCR4. Таким образом, у гомозигот CCR5delta32 отмечается значительная устойчивость к ВИЧ-инфекции (Samson, 1996); однако у них описаны случаи инфекции, вызванной штаммами ВИЧ-1, использующими рецептор CXCR4 (O’Brien, 1997; Biti, 1997). У гетерозигот по этой делеции отмечена существенно меньшая контрольная точка и более позднее развитие СПИДа. Помимо мутаций генов хемокиновых рецепторов описана зависимость прогрессирования инфекции от некоторых аллелей HLA класса I, в том числе HLA-B27 и -B57 (O’Brien, 2001; Kaslow, 1996). Последние исследования показали, что у лиц с HLA-B57 значительно реже развиваются клинические проявления острой фазы ВИЧ-инфекции и достигается большее подавление репликации ВИЧ после острой фазы (Altfeld, 2003). Эти данные показывают, что генетические факторы могут влиять на клинические проявления острой фазы ВИЧ-инфекции и оказывают важное влияние на контрольную точку и дальнейшую скорость прогрессирования болезни.

Клиническая картина

По завершении инкубационного периода, который длится от нескольких дней до нескольких недель, в большинстве случаев развивается острое гриппоподобное заболевание. Острая фаза ВИЧ-1-инфекции может протекать по-разному. Отмечено, что чем тяжелее ее симптомы и чем дольше они сохраняются,

тем быстрее развивается СПИД (Vanhems, 1998; Vanhems, 2000; Sinicco, 1993; Pedersen, 1989; Keet, 1993; Lindback, 1994). Впервые клинические проявления острой фазы ВИЧ-1-инфекции были описаны в 1985 г. как мононуклеозоподобный синдром (Cooper, 1985). Самые частые симптомы — лихорадка, пятни- сто-папулезная сыпь, язвы на слизистой полости рта, лимфаденопатия, артралгия, фарингит, недомогание, похудание, асептический менингит и миалгия (табл. 1) (Kahn, 1998). В исследовании Hecht и соавт. (Hecht, 2002) наиболее чувствительными клиническими критериями острой лихорадочной фазы ВИЧ инфекции признаны лихорадка (80%) и недомогание (68%), а наиболее специфичными — похудание (86%) и язвы слизистой полости рта (85%). В этом же исследовании наибольшая предсказательная ценность положительного результата была у лихорадки и сыпи (особенно при их сочетании), за ними шли язвы слизистой полости рта и фарингит. В исследовании Daar и соавт. наибольшая предсказательная ценность отмечена у лихорадки, сыпи, миалгии, артралгии и ночных потов (Daar, 2001).

Таблица 1. Основные симптомы острой фазы ВИЧ-1-инфекции

ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

Источник: Hecht F.M. et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16: 1119-1129.