5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 185

случаев соответственно (Whitcomb, 2002). По некоторым данным, при сверхвосприимчивости ВИЧ к ННИОТ возрастает вирусологическая эффективность лечения. Так, у 177 больных с богатым анамнезом антиретровирусной терапии (но не получавших ННИОТ) 50% подавляющая концентрация одного или нескольких ННИОТ оказалась сниженной в 29% случаев (Haubrich, 2002). Эффективность лечения новой схемой с ННИОТ была выше у тех из 109 получавших ее больных, у которых имелась сверхвосприимчивость ВИЧ к ННИОТ. У них даже спустя 12 месяцев сокращение вирусной нагрузки было значительнее, чем у больных, не имевших сверхвосприимчивых к ННИОТ штаммов ВИЧ (1,2 log10 по сравнению с 0,8 log10), да и число лимфоцитов CD4 тоже было больше.

Недавние исследования показали, что независимым прогностическим фактором для сверхвосприимчивости ВИЧ к ННИОТ служит наличие мутаций устойчивости к НИОТ, особенно в кодонах 215, 208 и 118 (Shulman, 2004). По данным еще одного исследования, основную роль играли мутации в кодонах 41, 184, 210 и 215. Хотя истинная роль и биохимическая природа сверхвосприимчивости ВИЧ к ННИОТ остаются неясными, вывод очевиден: при наличии мутаций устойчивости к НИОТ и в отсутствие мутаций устойчивости к ННИОТ новая схема лечения по возможности должна включать ННИОТ.

Выжидательная тактика и упрощение схемы лечения

Порой даже самая мощная резервная схема не действует. Вирусную нагрузку не удается снизить до неопределимой, несмотря на присутствие в схеме энфувиртида, лопинавира, второго ИП и других антиретровирусных средств. Что делать в таких случаях? Ответ таков: продолжать лечение пока больной его переносит! Обладающие многими мутациями лекарственной устойчивости штаммы ВИЧ обычно слабее диких — по крайней мере, некоторое время. Следовательно у больных с глубоким иммунодефицитом, из-за которого риск оппортунистических инфекций очень высок, прекращать ВААРТ нельзя. Именно в таких случаях следует делать все возможное, чтобы хотя бы немного сдерживать ВИЧ-инфекцию. Просто ждать, используя пусть и не вполне действенное лечение, — вот тактика, которую следует использовать, чтобы выиграть время, пока не появятся новые препараты. В подобных случаях попытки лечения вовсе не тщетны: не вполне эффективная ВААРТ лучше полного бездействия, а небольшое подавление вирусной нагрузки лучше никакого. Пользу приносит даже незначительное сокращение вирусной нагрузки (Deeks, 2000). В одном крупном когортном исследовании число лимфоцитов CD4 не сокращалось, пока вирусная нагрузка оставалась ниже 10 000 мл-1 или пока ее сокращение составляло по крайней мере 1,5 log10 от исходной для данного пациента (Lederberger, 2004).

Таблица 9.3. Успех выжидательной тактики на протяжении нескольких месяцев: случай из практики

* Исследование лекарственной устойчивости показало наличие более 20 мутаций; генотипическая устойчивость имелась ко всем исследованным препаратам. Больной всегда строго соблюдал режим лечения, и сывороточные концентрации лекарственных средств всегда были достаточными.

186 АРТ в 2005 году

Важнейший вопрос: насколько интенсивно надо продолжать лечение? Некоторые средства, безусловно, лучше отменить. Так, если выявлены мутации устойчивости к ННИОТ, то, например, невирапин или эфавиренз следует отменить, поскольку такие мутации не влияют на способность ВИЧ к репродукции (Piketty, 2004). А как поступать с ИП? В феврале 2003 года внимание специалистов привлекли первые результаты небольшого пилотного исследования посвященного этому вопросу. Было показано: если неэффективную схему лечения нечем заменить, то ее можно упростить, (Deeks, 2003). В этом исследовании 15 больных, у которых текущая схема была неэффективна, а прочие возможности ВААРТ были исчерпаны, прекратили прием ИП и продолжили лечение только НИОТ. Через 24 недели только у двоих из 15 больных вирусная нагрузка возросла больше, чем на 0,5 log10. В табл. 9.3 представлены результаты успешного применения этого подхода на протяжении нескольких месяцев у одного из наших пациентов (сейчас мы ведем несколько таких больных). Исследования лекарственной устойчивости, проведенные спустя примерно год, как и в исследовании Deeks, показали, что множественная лекарственная устойчивость вируса осталась без изменений. Таким образом, в некоторых случаях выжидательная тактика с использованием упрощенной схемы из НИОТ представляется приемлемой, по крайней мере в течение некоторого времени. Однако почему это так, до сих пор не понятно.

Еще один новый подход был изучен в Италии. В исследование было включено 50 больных с вирусной нагрузкой не ниже 1000 мл-1 и числом лимфоцитов CD4 не менее 500 мкл-1, которые получали схему, содержащую ламивудин, и у которых была выявлена мутация M184V (Castagna, 2004). После рандомизации больные либо полностью прерывали лечение, либо продолжали принимать только ламивудин (300 мг/сутки). Основанием для такого подхода послужил тот факт, что мутация M184V снижает способность ВИЧ к репродукции. Так и случилось: у получавших ламивудин пациентов и прирост вирусной нагрузки был гораздо меньшим (0,6 log10 в отличие от 1,2 log10), и число лимфоцитов CD4 сократилось далеко не так значительно (на 73 мкл-1 в отличие от 153 мкл-1). У все получавших ламивудин мутация M184V сохранилась, а других мутаций устойчивости не сформировалось. У тех же, кто полностью прервал лечение, напротив, наблюдался рост численности дикого штамма ВИЧ.

Практические советы по резервной терапии

3.Первый вопрос: какие препараты, с каким эффектом и как долго получал больной? Если ответ не ясен, проведите исследования на лекарственную устойчивость (но только не на фоне перерыва в лечении!).

4.Ответив на первый вопрос, приступайте к подбору схемы. Включите в нее как можно больше новых лекарственных средств, но помните о побочных эффектах!

