Лечение инсулиннезависимого диабета
В лечении ИНСД решающее значение принадлежит диете, физическим упражнениям, пероральным сахаросни-жающим препаратам. Реже и по специальным показаниям применяется инсулин. Используют также комбинированные лекарственные режимы.
Диетотерапия
Диетотерапия больных ИНСД организуется с учетом тех же рекомендаций и ограничении, что и больных ИЗСД. Важнейшие из них следующие.
1. Обязательный и систематический подсчет энергетической ценности суточного рациона, количества белков, жиров и углеводов в нем. При отсутствии у больного ожирения энергетическая, сахарная ценность и соотношение важнейших ингредиентов пищи должны быть физиологическими. Диета должна быть полноценной по содержанию в ней во до- и жирорастворимых витаминов, а также минеральных солей, за исключением поваренной соли, количество которой не должно превышать 10 г/сут, а при осложнениях и сопутствующих заболеваниях соль следует ограничивать еще больше в соответствии с общепринятыми рекомендациями при этих состояниях.
2. Безусловное исключение из рациона легкоусваиваю-щихся углеводов. Больному можно разрешить прием саха-розаменителей (сорбит, ксилит, фруктоза) в строго ограниченных количествах с учетом энергетической ценности.
3. Ограничение количества животных жиров; соотношение насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в рационе должно быть 1:2.
4. Широкое использование в питании продуктов, содержащих грубоволокнистую клетчатку.
5. Регулярное питание с 5—6 приемами пищи в день.
6. Полный и безусловный отказ от алкоголя, а также от курения.
Определяя принципы диетотерапии ИНСД, следует принять во внимание, что в среднем 80% (по разным источникам, от 60 до 90Уо) больных имеют избыточную массу тела. Ожирение является одним из важнейших патогенетических факторов ИНСД, а похудание и возвращение
128
к нормальной массе тела—зачастую решающим способом лечения. При нормализации массы тела, как показали многочисленные исследования, восстанавливается нормальная чувствительность тканевых рецепторов к инсулину, уменьшается содержание в крови иммунореактивного инсулина, снижаются гликемия и липидемия, а иногда нормализуется толерантность к глюкозе.
Строгая, научно обоснованная диета позволяет у Уз больных добиться компенсации обменных нарушений без сахароснижающих средств. Такое течение диабета при отсутствии выраженной микроангиопатии, как уже отмечалось выше, принято называть легким. В остальных случаях диета остается базисной терапией, к которой добавляют те или иные лекарственные препараты (среднетяже-лый и тяжелый диабет).
Многолетняя привычка больного переедать, поддерживаемая семейными, национальными традициями, плохая переносимость ограничений в еде в связи с выраженным гиперинсулинизмом, наконец, недостаточное понимание необходимости похудеть как важного условия лечения—все это зачастую становится существенным препятствием для полноценной и эффективной терапии ИНСД, сочетающегося с ожирением.
Таким образом, лечение ИНСД у тучных—это прежде всего лечение ожирения.
Большая ошибка—назначение таким больным инсулина, дозу которого из-за инсулинрезистентности приходится постепенно увеличивать до 60—80 ЕД и более. Создается своеобразный порочный круг: при инсулинотерапии у больного еще более увеличивается аппетит, экзогенный инсулин способствует усилению липогенеза, больной продолжает полнеть, увеличивается инсулинрезистентность, для снижения гипергликемии приходится еще более увеличивать дозу инсулина и т. д.
Основной принцип диетотерапии диабета, сочетающегося с ожирением, — сниженная энергетическая ценность пищевого рациона с ограничением углеводов, жиров, но достаточным содержанием белков и витаминов. Ограничение энергетической ценности пищи зависит от выраженности ожирения, тяжести диабета, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений диабета и т. д. Предложено много диет с ограничением энергетической ценности до 800—1200 ккал/сут. Опыт показывает, однако, что столь жесткие ограничения плохо переносятся больными из-за нарушений самочувствия, резкого снижения
129
жизненного тонуса и работоспособности. Редкие больные в состоянии долго выдержать такую диету.
Нужно сказать, что по разным причинам во всех странах больные сахарным диабетом плохо соблюдают диету. Так, по данным Национального комитета здоровья США, лишь у половины лиц, страдающих диабетом, питание соответствует терапевтическим требованиям. Еще хуже обстоит дело с диетотерапией ожирения. Как сообщает Ф. Фелиг (1985), сниженную массу тела сохраняют годами лишь около 20% тучных в прошлом больных.
По-видимому, столь значительное ограничение энергетической ценности пищи тучного больного диабетом, хотя и очень желательно, практически мало реально. Больного целесообразно ориентировать не на быстрое и значительное похудание, а на постепенную, но коренную перестройку жизненного уклада, житейских привычек для успешного лечения столь тяжелого и угрожающего многими осложнениями заболевания, как диабет.
Психологические аспекты лечения ожирения—едва ли не самые важные и сложные. Успех терапии определяется тем, насколько активно больной сотрудничает с врачом. Привычка вставать из-за стола с ощущением легкого голода, подавлять влечение к вкусной еде вьфабатывается у больных очень трудно.
При расчете диеты сниженной энергетической ценности, обеспечивающей отрицательный энергетический баланс, т. е. постоянное превышение энерготрат над поступлением энергии с пищей, можно первоначально исходить из потребности в энергии для поддержания основного обмена— 20—25 ккал/(кг-сут) умноженной на идеальную массу тела в килограммах. Это значит, что диета больного ростом 160—180 см должна содержать 1200—2000 ккал/сут. Состав диеты на 1500 ккал/сут для больных ИНСД в сочетании с ожирением см. в приложении. При этом больной должен худеть не более чем на 0,5—1 кг в неделю. При такой диете больным, способным переносить однодневные еще большие ограничения в пище, не переедая на следующий день, можно рекомендовать разгрузочные дни по выходным (лучше по субботам): творожные (0,5 кг нежирного творога), фруктовые (1—1,5 кг яблок или апельсинов), овощные (1,5 кг капусты, редиса, огурцов, помидоров), мясо-овощные (300 г вареного мяса, 200—300 г свежих овощей), кефирно-творожные (250 г нежирного творога и 1 бутылка кефира) и т. п.
Модные несбалансированные варианты низкоэнергетиче-
130
скои диеты (мало углеводная, низкожировая, обогащенная лирами, высокобелковая и т. д.) не имеют каких-либо преимуществ перед сбалансированной. Кроме того, несба-чансированные пищевые режимы нежелательны при диабете в связи с их кетогенным влиянием. Не показано при диабете тучных и лечение голодом.
Диета больного ИНСД сочетающимся с ожирением должна содержать белка 1 г/(кг • сут), что обеспечивает 16—20% ее энергетической ценности. Часто рекомендуемое повышение количества белка до 1,5—2 г/кг в расчете на специфически-динамическое его действие нецелесообразно. В последнее время показано, что “белоксберегающее модифицированное голодание” сопровождается повышением холестеринемии, урикемии, частоты желчнокаменной болезни и даже учащением случаев внезапной смерти. Остальная часть энергетической ценности диеты должна покрываться на 50% углеводами и на 30% жирами (главным образом ненасьпценньпли).
Диетолечение ИНСД должно сочетаться с физическими нагрузками. Их интенсивность зависит от возраста больного, избытка массы тела, осложнений и сопутствующих заболеваний. Можно рекомендовать лечебную гимнастику, ходьбу, а при отсутствии противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы, почек, органа зрения—плавание, бег, ходьбу на лыжах, садоводство и огородничество, спортивные игры.
Больной должен быть осведомлен об энерготратах при различных бытовых и спортивных занятиях (см. приложение).
Лечение пероральными сахароснижающими средствами
Внедрение в клиническую практику сахароснижающих пероральных препаратов в 50-е годы XX века явилось существенным вкладом в терапию сахарного диабета. Пероральные противодиабетические средства у больных ИНСД при правильном определении показаний к их назначению, несомненно, обладают рядом преимуществ перед инсулином.
Во-первых, при нормо- и гиперинсулинемии их применение патогенетически более обосновано и оправданно, чем заместительная терапия инсулином. Во-вторых, прием ^eкapcтв внутрь настолько удобнее постоянных инъекций, что каждому больному, которому назначается инсулин, приходится специально объяснять, почему ему нельзя
5"
131
“лечиться таблетками”. В-третьих, пероральные препараты благодаря более мягкому и постепенному влиянию на уровень сдхара крови, гораздо реже, чем инсулин, вызывают гипогликемические состояния. В-четвертых, прием перораль-ных препаратов реже (по сравнению с инсулинотерапиеи) сопровождается аллергическими реакциями и не дает таких неприятных осложнений, как липодистрофии.
Применяют две группы различных по химической структуре пероральных лекарственных средств гипогликемизирую-щего действия: сульфаниламиды и бигуаниды.
