5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Инфекционный_эндокардит_Кнышов_Г_В_,_Коваленко_В_Н_
.pdfти возбудителя к антибиотику. Эти исследования предоставляют ин формацию о концентрациях препарата (мкг/мл), при которых пре кращается рост микроорганизмов или они гибнут. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) антибиотика — это наимень ший уровень концентрации препарата, обусловливающий прекра щение размножения микроорганизмов. Минимальная бактерицид ная концентрация (МБК) — самый низкий уровень концентрации препарата, который в стандартной культуре микроорганизма сни жает их количество на 99% в течение 24 ч экспозиции.
Для большинства грамположительных кокков, вызывающих раз витие ИЭ, МИКи МБК для пенициллинов, цефалоспоринов и гликопептидов могут различаться в 2-4 раза. Признаком резистентно сти микроорганизма к определенному препарату является превы шение МБК над МИ К в 10 раз. Большинство таких резистентных штаммов могут быть уничтожены, однако они нуждаются в про лонгированной (48 ч) инкубации при тех же М И К и МБК.
Особую длительность проведения антибактериальной терапии ИЭ определяют те обстоятельства, что микроорганизмы, лишенные кле точной стенки (L-формы), или метаболически неактивные возбуди тели малочувствительны к бактерицидному действию антибиотиков, нарушающих синтез пептидогликанов. В первую очередь это касает ся р-лактамных антибиотиков и гликопептидов, то есть препаратов, составляющих основу большинства медикаментозных режимов.
Из грамположительных кокков самыми проблематичными в пла не антибиотикотерапии являются энтерококки и стафилококки. Эн терококки in vitro проявляют различную степень резистентности к пенициллинам и гликопептидам. В действительности эти группы пре паратов оказывают только бактериостатическое действие на энтеро кокки, не вызывая их гибели даже в случае пролонгированной экс позиции. В отношении энтерококков, как правило, бактерицидны ми оказываются комбинации пенициллинов и гликопептидов с аминогликозидами. Синергизм бактерицидного действия комбина ций антибиотиков является основным принципом оптимальной те рапии энтерококкового ИЭ, который может быть залогом успешно го лечения при ИЭ, вызванном другими микроорганизмами.
При стафилококковой этиологии ИЭ эффективность медикамен тозного лечения повышается, если выбраны оптимальные доза пре парата или комбинация антибиотиков, основанная на принципе си нергизма или суммирования бактерицидных эффектов препаратов.
1 7 1
Данные о резистентности стрептококков или стафилококков, вы зывающих ИЭ, не всегда коррелируют со снижением эффективно сти выбранного медикаментозного лечения или замедлением кли нического ответа на применение пенициллинов, цефалоспоринов или гликопептидов. Режим химиотерапии, рекомендованный при ИЭ, вызванном специфическими возбудителями, в еще большей степени зависит от результатов антибиотикограммы и обеспечения адекватных концентраций препаратов в плазме крови в целях сте рилизации вегетации.
Как только возбудитель ИЭ идентифицирован, ключом к выбору наиболее корректной антимикробной терапии является определение его чувствительности in vitro к тем или иным антибиотикам.
Для стрептококков и энтерококков прежде всего необходимо опре делить чувствительность к антибиотикам с мембранозависимым механизмом действия (b-лактамные и гликопептиды). Большинство зеленящих стрептококков и бычий штамм стрептококка, как прави ло, чувствительны к бензилпенициллину с МИК0,01 мкг/л и менее. Однако регистрируется все больше штаммов зеленящих стрептокок ков относительно резистентных (МИК более 0,1 мг/л) или высоко резистентных к бензилпенициллину (М ИК 0,5 мг/л и более), что за трудняет антибактериальное лечение.
Стрептококки, относящиеся к группе нерастущих на стандарт ных питательных средах (абиотрофы), обнаруживают относитель ную резистентность к бензилпенициллину в 20% случаев, а абсо лютную — в 13% (Roberts R.B., 1992). Практически все абиотрофы чувствительны к ванкомицину.
По сравнению с большинством стрептококков, энтерококки более устойчивы к b-лактамным антибиотикам (соотношение МБК/МИК 32 и более). Первичная антибиотикорезистентность представителей этой группы в большей степени связана с низкой аффинностью пени циллин-связывающих белков, чем с продукцией р-лактамаз.
В большинстве случаев энтерококки чувствительны к комбина циям пенициллина или антибиотика группы гликопептидов тейкопланин с аминогликозидами.