5.Не медлите с заменой схемы лечения, иначе вирус успеет приобрести новые мутации лекарственной устойчивости! Помните: чем выше вирусная нагрузка при переходе на новую схему лечения, тем ниже вероятность успеха.

6.Используйте лопинавир/ритонавир! Подумайте о назначении энфувиртида и двойных комбинаций ИП.

7.Принимал ли больной ННИОТ? Если нет — пора! Если да и к ним имеется устойчивость, отмените ННИОТ!

8.Прежде чем назначить резервную схему, подумайте о плановом перерыве в лечении (если число лимфоцитов CD4 и анамнез позволяют).

9.Не требуйте от больных слишком много! Сверхили гипер-ВААРТ подойдет не каждому.

10.Подбадривайте больного! Скоро можно будет назначать TMC-114, типранавир и TMC-125, а понятие «исчерпанные возможности» к лечению неприменимо. Обычно можно занять выжидательную позицию, пока не появятся новые методы лечения.

11.Не спешите назначить единственный новый препарат (особенно энфувиртид!) — дождитесь хотя бы еще одного, если состояние больного и число лимфоцитов CD4 позволяют.

12.Не позволяйте дикому штамму ВИЧ получить преимущество! Если других возможностей лечения нет, продолжайте лечение «неудачной» схемой, пусть и в упрощенном виде.

Все имеющиеся на сегодня данные получены в исследованиях среди небольшого числа пациентов, и вполне понятно, что многие специалисты относятся к выжидательной тактике и упрощению ВААРТ весьма скептически. Нас же прежде всего интересует, как долго эти методы способны приносить пользу. В связи с этим мы рекомендуем регулярно и часто определять число лимфоцитов CD4. Как бы то ни бы-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 187

ло, если эффективность описанных методов будет подтверждена крупными клиническими испытаниями, они станут крайне привлекательными.

Упрощенные схемы из одних НИОТ не только лучше переносятся и просты в применении, но и не способствуют отбору новых мутантных штаммов, обладающих устойчивостью к ИП или ННИОТ. Следовательно, не будет создано помех к назначению таких лекарственных средств, как типранавир и TMC-114, эффективность которых в схемах резервной терапии вовсе не безгранична. По тем же соображениям ННИОТ следует отменять немедленно, поскольку мутации устойчивости к ННИОТ репродуктивную способность ВИЧ не снижают, а вот лишить возможности в дальнейшем использовать новые ННИОТ (в частности, TMC-125) они могут.

Литература

1.Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med, 2001. 345:398-407. http://amedeo.com/lit.php?id=11496850

2.Back D, Khoo S, Gibbons S. The role of therapeutic drug level monitoring in clinical practice. Abstract S20, 9th CROI, 2002, Seattle, USA.

3.Battgay M, Harr T, Sponagel L. Salvage treatment against HIV. Ann Med, 1999, 31:253-260. http://amedeo.com/lit.php?id=10480756

4.Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48 weeks of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside re- verse-transcriptase inhibitors in HIV type 1-infected protease inhibitor-experienced patients. JID, 2002, 185:599-607. http://amedeo.com/lit.php?id=11865416

5.Boffito M, Arnaudo I, Raiteri R, et al. Clinical use of lopinavir/ritonavir in a salvage therapy setting: pharmacokinetics and pharmacodynamics. AIDS, 2002, 16:2081-3. http://amedeo.com/lit.php?id=12370509

6.Boffito M, Dickinson L, Hill A, et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients. J AIDS, 2004, 37:1376-1384. http://amedeo.com/lit.php?id=15483467

7.Boffito M, Kurowski M, Kruse G, et al. Atazanavir enhances saquinavir hard-gel concentrations in a ritonavir-boosted once-daily regimen. AIDS, 2004, 18:1291-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15362661

8.Castagna A, Danise A, Carini E, et al. E-184V. Pilot study to evaluate immunological response to lamivudine monotherapy vs treatment interruption in failing HIV-1 infected subjects, harbouring the M184V mutation. Abstract WeOrB1286, 15th Int Conf AIDS, 2004, Bangkok.

9.Chavanet P, Piroth L, Grappin M, et al. Randomized salvage therapy with saquinavir-ritonavir versus saquinavir-nelfinavir for highly protease inhibitor-experienced HIV-infected patients. HIV Clin Trials, 2001, 2:408-12. http://amedeo.com/lit.php?id=11673815

10.Cohen C Mogyoros M, Sands M, et al. TIDBID study: FORTOVASE (FTV) TID regimen compared to FTV BID or FTV + NFV BID regimens in HIV-1-infected patients. Abstract 508, 39th ICAAC, 1999, San Francisco.

11.Corbett AH, Davidson L, Park JJ, et al. Dose separation strategies to overcome the pharmacokinetic interaction of a triple protease inhibitor regimen containing fosamprenavir lopinavir, and ritonavir. Abstract 611, 11th CROI, 2004, San Francisco.

12.Corbett AH, Eron JJ, Diebold M, et al. A triple protease inhibitor (PI) salvage regimen of amprenavir + saquinavir + minidose ritonavir: steady state pharmacokinetics and initial RNA and CD4 response. Abstract TuPeB4464, XIV Int AIDS Conf, 2002, Barcelona.

13.De Luca A, Baldini F, Cingolani A, et al. Deep salvage with amprenavir and lopinavir/ritonavir: correlation of pharmacokinetics and drug resistance with pharmacodynamics. J AIDS 2004, 35:359-366.