С ул ь ф а н ил а м ид ы
Сульфаниламидные сахароснижающие препараты относятся к производным сульфонилмочевины. Исключение составляет гликодиазин, являющийся дериватом сульфапи-римидина, в нашей стране не применяемый. По данным разных авторов, их принимают от 20 до 40% всех больных диабетом. Можно уверенно утверждать, что в 80-е годы препаратами сульфонилмочевины лечится по меньшей мере каждый третий больной сахарным диабетом.
Идея использовать сульфаниламидные препараты для лечения сахарного диабета родилась из частных наблюдений за легким гипогликемизирующим действием сульфанилами-дов, применявшихся для терапии бактериальных инфекций. В последующем усилиями ряда исследователей, прежде всего французского ученого Laubauers, были созданы суль-фонилмочевинные препараты с выраженным сахароснижаю-щим эффектом, но лишенные или почти лишенные антимикробного действия. В 1955 г. началось широкое и повсеместное применение производных сульфонилмочевины в клинической практике.
Все 30 лет клинического использования антидиабетических сульфаниламидных препаратов были одновременно годами интенсивного изучения механизма их действия. Однако он и сегодня представляется очень сложным и не до конца выясненным.
В механизмах сахароснижающего влияния производных сульфонилмочевины можно выделить панкреатический и внепанкреатический компоненты.
Уже первые исследователи твердо установили, что в эксперименте сульфаниламиды способны осуществлять са-хароснижающее действие только тогда, когда у животного сохранена часть островкового аппарата поджелудочной железы, выделяющая инсулин. В отсутствие эндогенного
132
инсулина и в эксперименте, и у больного сахарным диабетом они неэффективны. Так возникли фундаментальные представления о непосредственном действии сульфанилами-дов на бета-клетки островков Лангерганса, стимулирующем выделение инсулина. Этот бета-цитотропный эффект производных сульфонилмочевины получил многочисленные и разнообразные подтверждения. Сразу же после введения животному сульфаниламидного препарата можно видеть с помощью электронной микроскопии отчетливую дегра-щляцию бета-клеток, что свидетельствует о высвобождении инсулина. В крови в это же время концентрация инсулина возрастает, а уровень сахара снижается. В последующем отмечается увеличение размеров островков, накопление в бета-клетках гранул, нарастание содержания в них ДНК и белка. Все это позволяет считать, что производные сульфонилмочевины обладают не только бета-цитотропным (панкреатотропным), но и бета-цитотрофным (панкреатотрофным) действием.
Установлено, что сульфаниламиды стимулируют высвобождение инсулина из поджелудочной железы, не только и не столько путем непосредственного действия на бета-клетки, сколько путем восстановления их чувствительности к глюкозе. Дело в том, что у больных ИНСД чувствительность рецепторов бета-клеток к стимулирующему влиянию глюкозы и других естественных секретогенов значительно снижена. Считается, что увеличение высвобождения инсулина в первую фазу происходит вследствие прямого действия препаратов сульфонилмочевины на бета-клетки. Усиление второй фазы секреции инсулина связывают с модулированным, приближенным к нормальному с помощью сульфаниламидного лекарственного средства влиянием гипергликемии. Сочетание приема препарата с едой приводит к значительно большему увеличению концентрации инсулина в крови, чем его прием без еды. Это важное обстоятельство нужно учитывать в клинике и назначать препараты сульфонилмочевины строго в связи с приемом пищи.
Выяснено, что увеличение секреции инсулина под действием сульфаниламидов наблюдается только на самых первых этапах их применения. Когда же лечение продолжается несколько месяцев или лет, содержание инсулина в крови постепенно возвращается к тому уровню, на котором оно было перед началом лечения или еще более снижается. Однако при этом достигнутая компенсация диабета, т. е. нормализация гликемии, сохраняется. Этот,
133
казалось бы, парадоксальный факт современные исследователи объясняют следующим образом.
Панкреатотропное действие сульфаниламидов сочетается с интенсивным экстрапанкреатическим, которое, по некоторым данным, имеет более важное значение. Как известно, ИНСД свойственна сниженная чувствительность периферических тканей к инсулину. В ее основе лежит уменьшение концентрации рецепторов инсулина на мембранах клеток, а также снижение сродства рецепторов к гормону. Под действием сульфонилмочевины увеличивается число рецеп-торных мест на клеточной мембране, нормализуется ик сродство к гормону, а затем в связи со снижением ин-сулинорезистентности и потребности в избыточной секреции инсулина поджелудочной железой инсулинемия возвращается к исходному уровню [Балаболкин М. И. и др, 1983]. Таким образом, нормализация инсулинорецепторного взаимодействия — одно из важнейших звеньев внепанкреати-ческого действия производных сульфонилмочевины. Некоторые исследователи не исключают возможности и пост-рецепторного влияния сульфаниламидов, способствующего транспорту глюкозы внутри клетки [Nowak et al., 1983].
В последние годы обсуждается предположение, что основное значение в патогенезе ИНСД имеют не нарушения связывания инсулина с клеточными мембранными рецепторами, а какие-то пока еще не выясненные дефекты во внутриклеточной реализации инсулинового сигнала [Truglia et al., 1985]. Процессы передачи информации с рецептора на эффекторные ферментные системы, обеспечивающие транспорт и утилизацию глюкозы, очень сложны и разнообразны. Предполагают их разные повреждения, чем и объясняют гетерогенное гь ИНСД. Одни из этих повреждений корригируются препаратами сульфонилмочевины, другие нет, и с этим, возможно, хотя бы отчасти связана первичная сульфаниламидорезистентность (см. ниже).
Механизмы потенцирующего влияния сульфаниламидов на действие инсулина до сих пор обсуждаются. Существует мнение, что они способствуют инактивации протео-литических ферментов (в том числе печеночной инсули-назы), разрушающих инсулин, тормозят связывание инсулина с антителами и белками плазмы или освобождают его из этой связи. Однако окончательно этот вопрос еще не решен.
Усиливая поглощение глюкозы печенью и мышечной тканью, производные сульфонилмочевины способствуют увеличению синтеза и накоплению гликогена. Одновремен-
134
но снижается свойственный диабету усиленный глюко-неогенез. Очень важно антилиполитическое действие сульфаниламидов, в результате чего в крови снижается содержание триглицеридов, свободных жирньк кислот, холестерина, кетоновых тел. Одни авторы считают это проявлением активации инсулина, другие относят на счет антилиполитического влияния непосредственно сульфаниламидов.
В последнее время интенсивно изучается влияние суль-фонилмочевинньгх препаратов на секрецию гастроинтести-нальных гормонов, а также панкреатического глюкагона. Прямых и убедительных доказательств вовлечения гормональных систем гастроэнтеро-инсулярной оси в инсулино-тропные эффекты сульфаниламидов пока не получено [Полторак В. В., Гладких А. И, 1985], но некоторые материалы представляют определенный интерес. Показано, в частности, что введение сульфаниламидов повышает секрецию поджелудочной железой соматостатина. Что касается их влияния на секрецию глюкагона, то как будто бы продолжительное назначение сульфонилмочевины ингибиру-ет и базальное, и стимулированное приемом пищи высвобождение глюкагона в кровь. Эти вопросы, однако, еще далеки от окончательного решения.
Показания к применению препаратов сульфонилмочевины. Как следует из современных представлений о механизмах сахароснижающего действия сульфаниламидов, основным показанием к их применению следует считать среднетя-желый ИНСД, а также состояния, пограничные между легким и среднетяжелым ИНСД, когда диета, ранее компенсировавшая нарушения обмена, перестала обеспечивать устойчивую нормализацию гликемии.
У таких больных можно рассчитывать на хороший лечебный эффект сульфонилмочевины, обеспечиваемый ее бета-цитотропным, бета-цитотрофным действием, а также нормализующим влиянием на нарушенное инсулинорецеп-торное взаимодействие. Обычно это больные старше 35— 40 лет, с нормальной или несколько избыточной массой тела, со стабильным течением диабета, без склонности к кетоацидозу. Иногда таких больных приходится переводить с инсулинотерапии на лечение пероральными препаратами. Полная замена сульфаниламидами инсулина возможна тогда, когда суточная доза инсулина не превышает 40—50 ЕД. Шансы на успех тем выше, чем менее продолжительным был период лечения инсулином. Однако и при достаточно продолжительной многолетней инсулино-
135
терапии можно попытаться перевести больного на прием сульфаниламидов. У тучных лиц из-за свойственной им инсулинрезистентности нередко оказывается успешной замена и значительно больших доз инсулина. Даже если полная замена инсулина окажется невозможной, то комбинированная терапия обеспечивает снижение суточной потребности в нем (см. с. 160).
Из этих соображении производные сульфонилмочевины применяют в комбинации с инсулином при тяжелой форме ИНСД, особенно при инсулинрезистентности, когда суточная доза инсулина превышает 50—60 ЕД. Так, в наблюдениях Е. А. Васюковой, А. М. Грановской-Цветковой (1975) комбинация глибенкламида с инсулином у лиц с тяжелой формой диабета позволила снизить суточную потребность в инсулине со 102 до 64 ЕД.