Стафилококки. У 95% больных ИЭ, вызванным золотистым ста филококком, возбудитель продуцирует пенициллиназу, тогда как коагулазонегативные стафилококки вырабатывают пенициллина зу в 65-70% случаев уличной инфекции и в 95% — при нозокомиальной инфекции (Karchmer A.W., 1992).
1 7 2
В случае нозокомиального стафилококкового ИЭ необходимо определить чувствительность возбудителя к оксациллину. Оксациллинорезистентные штаммы стафилококков можно рассматривать как резистентные ко всем b-лактамным антибиотикам, особенно при высокой резистентности (МИК 4мкг/л и более).
В случае резистентности стафилококков к оксациллину следует определить чувствительность к тейкопланину. Последний, а также ванкомицин одинаково активны в отношении золотистого стафилокок ка, однако при выявлении некоторых штаммов коагулазонегативных стафилококков (особенно S. haemolyticus) может потребоваться при менение тейкопланина в более высоких дозах, чем ванкомицина.
При обнаружении синегнойной палочки необходимо опреде лить ее чувствительность к р-лактамным антибиотикам, аминог-
ликозидам и фторхинолонам.
Для лечения ИЭ предпочтительнее использовать комбинации антибиотиков, что позволяет:
1. Достичь высоких бактерицидных концентраций антимикроб ных препаратов.
2. Предупредить развитие резистентности.
Наиболее выраженным бактерицидным эффектом обладает ком бинация р-лактамного антибиотика или гликопептида с амино-
гликозидами.
Антибиотики, механизм действия которых связан с влиянием на синтез клеточной стенки бактерии, обладают времязависимым бакте рицидным эффектом. Повышение МИК в 4-5 раз приводит к незна чительному возрастанию их бактерицидной активности, а дальнейшее повышение МИК не влияет на их бактерицидную активность. Таким образом, бактерицидная активность этих препаратов зависит в боль шей степени от времени, в течение которого сохраняется их превыша ющая МИК концентрация, чем от пиковых концентраций.
Бактерицидный эффект аминогликозидов и фторхинолонов за висит от концентрации препарата: чем выше концентрация, тем выраженней бактерицидный эффект.
Постантибиотическим эффектом (ПАЭ) называют феномен про должения угнетения роста бактерий после того, как концентрация препарата стала ниже МИК. Подобный феномен был впервые выяв лен in vitro для b-лактамных и глюкопептидных антибиотиков в отно шении грампозитивных микроорганизмов, которые не возобновляли рост в течение 1,5-3 часов после удаления антибиотика из среды.
1 7 3
р-Лактамные антибиотики не обладают ПАЭ в отношении грамотрицательных возбудителей (за исключением карбапенемов, ко торые проявляют ПАЭ в отношении синегнойной палочки).
В условиях in vivo ПАЭ выявляют редко, его обнаружили лишь для аминогликозидов и фторхинолонов в отношении грамнегативной флоры.
На экспериментальных моделях ИЭ у животных доказано, что для достижения бактерицидного эффекта концентрация антибио тика внутри вегетации должна быть намного выше той, которую определяют в условиях in vitro. Этот феномен можно объяснить раз личной диффузией антибиотиков внутрь вегетации, что обнаруже но с помощью ауторадиографического метода. Таким образом, вы делили три различных типа диффузии антимикробных препаратов внутрь вегетации (Cremieux А.С, Carbon С, 1992):
1. Препарат концентрируется по периферии вегетации без диф фузии к центру (тейкопланин).
2.Создается градиент концентрации от периферии вегетации к центру (цефтриаксон, бензилпенициллин).
3.Равномерная диффузия антимикробного препарата от пери ферии вегетации к центру (пефлоксацин, спарфлоксацин, тобрамицин).
На основании описанных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики антимикробных препаратов можно сформули ровать следующие рекомендации:
1. Для антимикробных препаратов (АМП) с времязависимым бактерицидным эффектом (b-лактамные антибиотики и гликопептиды) необходимо поддерживать постоянные концентрации выше МИК как в сыворотке крови, так и внутри вегетации. Из-за гетеро генной диффузии некоторых АМП их концентрация в сыворотке, лишь незначительно превышающая МИК, может быть недостаточ ной для обеспечения стерилизации вегетации. Это оправдывает использование АМП в высоких дозах, несмотря на свойственный им времязависимый эффект. Последнее положение особенно акту ально при назначении тейкопланина больным со стафилококко вым эндокардитом и цефтриаксона — с ИЭ, вызванным грамнегативной флорой.