14.Deeks SD. When to switch antiretroviral therapy. Abstract 188, 10th CROI, 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=4026

15.Deeks SG, Barbour JD, Martin JN, Swanson MS, Grant RM. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitorbased regimens in patients with human immunodeficiency virus infection. JID, 2000, 181:946-53. http://amedeo.com/lit.php?id=10720517

16.Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus saquinavir-containing regimen in patients with virologic evidence of indinavir or ritonavir failure. AIDS, 1998, 12:F97-102. http://amedeo.com/lit.php?id=9677159

17.Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 cell count response to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response to both initial and salvage therapy. AIDS, 1999, 13:F35-43. http://amedeo.com/lit.php?id=10397555

18.DeJesus E, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Efficacy and safety of atazanavir with ritonavir or saquinavir vs lopinavir/ritonavir in patients who have experienced virologic failure on multiple haart regimens: 48-week results from BMS A1424-045. Abstract 547, 11th CROI, 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/547.htm

19.Elston RC, Yates P, Tisdale M, et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

20.Eron JJ, Haubrich R, Lang W, et al. A phase II trial of dual protease inhibitor therapy: amprenavir in combination with indinavir, nelfinavir, or saquinavir. J AIDS, 2001, 26:458-61. http://amedeo.com/lit.php?id=11391165

21.Fätkenheuer G, Hoetelmans RM, Hunn N, et al. Salvage therapy with regimens containing ritonavir and saquinavir in extensively pretreated HIV-infected patients. AIDS, 1999, 13:1485-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10465071

22.Ford J, Boffito M, Wildfire A, et al. Effect of atazanavir on intracellular and plasma pharmacokinetics of saquinavir and ritonavir administered once daily in HIV infected patients. Abstract PL6.3, 7th Int Congress Drug Ther HIV Inf, 2004, Glasgow.

23.Ghani AG, Kwong G, Le Fevre Am, et al. Are those failing first-line HAART therapy containing nelfinavir less likely to fail second-line PIcontaining HAART? Abstract 7/3, 9th EACS, 2003, Warsaw, Poland.

24.Grossman H, Frechette G, Reyes F. Mega-HAART: complex protective regimens for HAART failure. Antiviral Therapy, 1999, 4 (Supplement 1): Abstract 23, 2nd Int Workshop Salvage Ther HIV Inf, 1999, Toronto.

25.Guiard-Schmid JB, Poirier JM, Meynard JL, et al. High variability of plasma drug concentrations in dual protease inhibitor regimens. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47:986-90. http://amedeo.com/lit.php?id=12604531

26.Gulick RM, Hu XJ, Fiscus SA, et al. Durability of response to treatment among antiretroviral-experienced subjects: 48-week results from ACTG Protocol 359. JID, 2002, 186:626-33. http://amedeo.com/lit.php?id=12195349

27.Haas DW, Zala C, Schrader S, et al. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. AIDS, 2003, 17:1339-49.

28.Hall CS, Raines CP, Barnett SH, et al. Efficacy of salvage therapy containing ritonavir and saquinavir after failure of single protease inhibi- tor-containing regimens. AIDS, 1999, 13:1207-12. http://amedeo.com/lit.php?id=10416524

188 АРТ в 2005 году

29.Hammer SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. JAMA, 2002, 288:169-80. http://amedeo.com/lit.php?id=12095381

30.Haubrich R, Best B, Miller C, et al. Response to LPVr in experienced patients: effect of a treatment interruption. Abstract 565, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=1311

31.Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. AIDS, 2002, 16:F33-40. http://amedeo.com/lit.php?id=11782591

32.Hellinger J, Morris AB, Piscitelli S, et al. Pilot study of saquinavir-SGC (Fortovase, SQV) 1000mg twice daily and lopinavir/ritonavir (Kaletra, LPV/r) in protease inhibitor-experienced HIV+ individuals: dose escalation and combined normalized inhibitory quotient (cNIQ). Abstract 451, 9th CROI, 2002, Washington.

33.Isaac A, Taylor S, Cane P, et al. Lopinavir/ritonavir combined with twice-daily 400 mg indinavir: pharmacokinetics and pharmacodynamics in blood, CSF and semen. J Antimicrob Chemother, 2004, 54:498-502. http://amedeo.com/lit.php?id=15254024

34.Jensen-Fangel S, Thomsen HF, Larsen L, et al. The effect of nevirapine in combination with nelfinavir in heavily pretreated HIV-1-infected patients: a prospective, open-label, controlled, randomized study. J AIDS, 2001, 27:124-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11404533

35.Kashuba DM, Tierney C, Downey GF, et al. Combining GW433908 (Fosamprenavir, 908) with lopinavir/ritonavir (LPV/R) in HIV-1 infected adults results in substantial reductions in amprenavir (APV) and LPV concentrations: pharmacokinetic (PK) results from adult ACTG protocol A5143. Abstract 855, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

36.Katlama C, Dominguez S, Duvivier C, et al. Benefits of treatment interruption in patients with multiple therapy failures, CD4 cells <200 /mm3 and HIV RNA >50 000 cp/ml. Abstract 5887, XIV Int AIDS Conf, 2002, Barcelona.

37.Katlama C, Dominguez S, Gourlain K, et al. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004, 18:217-26. http://amedeo.com/p2.php?id=15075539&s=hiv

38.Katzenstein D, Bosch RJ, Wang N, et al. Baseline phenotypic susceptibility and virologic failure over 144 weeks among nucleoside RT inhibitor experienced subjects in ACTG 364. Abstract 591, 9th CROI, 2002, Seattle, USA.

39.Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic changes in HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease inhibitor-experienced patients. J Virol, 2001, 75:7462-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11462018

40.Khanlou H, Farthing C. Favorable interaction between atazanavir and fosamprenavir with and without ritonavir in the treatment of HIVinfected patients. Abstract P288, 7th Int Congress Drug Ther HIV Inf, 2004, Glasgow.

41.Khanlou H, Graham E, Farthing C. Drug interactions between amprenavir and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS, 2002, 16:797798.

42.Klein C, Bertz R, Ashbrenner E, et al. Assessment of the multiple-dose pharmacokinetic interaction of lopinavir/ritonavir with nelfinavir. Abstract 536, 10th CROI, 2003, Boston.

43.Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med, 2003, 348:2175-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12637625

44.Lawrence J, Mayers DL, Hullsiek KH, et al. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. N Engl J Med, 2003; 349:837-46. http://amedeo.com/lit.php?id=12944569

45.Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med, 2003; 348:2186-95. http://amedeo.com/lit.php?id=12773645

46.Ledergerber B, Lundgren JD, Walker AS, et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet, 2004, 364:51-62.