Если монотерапия сульфаниламидами при среднетяже-лом диабете оказывается недостаточной для полной компенсации метаболических нарушений, то рекомендуется добавить к проводимому лечению бигуаниды. При отсутствии эффекта от этой комбинации препаратов к ней присоединяют инсулин, и потребность в нем оказывается меньшей, чем при монотерапии инсулином.
Помимо перечисленных показаний к применению препаратов сульфонилмочевины, существует еще клиническая ситуация с неопределенными показаниями к назначению сульфаниламидов. Противоречивость в оценке некоторых показаний к лечению ими свойственна как отечественным, так и зарубежным специалистам.
Речь идет о назначении сульфаниламидов при легком ИНСД, а также при скрытом (латентном) диабете, по современной классификации—при нарушенной толерантности к глюкозе.
В. Г. Баранов, Л. Ш. Оркодашвили (1973) считают, что при диабете, компенсируемом одной диетой, даже “при самом благоприятном диетическом лечении целесообразно широко применять пероральные противодиабетические средства”. Такую установку распространяют и на все случаи нарушенной толерантности к глюкозе, когда гликемия по данным глюкозотолерантного теста достигает через 1 ч после нагрузки 200 мг% (11 ммоль/л), а через 2 ч— 150 мг% (8,25 ммоль/л) [Баранов В. Г., Гаспарян Э. Г., 1983]. Основанием для подобной точки зрения являются представления о трофическом влиянии производных сульфонилмочевины на островковый аппарат поджечудочной железы, вследствие чего повышение синтеза и выделения
136
инсулина сочетается с гиперплазией бета-клеток. При легком диабете и при нарушении толерантности к глюкозе рекомендуют бутамид по 0,5 г 2 раза в день в течение 1—1 Уа лет. Если после этого нарушение толерантности к глюкозе по данным глюкозотолерантного теста сохранится, то лечение продлевается еще на 1 год. Сходную позицию занимают ряд зарубежных авторов, рекомендующих профилактическую сульфаниламидотерапию лицам с нарушенной толерантностью к глюкозе, а также больным легким диабетом с целью предупредить как дальнейшее прогрессирование метаболических расстройств, так и особенно развитие диабетической ангиопатии [Carlstrom et al., 1979; Ratzmann et al., 1983].
Другие исследователи высказывают сомнения в целесообразности профилактического применения сульфаниламидов. В ряде работ по данному вопросу не обнаружено каких-либо преимуществ сульфаниламидотерапии перед диетотерапией в предупреждении прогрессирования скрытого диабета в явный, а также в улучшении толерантности к глюкозе [Paroz et al., 1978; Magyar, 1978]. А. С. Ефимов и соавт. (1983) высказывают опасение, что слишком раннее, по существу преждевременное, назначение производных сульфонилмочевины может привести к перенапряжению и истощению бета-клеток путем избыточной их стимуляции. Мы считаем, что применение препаратов сульфонилмочевины при диабете, компенсируемом с помощью диеты, и при нарушенной толерантности к глюкозе нецелесообразно.
Противопоказания. Препараты сульфонилмочевинного ряда абсолютно противопоказаны при кетоацидозе, кето-ацидемической прекоме и коме, а также при гиперосмо-лярной и лактоацидемической комах. Столь же категорически противопоказаны они при беременности любых сроков и в течение всего периода лактации. Как бы ни была совершенна компенсация диабета сульфаниламидами, с наступлением беременности больную необходимо переводить на инсулинотерапию. Другими показаниями для временного назначения инсулина (иногда с отменой сульфаниламидов, иногда на фоне их приема) становятся необходимость полостного хирургического вмешательства, острая инфекция, тяжелое обострение хронической инфекции (хронический пиелонефрит, хронический бронхит и др.). Не рекомендуется применять сульфонилмочевинные препараты при цитопенических состояниях (лейкопения, тромбо-цитопения) любого генеза.
137
Следующая группа противопоказаний—тяжелые паренхиматозные поражения печени и почек (острый и хронический активный гепатит, цирроз печени, все заболевания почек со значительным снижением клубочковой фильтрации и тем более азотовыделительной функции). Некоторые авторы рекомендуют соблюдать особую осторожность при лечении сульфаниламидами больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки [Балаболкин М. И., Гаври-люк Л. И., 1983]. В настоящее время сульфонилмоче-винные препараты практически не применяются при ИЗСД.
Особо следует сказать о том, в какой мере препятствуют сульфаниламидотерапии диабетические поражения сосудов. Безусловным противопоказанием к их назначению является диабетическая гангрена конечности, а также тяжелая нефроангиопатия с нефротическим синдромом или нарушением азотовыделительной функции. При ангиопатии другой локализации и другой выраженности важнее всего максимально возможная компенсация диабета. Необходимый для этого лекарственный режим выбирают в соответствии с общими правилами.
Побочные явления и осложнения терапии сахароснижаю-щими сульфаниламидами в целом встречаются не чаще чем в 3-5% случаев. По данным Haupt, Schoffling (1977), они возникают при применении карбутамида в 5,4%, хлор-пропамида—в 4,1%, глибенкламида — в 1,2% случаев. По другим данным, побочные эффекты наиболее часто дает хлорпропамид.
Побочные явления, вызываемые препаратами сульфонил-мочевины, чаще всего неспецифичны — диспепсия или кожная аллергия. Диспепсические явления (тошнота, боль в эпигастрии, изредка рвота, понос) обычно проходят, если распределить суточную дозу на несколько приемов, принимая препарат после еды. Аллергические реакции, как правило, ограничиваются уртикарной сыпью, иногда только зудом. В их купировании достаточно хорошо зарекомендовали себя антигистаминные препараты. Обычно после небольшого курса десенсибилизирующей терапии удается продолжить прием того же сульфонилмочевинно-го препарата, но иногда приходится заменить его другим. Очень редко аллергические явления приобретают характер тяжелого распространенного дерматита (иногда эксфолиа-тивного — синдром Лайела) или становятся отчетливо ана-филактоидными с отечностью и гиперемией кожи, снижением артериального давления, одышкой и т. д. В таких
138
случаях аллергогенныи препарат следует немедленно отменить, отказаться от применения сульфаниламидов, назначить больному глюкокортикоиды.
Описано токсическое действие производных сульфонил-мочевины на костный мозг с развитием лейкопении, тром-боцитопении и даже агранулоцитоза. Эти осложнения чрезвычайно редки, но ввиду их крайней опасности о них надо всегда помнить. Рекомендуется периодически контролировать лечение сульфаниламидами клиническим анализом крови с подсчетом количества тромбоцитов.
В связи с тем что лечение хлорпропамидом изредка осложняется холестатической желтухой, целесообразно 1 раз в месяц исследовать мочу на уробилин и периодически исследовать билирубин и активность щелочной фосфатазы крови. Если сульфаниламиды назначают больному с нетяжелым хроническим заболеванием печени (хронический персистирующий гепатит, гепатостеатоз), то желательно убедиться в отсутствии их токсического влияния на гепа-тоциты с помощью повторного определения активности сывороточных аминотрансфераз.
При приеме сахароснижающих сульфаниламидных препаратов, особенно хлорпропамида и глибенкламида, возможно развитие гипогликемических состояний. Их считают нетяжелыми. Однако необходимо учитывать, что больные, принимающие сульфаниламиды, обычно старше 40—50 лет, и среди них много страдающих ишемической болезнью сердца и мозга. Некоторые авторы [Балаболкин М. И., Гаврилюк Л. И., 1983; Петридес П. и др., 1980] справедливо подчеркивают чрезвычайную опасность гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевинными препаратами, у лиц пожилого возраста. В наблюдениях Asplund и соавт. (1983) средний возраст 57 больных, у которых приступы гипогликемии возникли на фоне приема глибенкламида, составил 75 лет, причем 20% из них были в возрасте 85 лет и старше. Гипогликемическое состояние в таких случаях начинается постепенно, без бурной вегетативной симптоматики, и протекает иногда с отчетливыми очаговыми неврологическими знаками, имитируя острое нарушение мозгового кровообращения. По нашим наблюдениям, такая гипогликемия особенно характерна для больных с так называемой лакунарной болезнью мозга. Под влиянием гипогликемии у них как бы оживают старые очаги поражения мозга, создавая впечатление повторного инсульта той же локализации, что и предыдущий. Необходимо также иметь в виду, что из-за большой продолжительности действия
139
хлорпропамида гипогликемия, однажды возникнув, может повторяться в течение тех же суток.
Возникновение гипогликемии, как правило, свидетельствует о передозировке препарата и требует снижения дозы или пересмотра диетического режима с переносом приема углеводсодержащих продуктов на то время суток, когда отмечено чрезмерное снижение уровня сахара крови. Кроме того, надо убедиться, что больной не принимал алкоголя, а также некоторых лекарственных препаратов, потенцирующих сахароснижающий эффект сульфанилами-дов. Это ацетилсалициловая кислота, производные пира-золона, оральные антикоагулянты, туберкулостатические средства (ЛАСК, этионамид), тетрациклин, циклофосфан, антимикробные сульфаниламиды пролонгированного действия (сульфадиметоксин и др.), конкурирующие с производными сульфонилмочевины за связь с белками плазмы.