2. При использовании АМП с бактерицидным эффектом, зави симым от концентрации, следует достигать высоких максимальных концентраций. Наблюдаемый в отдельных случаях ПАЭ позволяет
1 7 4
увеличивать интервал между приемами АМП (применимо лишь при лечении аминогликозидами и фторхинолонами больных с ИЭ, вы званном грамнегативной флорой).
В целях обеспечения максимальной биодоступности АМП при ИЭ должны быть назначены внутривенно. Несмотря на то что не которые АМП почти полностью абсорбируются из пищеваритель ного тракта (фторхинолоны, рифампицин), нельзя начинать лече ние с перорального применения антибиотиков.
Концентрация в плазме крови b-лактамных антибиотиков и гли копептидов, обладающих времязависимой бактерицидной активно стью, должна быть постоянно высокой, что предотвращает возмож ность возобновления роста микроорганизмов в период между при емами препарата. Интервал между приемами АМП определяют с помощью показателя периода его полувыведения (около 94% пре парата элиминируется из сыворотки в течение 4 периодов полувыве дения). Так, бен зил пенициллин и оксациллин назначают каждые 3- 4 периода полувыведения, то есть каждые 3-4 ч. Цефтриаксон, пе риод полувыведения которого составляет 8 ч, можно назначать 1 раз в сутки (лишь при условии высокой чувствительности возбудителя). Период полувыведения тейкопланина (Таргоцида) при в/в введении составляет 70-100 г, что позволяет вводить его 1 раз в сутки.
Мониторинг. Отсутствие клинического эффекта в течение двух недель при адекватной антибиотикотерапии или возникновение ре цидива заболевания после завершения полного курса лечения яв ляются показаниями для направления пациента в кардиохирургический центр. Необоснованное пролонгирование малоэффектив ного лечения значительно повышает риск развития тяжелых осложнений. Возникновение признаков острого нарушения моз гового кровообращения, септических изменений паренхимы лег ких, нарушения функции почек и полиорганной недостаточности свидетельствуют о том, что благоприятный момент для хирургичес кого лечения уже упущен.
Этиотропная антибактериальная терапия ИЭ естественных клапанов сердца
Если у пациента нет клинических признаков, свидетельствующих об остром ИЭ, а также отсутствуют признаки СН, следует дождаться результатов бактериологического исследования крови. Если результаты первых трех культурологических исследований крови отрицательны
1 7 5
спустя 24-48 ч, необходимо дополнительно 2-3 раза взять кровь для ис следования перед эмпирической антибактериальной терапией. Анти бактериальную терапию изменяют в соответствии с данными антибиотикограммы с учетом результатов бактериологических исследований.
Приведенные ниже схемы этиотропной терапии ИЭ в опреде ленной мере являются руководством к назначению антибактери альных препаратов. При этом расширение этиологического спект ра ИЭ и рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам являются факторами, способствующими изменению режима меди каментозного лечения.
ИЭ, вызванный стрептококками
В 50-60% случаев ИЭ возбудитель относится к микроорганиз мам группы стрептококков, главным образом зеленящим стрепто коккам и бычьему штамму (Bisno A.L. et al., 1989).
Зеленящие стрептококки — гетерогенная группа микроорганиз мов, включающая различные виды стрептококков — Str. sanguis, S. mitis, S. salivarius, S. mutans и др. Спектр чувствительности к анти биотикам бычьего штамма стрептококка, относящегося к неэнтерококковым стрептококкам группы D, подобна таковой зеленящих стрептококков.
За небольшим исключением, большинство стрептококков — воз будителей ИЭ высокочувствительны к бензилпенициллину и дру гим р-лактамным антибиотикам с МИК менее 0,1 мкг/мл. МИК некоторых штаммов стрептококков составляет более 0,1 мкг/мл и даже более 0,5 мкг/мл (в последнем случае при стрептококковом эндокардите применяют алгоритм лечения энтерококкового эндо кардита). Выбор терапии зависит от чувствительности инфицируе мого штамма, что необходимо тщательно исследовать, включая определение минимальных ингибиторных концентраций.
Стрептококки с хорошей чувствительностью к бензилпеницил лину (МИК бензилпенициллина <0,1 мкг/мл)
Сокращенные курсы антибактериальной терапии (2 нед) воз можны при высокой чувствительности микроорганизмов к исполь зуемым препаратам, синергизме бактерицидного действия сочета ния бензилпенициллина с аминогликозидами (1) и рекомендова ны больным с неосложненным течением ИЭ нативных клапанов сердца и при отсутствии риска развития токсических эффектов, связанных с применением аминогликозидов.
1 7 6