47.Leen CS et al. Pharmacokinetics of indinavir when co-administered with tipranavir/ritonavir. Abstract 299, 7th Int Congress Drug Ther HIV Inf, 2004, Glasgow.

48.Loutfy M, Raboud J, Thompson C, et al. Clinical impact of double protease inhibitor boosting with lopinavir/ritonavir and amprenavir as part of salvage antiretroviral therapy. HIV Clin Trials, 2003, 4:301-10. http://amedeo.com/lit.php?id=14583846

49.Masquelier B, Breilh D, Neau D, et al. HIV-1 genotypic and pharmacokinetic determinants of the virological response to lopinavir-ritonavir- containing therapy in protease inhibitor-experienced patients. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46:2926-32. http://amedeo.com/lit.php?id=12183249

50.Mauss S Schmutz G, Kuschak D. Unfavourable interaction of amprenavir and lopinavir in combination with ritonavir? AIDS, 2002, 16:296297.

51.Mauss S, Scholten S, Wolf E, et al. A prospective, controlled study assessing the effect of lopinavir on amprenavir concentrations boosted by ritonavir. HIV Med, 2004, 5:15-7.

52.Mellors J, Bennett FVK, Hellmann NS, et al. Efavirenz hypersusceptibility improves virologic response to multidrug salvage regimens in ACTG 398. Abstract 45, 9th CROI, 2002, Seattle, USA. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/12985.htm

53.Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, et al. HIV drug susceptibility and treatment response to mega-HAART regimen in patients from the Frankfurt HIV cohort. Antivir Ther, 2000, 5:49-55. http://amedeo.com/lit.php?id=10846593

54.Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response to second-line protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study. AIDS, 2001, 15:201-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11216928

55.Molina J, Marcelin AG, Pavie J, et al. Didanosine (ddI) in treatment-experienced HIV-infected patients: results from a randomized doubleblind study (AI454-176 Jaguar). Abstract 447, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

56.Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, et al. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46:2249-53. http://amedeo.com/lit.php?id=12069982

57.Montaner JS, Harrigan PR, Jahnke N, et al. Multiple drug rescue therapy for HIV-infected individuals with prior virologic failure to multiple regimens. AIDS, 2001, 15:61-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11192869

58.Paredes R, Puig T, Arno A, et al. High-dose saquinavir plus ritonavir: long-term efficacy in HIV-positive protease inhibitor-experienced patients and predictors of virologic response. J AIDS, 1999, 22:132-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10843526

59.Piketty C, Race E, Castiel P, et al. Phenotypic resistance to protease inhibitors in pts who fail on HAART predicts the outcome at 48 weeks of a five-drug combination including ritonavir, saquinavir and efavirenz. AIDS, 2002, 14:626-8.

60.Piketty C, Gerard L, Chazallon C, et al. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. AIDS, 2004, 18:1469-71. http://amedeo.com/p2.php?id=15199325&s=hiv

61.Raguin G, Chene G, Morand-Joubert L, et al. Salvage therapy with lopinavir/ritonavir, amprenavir + an additional boost with ritonavir: 1- year results of Puzzle 1-ANRS 104 study. Abstract 585, 2nd IAS, 2003; Paris.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 189

62.Raguin G, Chene G, Morand-Joubert L, et al. Salvage therapy with amprenavir, lopinavir and ritonavir 200 mg/d or 400 mg/d in HIVinfected patients in virological failure. Antivir Ther, 2004, 9:615-25. http://amedeo.com/lit.php?id=15456093

63.Ribera E, Lopez RM, Diaz M, et al. Steady-state pharmacokinetics of a double-boosting regimen of saquinavir soft gel plus lopinavir plus minidose ritonavir in human immunodeficiency virus-infected adults. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48:4256-62. http://amedeo.com/lit.php?id=15504850

64.Riddler SA, Havlir D, Squires KE, et al. Coadministration of indinavir and nelfinavir in human immunodeficiency virus type 1-infected adults: safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46:3877-3882. http://amedeo.com/lit.php?id=12435691

65.Rottmann C et al. Atazanavir/ritonavir/saquinavir without any other antiretroviral drugs in protease inhibitor experienced patients with no reverse transcriptase inhibitor options: a 24 week cohort analysis. Abstract P21, 7th Int Congress Drug Ther HIV Inf, 2004, Glasgow.

66.Ruiz L, Ribera E, Bonjoch A, et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. J Infect Dis, 2003, 188:977-985. http://amedeo.com/lit.php?id=14513417

67.Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45:3663-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11709366

68.Schranz J, Fessel WJ. Crixivan-Viracept double PI study (protocol 079): indinavir-nelfinavir + d4T/3TC bid vs indinavir q8h + d4T/3TC. Abstract TuPeB3221, XIII Int AIDS Conf, 2000, Durban, South Africa.

69.Shulman NS, Bosch RJ, Mellors JW, et al. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. AIDS, 2004, 18:1781-5. http://amedeo.com/p2.php?id=15316338&s=hiv

70.Staszewski S, Dauer B, Carlebach A, et al. The LOPSAQ salvage study: 48 week analysis of the full cohort treated with lopinavir (LPV/r) plus saquinavir (SQV) without any additional antiretroviral (ART) therapy. Abstract, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

71.Staszewski S, Dauer B, Gute P, et al. The CrixiLop Cohort Study: preliminary results from a salvage study of HIV-positive patients treated with indinavir (IDV) and lopinavir/ritonavir (LPV/r) without the addition of reverse transcriptase inhibitors (RTI). Abstract H-853, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

72.Stephan C, Hentig N, Kourbeti I, Dauer B, et al. Saquinavir drug exposure is not impaired by the boosted double protease inhibitor combination of lopinavir/ritonavir. AIDS, 2004, 18:503-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090803

73.Taburet AM, Raguin G, Le Tiec C, et al. Interactions between amprenavir and the lopinavir-ritonavir combination in heavily pretreated patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Pharmacol Ther, 2004, 75:310-23. http://amedeo.com/lit.php?id=15060509

74.Tebas P, Patick AK, Kane EM, et al. Virologic responses to a ritonavir--saquinavir-containing regimen in patients who had previously failed nelfinavir. AIDS, 1999, 13:F23-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10202820

75.Tozzi V, Zaccarelli M, Narciso P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase potentially associated with hypersusceptibility to nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors: effect on response to efavirenz-based therapy in an urban observational cohort. J Infect Dis, 2004, 189:1688-95.