Иногда причина гипогликемии—кумуляция сульфанила-мидных препаратов, обусловленная нарушением функции почек. С мочой выделяется почти 100% карбутамида, 90% глипизида, 80-90% хлорпропамида, 80-85 Уо толбутамида, 65% гликлазида и около 50% глибенкламида. В клинической практике о нарушении функции почек обычно судят по задержке азотистых шлаков (остаточный азот) или креатини-на. Между тем уровень креатинина в крови превышает нормальные значения только тогда, когда клубочковая фильтрация снижается до 25—30 мл/мин, а функционирует не более 30% общего числа клубочков. Кумуляция некоторых веществ иногда возникает раньше, чем появляются лабораторные признаки ретенции азотистых шлаков. Нормальное содержание в крови креатинина не дает гарантии полностью сохранного почечного клиренса сульфонилмочевинных препаратов.
Несколько условно к осложнениям терапии можно отнести развитие сульфаниламидорезистентности. Различают первичную и вторичную сульфаниламидорезистентность. Первичная нечувствительность к сульфаниламидам обнаруживается при первой попытке лечить ими больного приблизительно в каждом пятом случае. Причина ее остается неясной. Есть предположение, что она связана с отсутствием или нарушением рецепции производных сульфонилмо-ч:вины.
Вторичная сульфаниламидорезистентность развивается постепенно, после определенного периода их успешного применения. По данным А. С. Ефимова (1984), 40—50% больных, 6—10 лет эффективно лечившихся препаратами сульфо-
140
нилмочевины, в связи с утратой чувствительности к ним переводятся на инсулинотерапию. Иногда вторичная сульфаниламидорезистентность развивается уже через несколько месяцев после начала приема препарата, но чаще — через 3—6 лет. Однако иногда больные эффективно лечатся производными сульфонилмочевины 15—18 лет.
В литературе уже давно обсуждается вопрос: не является ли причиной вторичной резистентности к сульфаниламидам истощение бета-клеток островкового аппарата в результате их продолжительной стимуляции? Некоторые исследователи считают, что такая “истинная поздняя сульфаниламидорезистентность” возможна и возникает только у 4% больных [Mehnert H., 1980]. В. В. Полторак, А. И. Гладких [1985], обстоятельно проанализировав литературу вопроса, пришли к выводу, что убедительных доказательств истощающего влияния сульфонилмочевины на бета-клеточный аппарат не существует.
Изучение конкретных случаев сульфаниламидорезистентности всякий раз выявляет ряд существенных изъянов в организации лечения (неправильное определение показаний, неадекватный выбор препарата или его дозы, нарушения диетического режима, бессистемность в приеме препарата и т. д). У больных в ближайшем анамнезе обнаруживаются психические травмы, инфекционные заболевания, способствующие срыву компенсации диабета. Заслуживает внимания и то, что при развитии резистентности к препарату увеличение его дозы или замена другим, более сильно действующим нередко оказываются эффективными. Некоторые исследователи полагают, что вторичную нечувствительность к сульфонилмочевинным препаратам нужно расценивать как следствие прогрессирования диабета, обусловленное его плохой компенсацией (Баранов В. Г., 1977]. Чтобы предотвратить или по крайней мере отсрочить развитие сульфаниламидорезистентности, надо соблюдать ряд правил, о которых будет сказано ниже (см. с. 149).
В 1970—1971 гг. появились сообщения Университетской группы по программе сахарного диабета, объединяющей 12 колледжей США, еще об одном осложнении сульфанил-амидотерапии. Эти данные до сих пор обсуждаются и комментируются диабетологами разных стран. В работе американских исследователей было показано, что больные, лечившиеся толбутамидом, умирали от ИБС чаще, чем лица, получавшие в качестве антидиабетической терапии инсулин или плацебо в сочетании с диетой. Авторы категорично заключили, что сульфонилмочевинные препараты увеличи-
141
вают летальность больных диабетом от поражений сердечнососудистой системы.
Ближайшее рассмотрение этих материалов обнаружило в проведенном исследовании настолько существенные методические дефекты, что вызвало у большинства эндокринологов недоверие к результатам и выводам. Прежде всего вызывает возражения то, что всем больным назначалась одна и та же доза толбутамида —1,5 г. Толбутамидом лечили больных диабетом разной тяжести, с пограничными и даже нормальными показателями глюкозотолерантного теста. Авторы не добивались нормализации показателей углеводного и липид-ного обмена, а это важнейшее условие, при котором антидиабетическая терапия может быть успешной и благотворно влиять на эволюцию диабетической ангиопатии. Действие различных терапевтических режимов на состояние сердечнососудистой системы можно сопоставлять только тогда, когда каждый из них обеспечивает у каждого больного надежную и стойкую компенсацию диабета. Формируя сравниваемые группы больных, авторы игнорировали различия в предрасположенности к ИБС мужчин и женщин, не учитывали наличие факторов ее риска, назначали инсулин в одной и той же дозе и т. д.
В работах отечественных авторов было показано, что решающее значение для прогрессирования сосудистой патологии имеет отсутствие компенсации диабета, какую бы саха-роснижающую терапию ни получал больной. Если обеспечена компенсация метаболических нарушений, то различий в частоте диабетической ангиопатии при сульфаниламидотера-пии и лечении инсулином выявить не удается. Говорить о прогрессировании ИБС как осложнении сульфаниламидотера-пии сахарного диабета нет оснований.
Среди применяемых в настоящее время сахароснижаю-щих лекарственных средств сульфонилмочевинного ряда различают препараты I и II генераций. Сульфаниламиды I генерации начали использовать с 1955 г., их эффективные дозы исчисляются дециграммами. Это толбутамид, карбу-тамид, хлорпропамид. Препараты П генерации были синтезированы позднее, применяются с 1966 г. Они более эффективны и менее токсичны. Глибенкламид, глюренорм, предиан назначают в дозах, составляющих несколько миллиграммов или десятков миллиграммов (табл. 9).
Б у т а м и д — 1”1-(пара-Метилбензолсульфонил)-М'-н-бутилмочевина — препарат, обладающий наименьшей гипо-гликемизирующей активностью, но и наименьшей среди сульфаниламидов I генерации токсичностью. Полностью
142
Таблица 9 Фарманотерапевтичесная характеристика наиболее употребимых сульфаниламидных препаратов с началом действия через 1/2—1 ч
Генерация |
Основное название |
Важнейшие аналоги |
Форма выпуска |
Максимум действия, ч |
Продолжительность действия, ч |
Максимальная суточная доза |
Сроки полного проявления эффекта |
Поддерживающая доза, г |
Периодичность приема |
I |
Толбутамид, |
Бутамид, диабетод, до- |
Таблетки |
Через |
10-12 |
2 г |
Обычно |
0,5-1,5 |
2 раза в день |
|
Д-860 |
липол, орабет, ориназа, |
по |
5-7 |
|
|
в тече |
|
с интер |
|
|
отербен, растинон, тол- |
0,25 г |
|
|
|
ние |
|
валом |
|
|
бусал |
и0,5г |
|
|
|
первой |
|
10 ч |
|
|
|
|
|
|
|
недели, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
реже |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
через |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2—3 нед |
|
|
I |
Карбугамид, |
Алентин, букарбан, |
Таблетки |
Через 4-6 |
10-12 |
1,5 г |
В течение |
0,5-1,0 |
2 раза в |
|
BZ-55 |
глюцидорал, глюкофрен, |
по 0,5 г |
|
|
|
1—2 нед |
|
день с |
|
|
исорал, инвенал, изорал, |
|
|
|
|
|
|
интерва |
|
|
надизан, оранил, талантон |
|
|
|
|
|
|
лом 10 ч |
I |
Хлорпропамид, |
Диабинез, меллинез |
Таблетки |
Через |
До 24 |
При |
В течение |
0,125-0,25, |
1 раз в день |
|
Р-607 |
|
по 0,1 г |
2-4 |
|
глике |
первой |
реже |
утром |
|
|
|
и 0,25 г |
|
|
мии |
недели, |
0,5 |
|
|
|
|
|
|
|
более |
иногда |
|
|
|
|
|
|
|
|
11,1 |
на 2-й |
|
|
|
|
|
|
|
|
ммоль |
и 3-й |
|
|
|
|
|
|
|
|
л— |
неделе |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,5 г; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ме |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нее— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ммоль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л — |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,25 г |
|
|
|
Продолжение
Гене |
Основное название |
Важнейшие аналоги |
Форма |
Максимум |
Продолжи |
Макси- • |
Сроки |
Поддержи |
Периодич |
рация |
|
|
выпуска |
действия, |
тельность |
мальная |
полного |
вающая |
ность |
|
|
|
|
ч |
действия, ч |
суточная |
проявления |
доза, г |
приема |
|
|
|
|
|
|
доза |
эффекта |
|
|
II |
Глибенкламид, |
Даонил, манинил, |
Таблетки |
Через |
До 24 |
0,015 г |
В течение |
0,0025- |
1—2 раза в |
|
НВ-419 |
ЭУГЛИКОН-5 |
по |
4-8 |
|
|
2-3 нед |
0,015 |
день |
|
|
|
0,005 г |
|
|
|
|
|
|
II |
Гликлазид |
Диамикрон,предиан, |
Таблетки |
Через |
До 20 |
0,24- |
В течение |
0,08- |
2—3 раза в |
|
|
диабетон |
по |
4-8 |
|
0,32 г |
1 нед |
0,24 |
день |
|
|
|
0,08 г |
|
|
|
|
|
|
Ы |
Глюренорм |
Гликвидон |
Таблетки |
Через |
До 10 |
0,09- |
В течение |
0,015- |
1—3 раза в |
|
|
|
по |
2-3 |
|
0,12 г |
1—2 нед |
0,06 |
день |
|
|
|
0,03 г |
|
|
|
|
|
|
U |
Глипизид |
Глибинез, минидиаб |
Таблетки |
Через |
До 24 |
0,02 г |
В течение |
0,0025- |
1—2 раза в |
|
|
|
по |
4-8 |
|
|
2 нед |
0,015 |
день |
|
|
|
0,005 г |
|
|
|
|
|
|
лишен антибактериального действия. Благодаря быстрому всасыванию начинает оказывать сахароснижающее влияние через 1 ч после приема, наибольший эффект наблюдается между 5-м и 7-м часом, у некоторых больных — между 4-м и 8-м часом. Продолжительность действия—не более 12 ч. Выпускается в СССР в таблетках по 0,5 и 0,25 г (в упаковке 50 таблеток).
Существуют две схемы применения бутамида В. Г. Баранов (1977) рекомендует назначать его 2 раза в день за 1 ч до еды с интервалом 10—12 ч (утром и вечером). Начальная разовая доза стандартна —1 г (суточная 2 г). Увеличение дозы не усиливает эффекта препарата, но увеличивает риск побочного действия. Обычно действие обнаруживается по снижению гликемии и глюкозурии уже на первой неделе лечения, но окончательно оценить его сахароснижающий эффект можно только через 2—3 нед. При условии достижения нормогликемии и аглюкозурии спустя этот срок вечернюю дозу уменьшают до 0,5 г, а еще через 2—3 нед снижают вдвое и утреннюю дозу. При необходимости (появление гипо-гликемических состояний) поддерживающая доза может быть еще меньшей (0,5 г утром и 0,25 г вечером или по 0,25 г 2 раза в день).
Большинство диабетологов считают рациональным начинать лечение бутамидом с 0,5 г 2—3 раза в день сразу же после еды. При недостаточности этой дозы через несколько дней ее можно повысить, доведя до 2,0—2,5 г/сут и даже до 3 г/сут. Через 10—14 дней дозу постепенно снижают Поддерживающая доза может варьировать от 0,25 г до 1 г, иногда до 1,5 г.
При переводе больного ИНСД с инсулинотерапии на сульфаниламидотерапию исходят из того, что полная замена бутамидом инсулина реальна, если его доза у лиц с массой тела, близкой к идеальной, не выше 20—30 ЕД Для замены 10 ЕД инсулина требуется приблизительно 0,5—1 г бутамида. Смену препарата лучше проводить постепенно. Бутамид назначают на фоне прежней дозы инсулина и, лишь убедившись в его эффективности, дозу инсулина уменьшают на 6—10 ЕД/сут.
Цикламид — N-(na/”a -метилбензолсульфонил) - N1-циклогексилмочевина. Препарат по фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам близок к бутамиду, но несколько активнее его. Применяется в дозах, не превышающих 1,5 г/сут. Схемы лечения те же, что для бутамида. Выпускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 20 таблеток.
145
Хлоцикламид — 1'<-(яара-Хлорбензолсульфонил)-М'-циклогексилмочевина. Препарат несколько активнее цикла-мида. Можно попытаться использовать его при резистент-ности к бутамиду и букарбану. Назначают 2—3 раза в день. Поддерживающая доза 0,25-0,75 г, максимальная суточная доза 2 г. Вьшускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 20 таблеток.
Букарбан — 1N-(пара-Аминобензолсульфонил) - n'-h -бутилмочевина. В молекулу букарбана введена аминогруппа, что сближает его с сульфаниламидами противомикробного действия и обеспечивает небольшой бактериостатический эффект. Начало сахароснижающего действия через 1 ч, максимум через 4—6 ч, продолжительность около 12 ч. Препарат эффективнее бутамида и цикламида и нередко оказывает действие при резистентности к ним. Частота побочных явлений также выше, чем у названных препаратов. По общепринятому мнению, суточная доза не должна быть больше 1,5 г.
Рекомендуется проводить терапию букарбаном по той же схеме, что и бутамидом. Максимальная эффективность букарбана оценивается через 2 нед, хотя может проявиться и значительно раньше.
Показания к назначению букарбана в комбинации с препаратами инсулина и бигуанидами те же, что и для бутамида. Доза его при этом 0,5—1 г. Букарбан в дозе 0,5 г способен заменить 10—20 ЕД инсулина, хотя это соотношение ориентировочное и у разных больных может варьировать.
Если монотерапия букарбаном оказывается недостаточной для компенсации, то можно комбинировать 1—2 таблетки букарбана с хлорпропамидом или глибенкламидом. Поскольку дозы обоих препаратов в этом случае невысоки, риск развития побочных явлений снижается при отчетливом увеличении сахароснижающей активности.
Букарбан выпускается в ВНР в таблетках по 0,5 г (по 50 таблеток в упаковке).
Хлорпропамид — И-(яора-Хлорбензолсульфонил) - N' -пропилмочевина. Это самый активный сахароснижающий препарат I генерации. Начало действия — через л/г—\ ч после приема, максимум—через 2—4 ч. Продолжительность действия в среднем около 24 ч, иногда больше (с чем связана возможность кумуляции и развития гипогликемических состояний), иногда меньше (возникает гипергликемия ночью и к утру следующего дня).
Препарат принимают 1 раз в день, перед завтраком, реже
146
после завтрака. Начальная доза 0,25 или 0,5 г в зависимости от уровня гликемии. На непродолжительное время дозу можно увеличить до 0,75 г, но тогда ее делят на 2 приема — за завтраком и за обедом. Максимальный эффект иногда обнаруживается через 2—3 нед после начала лечения, тогда дозу снижают до поддерживающей (от 0,125 г до 0,5 г).
Если элиминация хлорпропамида из организма ускорена, т. е. если к концу суток его сахароснижающее действие заметно ослабевает, то утренний прием препарата сочетают с вечерним приемом бутамида или букарбана. При высокой чувствительности к хлорпропамиду, когда компенсирующая доза не превышает 0,25 г, можно попытаться перейти на прием менее активных препаратов I генерации. Вообще хлорпропамид лучше использовать при первичной или вторичной резистентности к бутамиду, цикламиду и букарбану.
Хлорпропамид, как и названные выше средства, можно применять в комбинации с препаратами инсулина и бигуанидами. Заменяя инсулинотерапию приемом хлорпропамида, исходят из того, что ориентировочно 0,25 г хлорпропамида эквивалентны 20 ЕД инсулина.
Хлорпропамид выпускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 20 таблеток.
Манинил — 1^-Щ2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)-этил]-фенилсульфонил}-М'-циклогексилмочевина. Препарат II генерации. Одно из показаний к его назначению — первичная и вторичная резистентность к препаратам I генерации.
Начинает действовать через 1 ч после приема, максимум эффекта между 4-м и 8-м часом. Считается, что манинил — препарат суточного действия, на самом деле, видимо, продолжительность его сахароснижающего влияния несколько меньше —18—20 ч, а по представлениям отдельных авторов, не превышает 12 ч.
Манинил принимают утром, сразу после завтрака, начиная с 1/2—1 таблетки в день. При недостаточном эффекте дозу повышают, прибавляя каждые 5—7 дней по 1/2 таблетки. Максимальная доза 3 таблетки (15 мг/сут). Суточную дозу, если она не выше 10 мг, можно принимать в 1 или 2 (утром и вечером) приема. Если она составляет 15 мг, то ее принимают всегда дробно (за завтраком и ужином или обедом).
Если монотерапия манинилом не обеспечивает компенсации, его иногда комбинируют с бигуанидами или препаратами инсулина:
147
Манинил производится в ГДР в таблетках по 0,005 г, в упаковке 120 таблеток.
Предиан — 1-[метил-4-фенилсульфонил (3) пергидро-пентана (с) пирролил-21-мочевина. Препарат, недавно вошедший в клиническую практику. Сочетает в себе сахаросни-жающий эффект сульфонилмочевинного производного II генерации с активным влиянием на гемостаз. Предиан снижает способность тромбоцитов к агрегации, уменьшая, таким образом, активность тромбоцитарного звена гемоста-за и выраженность хронической внутрисосудистой микро-гемокоагуляции. Последней придают важное значение как в расстройстве микроциркуляции при диабете, так и в генезе диабетической ангиопатии. Кроме того, есть данные, что предиан активирует фибринолиз. Предполагают, что гипогликемизирующее действие осуществляет сам препарат, а сосудозащитное действие связано с одним из его метаболитов.