76.Van Heeswijk RP, Veldkamp A, Mulder JW, et al. Combination of protease inhibitors for the treatment of HIV-1-infected patients: a review of pharmacokinetics and clinical experience. Antivir Ther, 2001, 6:201-29. http://amedeo.com/lit.php?id=11782591

77.Von Hentig N, Dauer B, Moesch M, et al. Indinavir plasma exposure is not affected by ritonavir/lopinavir co-administration in a boosted double PI-only therapy regimen. Abstract F2/4, 9th EACS, 2003, Warsaw, Poland

78.Walmsley S, Leith J, Katlama C, et al. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir (TPV/r) alone or in combination with saquinavir (SQV), amprenavir (APV), or lopinavir (LPV): Interim analysis of BI1182.51. Abstract WeOrB1236, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

79.Whitcomb JM, Deeks S, Huang W. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Abstract 234, 7th CROI, 2000, San Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/234.htm

80.Whitcomb JM, Huang W, Limoli K, et al. Hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical, phenotypic and genotypic correlates. AIDS, 2002, 16:F41-7. http://amedeo.com/lit.php?id=12370521

81.Wire MB, Naderer OJ, Masterman AL, Lou Y, Stein D. The pharmacokinetic interaction between GW433908 and lopinavir/ritonavir (APV 10011 and APV 10012). Abstract 612, 11th CROI, 2004, San Francisco.

82.Youle M, Tyrer M, Fisher M, et al. Brief report: two-year outcome of a multidrug regimen in patients who did not respond to a protease inhibitor regimen. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002, 29:58-61. http://amedeo.com/lit.php?id=11782591

83.Zala C, Patterson P, Coll P, et al. Virological response and safety at 48 weeks of double boosted protease inhibitors with lopinavir/r plus either saquinavir or amprenavir in heavily pretreated HIV infected patients. Abstract 4492, XIV Int AIDS Conf, 2002, Barcelona, Spain.

190 АРТ в 2005 году

10. Когда прерывать ВААРТ?

Современный взгляд на перерывы ВААРТ

К. Хоффман, Ф. Малкахи

Пожалуй, в последние годы ни одна тема не вызывала столь жарких споров среди специалистов в области ВИЧ-инфекции, как перерывы ВААРТ. Однако при обсуждении преимуществ и недостатков данного подхода зачастую возникает путаница, обусловленная смешением таких разных понятий, как:

плановый перерыв в лечении; плановая прерывистая терапия; передышка от лечения; нерегулярный прием препаратов; прекращение лечения.

Причины и цели перерывов в лечении различаются чрезвычайно. Приводя доводы в пользу или против них, следует прежде всего четко представлять, почему их делают:

по просьбе пациента;

из стремления улучшить соблюдаемость и поддержать больного (отмена «пожизненного приговора»);

с целью смягчить отдаленные побочные эффекты; по иммунологическим соображениям; в рамках резервной терапии.

Очень важно понимать, что в большинстве случаев перерывы в лечении происходят без ведома врача. Уже поэтому изучать их роль и последствия важно — как бы мы к ним не относились. Врач, категорически отрицающий возможность перерывов в лечении, оторван от реальности. В данном разделе изложены самые современные сведения о перерывах в лечении. Вся информация касается только хронической ВИЧ-инфекции (о ведении больных в острой фазе ВИЧ-инфекции см. гл. «Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции»).

Как перерывы в лечении влияют на вирусную нагрузку и число лимфоци-

тов CD4?

Через несколько недель после перерыва в лечении вирусная нагрузка почти всегда возрастает, даже если несколько лет до этого она была неопределимой (Davey, 1999; Chun, 2000). Обычно она определяется уже через 10–20 дней (Davey, 1999; Harrigan, 1999; Garcia, 1999). Время, за которое вирусная нагрузка плазмы возрастает вдвое, составляет примерно 1,6–2,0 дня. В других органах и тканях (например, в ЦНС) вирусная нагрузка растет так же быстро (Garcia, 1999; Neumann, 1999). По-видимому, это справедливо и для спермы, и для влагалищной слизи, поэтому больных следует предупреждать о повышении риска передачи ВИЧ.

Иногда резкий скачок вирусной нагрузки отмечается сразу после перерыва в лечении (De Jong, 1997; Birk, 2001). Всего через несколько недель вирусная нагрузка возвращается к исходному уровню, наблюдавшемуся до лечения (Hatano, 2000). Безусловно, источником столь стремительного пополнения численности ВИЧ служат не латентные вирусы из резервуаров, а некие другие популяции (Chun, 2000; Ho, 2000; Imamichi, 2001).

Иммунологические последствия перерывов в лечении тоже бывают весьма неблагоприятными. Вскоре число лимфоцитов CD4 становится таким же, каким было до лечения. По данным исследования среди 68 больных, расчетное время возвращения числа лимфоцитов CD4 к уровню, наблюдавшемуся до начала ВААРТ, составило всего 25 недель (Phillips, 2001). У разных больных число лимфоцитов CD4 сокращается с разной скоростью, иногда на 200–300 мкл-1 за несколько недель. Чем быстрее этот показатель рос на фоне ВААРТ и чем выше он стал, тем быстрее он падает после прекращения приема препаратов (Sabin, 2001; Tebas, 2002). Важную роль играет также минимальное число лимфоцитов CD4 у данного

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 191

пациента — чем меньше оно было, тем быстрее оно сокращается (Maggiolo, 2004). Имеет значение и возраст пациента: у пожилых вероятность тяжелых последствий для иммунной системы выше. Восполнить потерю в числе лимфоцитов CD4 столь же быстро обычно не удается. В проспективном контролируемом исследовании были продемонстрированы явные неблагоприятные последствия перерыва в лечении. Через 18 месяцев у больных прерывавших лечение, число лимфоцитов CD4 было меньше, чем у пациентов с аналогичными данными, но лечившихся непрерывно, в среднем на 120 мкл-1 (Jaeger, 2002).