Предиан начинает действовать через 1 ч после приема, максимум эффекта наблюдается между 4-м и 8-м часом, продолжительность действия немного меньше 20 ч. Ангио-протективное влияние проявляется после 3 мес лечения и еще отчетливее — через 6—12 мес.
Лечение предианом начинают с приема во время завтрака У2 таблетки. Дозу постепенно повышают до 2—3, максимум 4 таблеток. Суточную дозу делят на 2, реже на 3 приема (например, 2 таблетки за завтраком, 1 таблетка за ужином).
Дальнейшее повышение дозы не усиливает сахароснижа-ющего эффекта.
Поскольку способность предиана одновременно оказывать сахароснижающее и ангиопротективное действие уникальна, его место в лечении диабета среди других производных сульфонилмочевины до сих пор определено недостаточно четко.
Препарат выпускается в СФРЮ (под названием диа-микрон—во Франции) в таблетках по 80 мг, по 60 таблеток в упаковке.
Глюренорм — 1-циклогексил-3-[пара-2-(3, 4-дигидро-7-метокси-4,4-диметил-1,3-диоксо-2 (1Н)-изохинолил) этил! фенил] сульфонил]-мочевина. Сульфонилмочевинный препарат II генерации, отличающийся от других сульфаниламид-ных препаратов тем, что лишь 5% его метаболитов выделяется из организма почками. Основная часть их (95%) выделяется печенью в желчь и элиминируется через кишечник Это делает глюренорм препаратом выбора
148
при диабетическом поражении или сопутствующих заболеваниях почек.
Сахароснижающее действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2—3 ч после приема препарата и продолжается около 10 ч. Глюренорм рекомендуется принимать в начале приема пищи 1—3 раза в день. Начинают лечение с 1/2 таблетки утром, при необходимости постепенно увеличивают дозу, прибавляя по 1/2 таблетки. Обычная суточная доза составляет 11/2—2 таблетки и не должна превышать 90 мт.
Допускается кратковременное назначение 4 таблеток глюренорма.
Выпускается в СФРЮ в таблетках по 30 мг, в упаковке 30 таблеток.
Минидиаб— N-4-2-(5-MeTHunnipa3iffl-2-Kap6oKCHaMnao) -этил-бензолсульфонил-г4'-циклогексилмочевина. Препарат II генерации, быстро и полностью всасывается в кишечнике. Начало сахароснижающего эффекта через 1/2 - 1 ч после приема, максимум действия—через 4—8 ч, продолжительность действия—24 ч.
Некоторые авторы рекомендуют начинать лечение минидиабом с 1/2 таблетки утром с последующим постепенным повышением дозы. Другие назначают начальную дозу в зависимости от исходной гликемии (2,5—10 мг/сут). Максимальная суточная доза до 4 таблеток, поддерживающая—2,5—15 мг. Эффект препарата проявляется в течение 2 нед. По гипогликемизирующему влиянию минидиаб сравним с глибенкламидом.
Выпускается в Италии в таблетках по 0,005 г, в упаковке 50 таблеток.
Случаи диабета, первично резистентного к сахаро-понижающим сульфамиламидам, а также возможность развития вторичной нечувствительности к ним свидетельствуют о том, что длительное и эффективное лечение препаратами сульфонилмочевины возможно только при строгом соблюдении следующих условий.
1. Сульфаниламидотерапию можно использовать лишь при строгом учете показаний и противопоказаний к ней. Имеется в виду не только верификация типа диабета и оценка его клинического течения, но и обстоятельное изучение сопутствующих заболеваний, функционального состояния почек и печени и т. д.
2. Назначать больному сульфаниламиды следует как можно раньше, как только врач убедился в недостаточной эффективности диетотерапии. Длительно существующая не-
149
корригируемая диетой гипергликемия снижает шансы на успех сульфаниламидотерапии.
3. Больные сахарным диабетом иногда считают, что сульфаниламидотерапия избавляет от необходимости строго соблюдать диету, думая, что отрицательное влияние диетических погрешностей на углеводный обмен легко устранить лишней Уу-1 таблеткой лекарственного средства. Это совершенно неверно: при хаотичном питании компенсация диабета производными сульфонилмочевины не может быть устойчивой и постоянной.
4. Максимальный сахароснижающий эффект сульфанила-мидов может быть отсроченным, поэтому окончательно решать вопрос о чувствительности или резистентности больного к тому или иному препарату следует не раньше чем через 2 нед после начала его приема. Отказ от продолжения лечения в более ранние сроки, основанный на преждевременном заключении о его неэффективности (что нередко случается в практике), нерационален.
5. У всех больных необходимо добиваться полной компенсации диабета. Ни в коем случае нельзя довольствоваться субкомпенсацией метаболических нарушений, как это часто делается в поликлинической практике. Если монотерапия каким-либо препаратом сульфонилмочевины не обеспечивает полной компенсации, то необходимо немедленно испытать другие, с более интенсивным гипоглике-мизирующим действием.
Отсутствие эффекта от этих препаратов является показанием для перехода к комбинированным лекарственным режимам (сульфаниламиды и бигуаниды, сульфаниламиды и инсулин), инсулину.
Такой же порядок действий рекомендуется и при развитии вторичной сульфаниламидорезистентности, хотя такие больные из-за нежелания перейти на инсулинотерапию нередко годами продолжают принимать ставший неэффективным препарат. Длительно пребывая в состоянии декомпенсации (даже если гипергликемия сравнительно невысока), они расплачиваются за это быстрым прогрессиро-ванием диабетической ангиопатии. Необходимо заметить, что своевременный перевод больного на инъекции инсулина в части случаев позволяет восстановить чувствительность к сульфаниламидам.
Если надежной компенсации диабета удается добиться применением доз инсулина, не превышающих 30—40 ЕД, то через 3—4 мес можно попытаться вернуться к сульфаниламидотерапии.
150
Б игуан иды
О гипогликемизирующем действии производных гуани-дина было известно еще до открытия инсулина [Watanabe, 1918]. Однако попытки использовать их для лечения сахарного диабета оказались малоэффективными в связи с высокой токсичностью применявшихся препаратов дигуани-дового ряда (синталин А и В). Только начиная с 1957 г., когда были синтезированы сначала фенэтилбигуанид, затем диметилбигуанид и бутилбигуанид, началось внедрение этой группы лекарственных средств в клиническую практику.
Механизм действия бигуанидов полностью неясен. Установлено, что бигуаниды, как и производные сульфонилмочевины, оказывают сахароснижающее влияние только при наличии в организме эндогенного или экзогенного инсулина. Однако в отличие от сульфаниламидов бета-клеточный аппарат поджелудочной железы не является точкой приложения их действия: на секрецию и высвобождение инсулина они не влияют.
Бигуаниды потенцируют действие инсулина, усиливая проницаемость мембран мышечных клеток для глюкозы, облегчая ее транспорт внутрь клетки, зависимый от присутствия инсулина. В связи с торможением бигуанидами всасывания глюкозы в пищеварительном тракте, а также стимуляцией липолиза уменьшается потребность в избыточной продукции инсулина поджелудочной железой. В результате исходная гиперинсулинемия тучного больного ИНСД снижается. В свою очередь уменьшение инсулинсинтезирую-щей и инсулинвысвобождающей активности клеток остров-кового аппарата повышает связывание инсулина с рецепторами, хотя количество рецепторов при этом возрастает значительно меньше, чем при сульфаниламидотерапии [Балаболкин М. И. и др., 1983]. По данным других исследователей, бигуаниды увеличивают количество инсулиновых рецепторов в периферических тканях, не изменяя при этом существенно уровень инсулинемии [Trischitta et al., 1983]. Как показали Lord и соавт. (1983), под влиянием метфор-мина возрастает лишь число рецепторов с низким сродством к инсулину.
Бигуаниды угнетают окисление глюкозы, стимулируя анаэробный гликолиз, что ведет к накоплению в тканях и крови избытка пировиноградной и особенно молочной кислоты. Одновременно ингибируется глюконеогенез в печени и мышцах, причем, по некоторым данным, производ-
151
ные фенэтилбигуанида подавляют образование глюкозы главным образом из аланина и глютаминовой кислоты, а производные диметилбигуанида — из лактата и пирувата. Бигуаниды способствуют гликогенизации печени, снижая гликогенолиз, и препятствуют жировой инфильтрации гепатоцитов.
Определенное значение в реализации гипогликемизирую-щего действия бигуанидов придают их способности тормозить всасывание глюкозы, а также аминокислот и жирных кислот в кишечнике.