Неблагоприятные последствия: лекарственная устойчивость, ухудшение состояния, СПИД

Лекарственной устойчивости следует ожидать во всех случаях, когда сывороточная концентрация препаратов не достаточно высока, чтобы препятствовать репликации вируса, и когда у мутантных штаммов появляются преимущества перед дикими. Следовательно, риск лекарственной устойчивости особенно велик в период выведения препаратов из организма (сывороточная концентрация препаратов падает, репродукция вируса усиливается) и при возобновлении лечения (сывороточная концентрация препаратов растет, но репродукция вируса еще продолжается).

В то же время, вероятность лекарственной устойчивости после однократного перерыва в лечении не всегда велика. Об этом свидетельствуют данные одного из первых исследований, посвященных изучению перерывов в лечении, — французского исследования COMET, полученные в 1999 году. У 10 больных во время перерыва в лечении лекарственная устойчивость не развилась и после возобновления терапии вирусную нагрузку удалось без труда снизить (Neumann, 1999). Тем не менее, пока нельзя с уверенностью сказать, приводят ли подобные перерывы к появлению устойчивых мутантных штаммов. Вполне вероятно, что такие штаммы в действительности появляются, но им просто требуется время, чтобы получить численное преимущество перед диким штаммом. Математические модели показывают, что, по крайней мере теоретически, этот риск достаточно высок, особенно если вирусная нагрузка за время перерыва ус-

пела существенно возрасти (Dorman, 2000; Bonhoeffer, 2000).

Повторные перерывы в лечении, судя по всему, гораздо опаснее. Несколькими исследованиями показано, что они прежде всего чреваты устойчивостью к ННИОТ и ламивудину (Metzner, 2000; Martinez-Picado, 2002; Schweighardt, 2002). Вероятно, особенно высокий риск лекарственной устойчивости влечет плановая прерывистая терапия по жесткому графику (Ananworanich, 2003; Dybul, 2003; Yerli, 2003; см. также ниже).

В табл. 10.1. представлен случай из практики: пациент в хорошем состоянии прервал лечение на несколько недель. По-видимому, он не раз прерывал и возобновлял ВААРТ, что в конце концов и привело к развитию лекарственной устойчивости.

Таблица 10.1. Развитие лекарственной устойчивости в результате повторных перерывов в лечении: случай из практики*

*Во время первого перерыва ВААРТ у больного развилось аутоиммунное заболевание щитовидной железы — диффузный токсический зоб. Было назначено лечение, в результате которого при возобновлении ВААРТ развилась тяжелая анемия, и ВААРТ вновь пришлось прервать. В итоге развилась устойчивость к ННИОТ и ламивудину. Аутоиммунные нарушения в связи с перерывом ВААРТ ранее не описывались.

192 АРТ в 2005 году

Часто наблюдаемый резкий подъем вирусной нагрузки иногда сопровождается картиной ретровирусного синдрома. Его проявления напоминают острую лихорадочную фазу ВИЧ-инфекции: увеличение лимфоузлов, лихорадка, слабость и общее недомогание (Colven, 2000; Kilby, 2000; Zeller, 2001). Кроме того, имеются сообщения о развитии тромбоцитопении на фоне перерывов в ВААРТ (Ananworanich, 2003).

При условии умеренного повреждения иммунной системы риск СПИДа в результате однократного перерыва в лечении невелик. По данным швейцарского когортного исследования, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции не возрастает (Taffe, 2002). Мы наблюдали 127 больных, прервавших лечение: через 18 месяцев риск СПИДа у них был таким же, как в контрольной группе из 252 участников с соответствующими данными (Jaeger, 2002). Следует, однако, отметить, что у большинства наблюдаемых больных число лимфоцитов CD4 было достаточно высоким и стабильным. Судя по всему, на фоне глубокого иммунодефицита риск СПИДа в результате перерыва ВААРТ выше. В небольшом исследовании среди больных с выраженным иммунодефицитом было отмечено несколько случаев СПИД-индикаторных заболеваний после перерыва в лечении (Deeks, 2001). К такому же неутешительному выводу пришло исследование CPRC064. В нем участвовали 270 больных, у которых ВИЧ обладал множественной лекарственной устойчивостью, а число лимфоцитов CD4 в основном было крайне низким (в среднем 144 мкл-1) (Lawrence, 2003). Путем рандомизации было создано две группы: в экспериментальной больные прерывали лечение перед переходом на резервную терапию, в контрольной лечились непрерывно. За период наблюдения, который составил почти 12 месяцев, в экспериментальной группе число случаев СПИДиндикаторных заболеваний было гораздо выше, чем в контрольной (17 и 5 соответственно). Исследование вскоре остановили. Многофакторный анализ показал, что прогноз СПИДа и смерти зависел от двух факторов: перерыв в лечении (относительный риск 2,74; 95% доверительный интервал: 1,25–5,98) и число лимфоцитов CD4 в момент прекращения лечения — сокращение показателя на каждые 50 мкл-1 сопровождалось повышением риска на 1,38 (1,11–1,72). Более половины случаев СПИД-индикаторных заболеваний (в основном это были кандидозный эзофагит и пневмоцистная пневмония) развилось у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1. Это исследование ясно показало, что СПИД во время длительных, в несколько месяцев, перерывов в лечении прежде всего угрожает больным с глубоким иммунодефицитом. Таким больным лечение прерывать не следует.

Плановый перерыв в лечении по просьбе пациента либо с целью смягчить побочные эффекты

Перерыв в лечении нередко оказывает благотворное психологическое действие (Tuldra, 2001). Многим передышка от постоянного, пожизненного лечения позволяет прийти в себя. Пожелание больного на время остановить терапию следует воспринимать всерьез. Скорее всего, большинство из тех, кто просит прервать лечение, рано или поздно сделают это, так пусть это будет запланировано!

Что можно сказать о побочных эффектах? Гиперлипопротеидемия (повышенный уровень холестерина, триглицеридов) после перерыва достаточно быстро исчезает (Hatano, 2000; Jaeger, 2002). Однако риск сердечно-сосудистых нарушений временная отмена препаратов вряд ли способна снизить — не так значительно сокращается побочное действие.

Лактацидоз и повышение активности печеночных ферментов (γГТ) после отмены препаратов тоже исчезают (Jaeger, 2002). У многих больных вскоре нормализуется общее состояние — проходят утомляемость и слабость. Одно исследование показало, что перерывы в лечении позволяют восстановиться ДНК митохондрий (Cote, 2002). Подвергается ли обратному развитию липодистрофия, пока не ясно. Известно, что после коротких перерывов морфологические изменения остаются (Hatano, 2000). Нельзя быть уверенным, что они исчезнут при длительном перерыве. Мы наблюдаем больного, которому лечение было начато во время сероконверсии; через полтора года у него появился бычий горб (отложение жира в области плечевого пояса), который сохраняется по сей день — после четырехлетнего перерыва в лечении.

Плановый перерыв в лечении по иммунологическим соображениям

Пожалуй, нет больного, который был бы столь же знаменит, как лечившийся несколько лет назад в одной частной клинике Берлина пациент, мужчина гомосексуальной ориентации. Он начал ВААРТ (диданозин + индинавир + гидроксимочевина), когда вирусная нагрузка у него составляла около 80 000 мл-1. Очень скоро она стала неопределимой. Через 176 дней по ряду причин и после двух кратковременных перерывов ВААРТ была прекращена. Поразительно, но даже без антиретровирусных препаратов у этого больного вирусная нагрузка оставалась неопределимой дольше пяти лет. Вирус по-прежнему обнаруживался в лимфатических узлах, так что о полном излечении речи нет, однако иммунная система этого больного, известного в кругу специалистов как «берлинский пациент» (Lisziewicz, 1999), оказалась спо-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 193

собна сдерживать ВИЧ-инфекцию. Что же этому способствовало? Раннее начало лечения? Применение гидроксимочевины? Перерывы в лечении? Честно говоря, даже сегодня ответа не знает никто. Возможно, объяснение вовсе иное: вполне вероятно, что на течение болезни повлияли некие, пока не известные, факторы, присущие организму данного пациента, а ВААРТ, перерывы в лечении и гидроксимочевина тут вовсе не при чем. Как бы то ни было, плановые перерывы в лечении активно изучались среди больных с острой ВИЧ-инфекцией (см. гл. «Острая лихорадочная фаза ВИЧ-инфекции»).

Попытки улучшить специфический иммунный ответ с помощью перерывов в лечении при хронической ВИЧ-инфекции потерпели неудачу. Правдоподобной выглядит так называемая теория «иммунизации изнутри»: кратковременные скачки вирусной нагрузки могут закреплять специфический иммунный ответ, ослабленный на фоне ВААРТ в результате подавления ВИЧ.

Несколько прошедших в 2000–2001 годах исследований показали, что перерывы в лечении действительно могут быть успешными: время до нового повышения вирусной нагрузки продлевалось или скорость роста вирусной нагрузки сокращалась, а показатели специфического иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 и CD8, при этом измеримо улучшались (Haslett, 2000; Garcia, 2001; Lori, 2000; Ortiz, 1999; Papasavvas, 2000; Ruiz, 2003). Следует, однако, отметить, что почти во всех этих исследованиях участвовали 2–6 больных, а контрольная группа отсутствовала. Не было ли желаемое принято за действительное?

Полноценному испытанию плановые перерывы в лечении были подвергнуты в испано-швейцарском исследовании SSITT (Oxenius, 2002; Fagard, 2003). На протяжении четырех 10-недельных циклов наблюдали 133 пациентов: 8 недель участники получали ВААРТ, а затем на 2 недели ее прерывали. После этого ВААРТ отменяли окончательно. В качестве критерия успеха лечения была принята вирусная нагрузка ниже 5000 мл-1 через 52 недели. Этот результат был зарегистрирован у 21 из 99 участников, правда у 5 из них вирусная нагрузка была низкой и до начала ВААРТ. Важнее другое: ни у одного из 32 больных с исходной вирусной нагрузкой выше 60 000 мл-1 она не стала меньше 5000 мл-1. Это первое крупное исследование среди больных с хронической ВИЧ-инфекцией ясно показало: снизить вирусологическую контрольную точку с помощью плановых перерывов в лечении удается лишь в редких случаях, причем в основном при исходно невысокой вирусной нагрузке. Кроме того, при хронической ВИЧ-инфекции, в отличие от острой, положительный эффект плановых перерывов в лечении на специфический иммунитет маловероятен. Таким образом, исследование SSITT окончательно подтвердило: прерывать лечение только по иммунологическим соображениям не оправдано и опасно.

Плановый перерыв в лечении при множественной лекарственной устойчивости

При множественной лекарственной устойчивости перерыв в лечении, как правило, способствует постепенному росту популяции дикого штамма ВИЧ и восстановлению восприимчивости к лекарственным средствам. В связи с этим исследовать лекарственную устойчивость на фоне перерыва в лечении не стоит, поскольку уже через 2 недели после отмены препаратов мутантные штаммы в крови не определяются

(Devereux, 1999).