Влияние бигуанидов на жировой обмен разительно отличается от действия на него инсулина. Они тормозят липо-генез, что проявляется снижением синтеза этерифицирован-ных жирных кислот, холестерина, триглицеридов и бета-липопротеидов. Считают, что антилипидогенное действие бигуанидов сочетается с прямым липолитическим действием. Важно, что наряду с этим бигуаниды обладают анорекси-генными свойствами.
Сочетание антилипидогенного и липолитического эффекта с подавлением абсорбции глюкозы и жирных кислот в кишечнике, с уменьшением гиперинсулинемии у тучных больных диабетом, а также снижение у них аппетита очень выгодны. Бигуаниды способствуют уменьшению массы тела, восстановлению чувствительности периферических тканей к инсулину.
На белковый обмен бигуаниды действуют анаболически, способствуя транспорту аминокислот внутрь клетки и синтезу из них протеинов под влиянием инсулина.
Из других благоприятных эффектов бигуанидотерапии нужно отметить активизацию фибринолиза, что в сочетании с нормализующим действием на диабетические нарушения липидного обмена особенно важно у лиц с атеросклерозом, ИБС.
Интересно, что бигуаниды обнаруживают сахароснижаю-щую способность только у больных диабетом, а у здоровых людей уменьшают гликемию только при длительном голодании.
Показания к бигуанидотерапии. Бигуаниды применяют для лечения ИНСД как в виде монотерапии, так и в комбинации с сульфаниламидами и препаратами инсулина.
Как следует из представленных механизмов действия бигуанидов, на их сахароснижающий эффект логично рассчитывать при ИНСД с сохранной инсулинпродуцирующей функцией поджелудочной железы, особенно когда диабет сочетается с ожирением Прямым показанием к монотерапии
152
бигуанидами является среднетяжелый ИНСД у тучных (с массой тела 120% идеальной и более) без наклонности к кетоацидозу. Бигуаниды назначают также при легкой форме диабета тучных, особенно если диетотерапия не устраняет гиперлипидемию. Некоторые авторы применяют бигуаниды при нарушенной толерантности к глюкозе (скрытый диабет, по старой терминологии) у взрослых, и у детей, считая возможным таким образом воспрепятствовать развитию явного диабета [Васюкова Е. А., Касаткина Э П., 1975; Баранов В. Г., 1977] Однако, с точки зрения других исследователей [Ефимов А. С и др, 1983], лечение бигуанидами в этом отношении не имеет сколько-нибудь убедительных преимуществ перед диетотерапией. Мы разделяем это мнение.
Следующее показание к применению бигуанидов — первичная или развитие вторичной сульфаниламидорези-стентности, а также непереносимость препаратов сульфо-нилмочевины.
В комбинации с сульфаниламидами и препаратами инсулина бигуаниды применяют чаще, чем в виде монотерапии Сульфаниламиды добавляют к бигуанидам (или наоборот) у больных ИНСД, если монотерапия препаратами той или другой группы не обеспечивает компенсации или для этого требуются их очень высокие дозы. Комбинированная терапия позволяет в таких случаях ограничиться меньшими дозами, не вызьшающими побочных действий. О сочетании бигуанидов, сульфаниламидов и инсулина при инсулиннезависимом диабете см. с. 160
Бигуаниды абсолютно противопоказаны при кетоацидозе, коматозных и прекоматозных состояниях диабетического генеза, беременности и лактации, острых инфекциях и обострении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, острых хирургических заболеваниях.
При увеличении печени бигуаниды можно назначать, если это проявление диабетического гепатостеатоза При дистрофических и инфекционно-аллергических заболеваниях печени возможно токсическое влияние бигуанидов на печеночную паренхиму, что выражается в нарушении били-рубиновыделительной функции (иногда вплоть до видимой желтухи), изменениях функциональных печеночных проб При хроническом персистирующем гепатите их применяют с осторожностью, а при хроническом активном гепатите их лучше не назначать
Прямого токсического влияния на почки и гемопоэти-ческую функцию костного мозга в отличие от производных
153
сульфонилмочевины бигуаниды не оказывают. Однако при заболеваниях почек, приводящих к снижению клубочковой фильтрации, а тем более к ретенции азотистых шлаков и тяжелой анемии, они противопоказаны в связи с опасностью развития лактацидемии (см. ниже). С угрозой развития лактацидоза связан запрет на применение бигуанидов и при ряде других патологических состояний — заболеваниях сердечно-сосудистой системы, приводящих к системной недостаточности кровообращения или органной гипоксии (инфаркт миокарда, стенокардия покоя, грубые расстройства кровообращения в сосудах нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты и трофическими изменениями кожи), болезнях органов дыхания с острой или хронической дыхательной недостаточностью. Из тех же соображений не рекомендуется давать бигуаниды больным старше 60 лет, лицам, выполняющим тяжелую физическую работу, употребляющим алкоголь Известен ряд лекарственных средств, прием которых при лечении бигуанидами усугубляет наклонность к молочнокислому ацидозу. Это салицилаты, антигистаминные средства, барбитураты, фруктоза, тетурам.
Побочные действия и осложнения. Самым частым побочным эффектом бигуанидов является диспепсия, которая обычно начинается с металлического привкуса во рту, поташ-нивания, боли. в животе. Она может прогрессировать, приводя к повторной рвоте, диарее, астенизации больного. Желудочно-кишечная диспепсия проходит после отмены препарата, после чего обычно удается продолжить лечение им в меньшей дозе или при разделении суточной дозы на 2—3 приема.
Бигуаниды не принадлежат к числу сильно аллерги-зирующих лекарственных средств, но кожные реакции на них возможны. Гипогликемия от лечения бигуанидами бывает крайне редко, как правило, при их сочетании с сульфаниламидами или препаратами инсулина.
При монотерапии бигуанидами у тучных больных ИНСД, получающих одновременно диету низкой энергетической ценности, может возникнуть кетоацидоз, обычно без сколько-нибудь существенной гипергликемии. Считается, что это так называемый кетоз голодания, связанный с интенсивным липолизом и недостатком в пище углеводов. В этом случае увеличение углеводосодержащих продуктов в рационе устраняет ацетонурию. Если кетоацидоз обнаруживается у больного, получающего бигуаниды одновременно с инсулином, то это признак недостаточной дозы инсулина. Отменив бигуаниды и увеличив дозы дробно вводимого
154
простого инсулина, следует добиться стойкой компенсации метаболических нарушении и полной ликвидации кетоза.
К числу редко встречающихся осложнений длительной бигуанидотерапии относится Biz-фолиеводефицитная анемия, обусловленная нарушением кишечного всасывания витамина Bi2 и фолиевои кислоты
Самое грозное и опасное осложнение применения бигуанидов — накопление в крови и тканях избытка молочной кислоты и развитие молочнокислого ацидоза, впервые описанное Walker, Lintin в 1959 г. Это обстоятельство ограничивает применение бигуанидов, заставляя многих исследователей все более и более сужать показания к их назначению.
Клиническая картина молочнокислого ацидоза не имеет патогномоничных симптомов, ранняя диагностика его затруднительна и требует лабораторной верификации-исследования содержания в крови молочной кислоты, доступного, к сожалению, лишь редким лечебным учреждениям. В тяжелых случаях это состояние может закончиться лактацидемической комой (см главу 7) с 50% летальностью.
Декомпенсация диабета сопровождается повышением содержания в сыворотке крови лактата. По данным В Г. Баранова, Э Г. Гаспарян (1984), концентрация молочной кислоты статистически достоверно превышает норму уже при уровне сахара в крови выше 8,25 ммоль/л, с повышением гликемии лактацидемия еще более нарастает. С восстановлением компенсации углеводного метаболизма содержание лактата нормализуется Однако Г Ф Лиман-ская и соавт. (1985) у половины больных с удовлетворительными показателями гликемии и глюкозурии находили повышенное содержание лактата. Стимуляция бигуанидами анаэробного гликолиза при дефиците инсулина усугубляет риск избыточного накопления молочной кислоты В наибольшей степени это свойственно фенформину, в меньшей — бутилбигуаниду и особенно диметилбигуаниду. Бигуаниды особенно опасны больным, у которых диабет сочетается с другими патологическими состояниями, способствующими повышенному образованию или замедленной утилизации лактата
В связи с опасностью избыточного накопления молочной кислоты В Г Баранов, Э Г. Гаспарян (1984) ограничивают показания к монотерапии бигуанидами только случаями легкого и скрытого диабета, а уже при среднетяжелом диабете считают необходимым сочетать бигуаниды с сульфонилмочевинными препаратами. Более того, примене-
155
ние бигуанидов при декомпенсированном диабете они считаются оправданным только тогда, когда гликемия натощак ниже 8,25 ммоль/л. Если она превышает этот уровень, то целесообразно добиться компенсации с помощью другого лекарственного режима и только потом можно заменить его бигуанидами или добавить бигуаниды либо к сульфа-
ниламидам, либо к инсулину.
Препараты бигуанидов. В настоящее время применяют бигуаниды двух групп, различных по химической структуре (табл. 10). Препарат третьей группы фенэтилбигуанид (синонимы фенформин, диботин), использовавшийся прежде, как оказалось, обладает наивысшей среди бигуанидов способностью стимулировать образование лактата. В последние годы он из употребления изъят.