Популяция дикого штамма ВИЧ особенно быстро получает преимущество при легком иммунодефиците. На более поздних стадиях болезни и после длительного лечения это происходит медленнее (Miller, 2000; Izopet, 2000). Первыми исчезают устойчивые к ИП штаммы, а вот штаммы с устойчивостью к ННИОТ сохраняются дольше всего. По-видимому, мутации устойчивости к ННИОТ наименее вредны для самого ВИЧ (Deeks, 2001; Birk, 2001). Перерыв в лечении, вероятно, просто позволяет диким штаммам подавить мутантные, а после возобновления лечения мутантные штаммы вновь получают преимущество (Delaugerre, 2001). Описано всего несколько случаев явного и полного искоренения штаммов ВИЧ с мутациями лекарственной устойчивости. Например, имеется сообщение о прервавшем лечение больном из Эрлангена (Германия) (Walter, 2002), у которого, несмотря на мощную ВААРТ, вирусная нагрузка не снижалась в должной мере. В течение 7 месяцев перерыва в популяции ВИЧ доминирующее положение постепенно приобретал дикий штамм ВИЧ. После возобновления ВААРТ (которая, судя по ранее проведенным исследованиям лекарственной устойчивости, должна была быть неэффективной) вирусная нагрузка не определяется уже несколько лет.

По крайней мере двумя исследованиями показано, что изменение состава популяции вируса на фоне перерыва в лечении способствует успеху резервной терапии. Франкфуртским когортным исследованием было установлено, что именно этот фактор позволил улучшить результаты резервной терапии (Miller, 2000). По данным исследования GIGHAART, у больных, которым резервную терапию назначали после перерыва, ее вирусологический успех сохранялся и через год (Katlama, 2004). В то же время, это наблю-

194 АРТ в 2005 году

дение противоречит результатам двух других исследований, указывающих на повышение риска СПИДа на фоне перерывов в лечении (Lawrence, 2003; Ruiz, 2003, см. выше).

Плановая прерывистая терапия по жесткому графику

В первое время после отмены ВААРТ вирусная нагрузка обычно остается очень низкой. К исходному уровню она возвращается примерно через 4, а иногда и через 6 недель. Пока репродукция вируса замедлена, риск приобретения лекарственной устойчивости, вероятно, невелик (Bonhoeffer, 2000). Означает ли это, что сверхкороткие перерывы в лечении позволят сократить воздействие препаратов, стоимость лечения и отдаленные побочные эффекты?

Пилотное клиническое испытание плановой прерывистой терапии было проведено Национальным институтом здоровья. Десяти участникам с хронической ВИЧ-инфекцией, у которых число лимфоцитов CD4 превышало 300 мкл-1, а вирусная нагрузка была ниже 50 мл-1, была назначена схема ставудин + ламивудин + ритонавир + индинавир. На протяжении не менее 44 недель лечение через каждые 7 суток прерывали на 7 суток (метод «7 х 7»). В результате ни вирусная нагрузка, ни концентрация провирусной ДНК не возросли. Число лимфоцитов CD4 и показатели специфического иммунного ответа не изменились — это позволяет предположить, что на иммунную систему сверхкороткие перерывы в лечении не влияют. В то же время, уровни липопротеидов значительно сократились (Dybul, 2001). У некоторых участников отмечалось несколько скачков (временных повышений) вирусной нагрузки выше 100 мл-1. Недавно та же научная группа сообщила о еще одном успешном применении данного подхода у восьми пациентов, принимавших диданозин + ламивудин + эфавиренз. Семерых участников наблюдают уже дольше 60–84 недель (Dybul, 2004). Тем не менее, пока невозможно сказать, не возрастет ли в результате такого лечения отдаленный риск лекарственной устойчивости. Крупных исследований, посвященных этому вопросу, до сих пор не было. Важно и то, что в пилотные исследования участников тщательно отбирали: у всех иммунная система была в хорошем состоянии, а вирусная нагрузка не определялась на протяжении нескольких лет. Следовательно, этот метод лечения, вероятно, подходит только для избранных больных. В Таиланде уже получены неблагоприятные результаты использования метода «7 х 7» в рамках исследования в трех группах пациентов (Ananworanich, 2003). В группе из 36 больных, лечившихся по этому методу, у 19 вскоре была зарегистрирована вирусологическая неудача лечения, и исследование было преждевременно завершено. В качестве основной причины столь плачевного результата авторы указали анамнез лечения НИОТ у большинства участников. Это означает, что при недостаточной эффективности НИОТ плановая прерывистая терапия может быть противопоказана.

Несколько другой метод был выбран в исследовании FOTO: пациенты принимали препараты с понедельника по пятницу, а на выходные делали перерыв (метод «5 х 2»), при этом воздействие антиретровирусных средств сокращалось на 28%. В исследование включали больных, у которых на фоне ВААРТ, в которую входил ИП или эфавиренз, вирусная нагрузка не определялась по крайней мере 3 месяца. Предварительные результаты получали через 24 недели лечения: вирусная нагрузка не возросла ни у одного из 17 больных, принимавших эфавиренз, но повысилась у 2 из 9 участников, принимавших ИП (Cohen, 2004). Исследователи предположили, что это объясняется более продолжительным периодом полужизни эфавиренза.

Регулярно прерывать лечение на более длительный срок, определенно, не следует. Результаты рандомизированного клинического испытания Национального института здоровья, в котором перерывы лечения продолжались месяц или два, удручают (Dybul, 2003). В группе плановой прерывистой терапии частота вирусологической неудачи лечения была гораздо выше. Мутации устойчивости развивались прежде всего к ННИОТ и ламивудину. Исследование было прекращено раньше срока. Устойчивость к ламивудину отмечалась и в испано-швейцарском исследовании SSITT (Yerli, 2003). И вновь стало ясно, что жесткий график лечения всегда хуже подобранного индивидуально. Борьба с таким хитрым врагом, как ВИЧ, требует изворотливости!

Плановая прерывистая терапия на основании числа лимфоцитов CD4

Тогда как плановая прерывистая терапия по жесткому графику подходит немногим пациентам, другой ее метод представляется более перспективным. Речь идет об индивидуальном подходе в назначении перерывов, обычно основанном на числе лимфоцитов CD4. Иными словами, больным с высоким числом лимфоцитов CD4 лечение прерывают до тех пор, пока данный показатель не упадет до контрольной точки. Уже многие исследования показали, что это позволяет существенно сократить воздействие препаратов. В такие исследования в основном включали пациентов с очень хорошим состоянием иммунной сис-