Глибутид (1-Бутилбигуанида гидрохлорид). Начало действия препарата через 1/2-1 ч после приема, продолжительность эффективного сахароснижающего действия 6-8 ч. Суточную дозу разделяют на 2 или 3 приема. Во избежание побочных действий начинают лечение с 1 таблетки утром или 2 таблеток после завтрака и ужина. Принимать глибутид нужно в конце еды или после еды, запивая водой, не раскусывая таблетки. Некоторые авторы для усиления анорексигенного эффекта назначают его за 30— 40 мин до еды. Под контролем гликемии и глюкозурии дозу глибутида повышают на 1 таблетку каждые 3—4 дня. Максимальная доза на непродолжительное время составляет 5-6 таблеток. Эффективность препарата можно достоверно оценить через 10—14 дней после начала его применения. Поддерживающая доза не должна быть выше 2—3 таблеток. Если она оказывается недостаточной для компенсации диабета, то следует переходить на другой лекарственный режим (замена бигуанидов сульфаниламидами или комбинация тех и других). При комбинации инсулина с адебитом доза последнего составляет 1—2 таблетки.
Другая схема лечения предусматривает назначение с самого начала 2-3 таблеток. По возможности дозу в последующем снижают.
Глибутид выпускается в СССР, его аналог адебит - в ВНР в таблетках по 0,05 г, по 50 таблеток в упаковке.
Буформин-ретард (синоним силубин-ретард) - препарат 1-Бутилбигуанида гидрохлорида пролонгированного действия. Начало действия через 2-3 ч, продолжительность 14—16 ч, в связи с чем препарат назначают по 1 таблетке 1-2' раза в день. Длительность сахароснижающего эффекта обеспечивается медленным всасыванием препарата
156
в кишечнике. Бигуаниды пролонгированного действия реже вызывает диспепсию и лучше переносятся больными, нежели короткодействующие препараты.
Препарат выпускается в ГДР в таблетках по 0,17 г, в упаковке 50 таблеток.
Глиф-ормин — 1,1-Диметилбигуанида гидрохлорид. Начало действия через Уг-1 ч после приема, продолжительность 6—8 ч. Лечение начинают с однократного приема 1—2 таблеток утром во время или сразу после еды. В дальнейшем дозу постепенно увеличивают до 2—3 таблеток 2—3 раза в день. Полное сахароснижающее действие проявляется через 10—14 дней. Поддерживающая доза 1—2 таблетки 2—3 раза в день.
Выпускается в СССР в таблетках по 0,25 г, в упаковке 50 таблеток.
Диформин-ретард — 1,1-Диметилбигуанида гидрохлорид. Как и у пролонгированных препаратов бутилбигуа-нида, сахароснижающее действие начинается спустя 2—3 ч и продолжается 14—16 ч после приема. Начинают лечение с 1 таблетки утром, принимаемой во время еды или после нее. При необходимости дозу повышают на 1 таблетку каждые 3—4 дня. Максимальная доза, назначаемая на непродолжительное время, 3-4 таблетки. Поддерживающая доза — 1 таблетка (утром) или 2 за завтраком и ужином. Эффективность препарата оценивается после 10—14 дней лечения.
При комбинации диформин-ретарда с препаратами инсулина суточная доза его составляет 1—2 таблетки. Если больной получает 40 ЕД инсулина и менее, то его дозу начинают снижать с первого же дня на 2—4 ЕД через день. При суточной дозе инсулина, превышающей 40 ЕД, с назначением диформина-ретарда его дозу сразу же уменьшают на 1/3-1/2, а в последующем при возможности ее продолжают снижать на 2—4 ЕД через день [Перелыги-на А. А. и др., 1984].
Производится в Финляндии в таблетках по 0,5 г, по 100 таблеток в упаковке.
Инсулинотерапия
Инсулинотерапия назначается по строго определенным показаниям. В одних случаях речь идет о временном переводе на лечение препаратами инсулина с последующим возвратом к прежнему режиму, в других — назначается постоянная монотерапия инсулином или комбинация препаратов
158
инсулина с пероральными сахароснижающими средствами. При инсулинотерапии сохраняют свое значение все диетические рекомендации и ограничения, касающиеся больных ИНСД.
Показания. Абсолютным и неотложным показанием к назначению инсулина, как и при ИЗСД, являются диабетический кетоацидоз, развитие кетоацидемической, гипе-росмолярной и гиперлактацидемической прекомы и комы. Инсулин назначают при диабете всем беременным, даже если их потребность в инсулине очень невелика, а также на весь период кормления грудью.
К лечению инсулином приходится обращаться тогда, когда больному противопоказаны пероральные гипоглике-мизирующие препараты: при аллергии к ним, тяжелых поражениях печени и почек, цитопенических состояниях. Инсулинотерапия является также средством выбора при тяжелых сосудистых осложнениях диабета: ретинопатии III стадии, нефроангиопатии с нарушением функционального состояния почек, тяжелой периферической нейропатии, при атеросклеротической окклюзии артерий нижних конечностей с трофическими изменениями кожи и угрозой развития гангрены.
Временный переход на лечение инсулином целесообразен при острых лихорадочных заболеваниях (грипп, острая пневмония, пищевая токсикоинфекция и т. д.), обострении хронической очаговой инфекции (пиелонефрит, холецистит и др.), при необходимости хирургического вмешательства (см. ниже). Иногда приходится временно назначать инсулин в связи с острыми неинфекционными заболеваниями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения), если они вызывают декомпенсацию диабета.
Инсулинотерапия показана больным с первичной рези-стентностью к сульфаниламидам, которые составляют 15— 20% лиц с впервые выявленным ИНСД [Boden, 1985], если замена производных сульфонилмочевины бигуанидами оказывается неэффективной. Прежде чем вынести суждение о первичной нечувствительности к сульфонилмочевинным производным, необходимо убедиться в правильном соблюдении больным диетических рекомендаций, а также в отсутствии какой-либо причины, поддерживающей декомпенсацию диабета (латентный пиелонефрит, хронический гнойный отит, синуит и т. д.).
Как уже отмечалось выше, у больных, успешно лечившихся в течение определенного срока препаратами сульфонилмочевины, развивается вторичная резистентность к ним.
159
В лечении этих больных по мере снижения чувствительности к сульфаниламидам приходится последовательно заменять препараты с меньшей сахароснижающеи активностью более активными, комбинацией сульфаниламидов с бигуанидами. Если максимально допустимые дозы сульфаниламидов (или их комбинация с бигуанидами) при рациональной диетотерапии без инфекции и других стрессовых влияний перестают обеспечивать полную компенсацию диабета, то больному назначают инсулин. В этой ситуации было бы неверным всегда отменять пероральные средства, особенно у лиц с избыточной массой тела, которым потребуются высокие дозы инсулина со всеми вытекающими отсюда последствиями. У части больных нужно присоединить к прежнему лекарственному режиму ту минимальную дозу инсулина, которая необходима для достижения компенсации диабета. Как показали специальные исследования, в таких случаях базальный уровень инсулина и С-пептида в крови нормальный, но резервные возможности бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы снижены. Этих больных относят к “инсулино-потребному подтипу” ИНСД [Балаболкин М. И., 1986].
Нельзя не сказать о том, что вторичная сульфанилами-дорезистентность, по-видимому, гетерогенна. В части случаев в ее основе лежит нарастающая инсулиновая недостаточность. У этих больных отмечается прогрессирующее снижение содержания в крови С-пептида, определяются антитела к поверхностным антигенам островков и цитоплазме, заболевание приобретает некоторые черты, свойственные ИЗСД. В таких случаях, если врач видит полную утрату сахароснижающего эффекта сульфаниламидов, их следует заменить препаратами инсулина. Современные авторы [Rendell, 1983; Hsieh et al., 1984] рекомендуют при замене пероралъной сахароснижающеи терапии инсулином ориентироваться по возможности на содержание С-пептида в крови. Режимы инсулинотерапии те же, что и при ИЗСД.
ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКИХ АНГИОПАТИЙ
Основным в лечении и профилактике диабетических ангиопатий является стабильная компенсация сахарного диабета независимо от его клинического типа. Она предполагает в первую очередь адекватную диету, по возможности индивидуализированную. Для ИЗСД существенным является разумный подбор препаратов инсулина, использо-
160
вание инсулинов короткого действия. В случаях ИНСД при невозможности добиться компенсации диетой и физическими упражнениями рекомендуется применение перораль-ных сахароснижающих препаратов II генерации. Применение бигуанидов должно иметь более строгие показания из-за возможности лактацидоза.
Исключительно важен контроль за гликемией. Содержание глюкозы в крови определяют не только натощак, но и после еды (через 1 и 2 ч). Одновременно с контролем за гликемией желательно определение гликозилирован-ного гемоглобина и фруктозамина, содержание которого в сыворотке не должно быть выше 2,8—3,2 ммоль/л. Не менее важен контроль за содержанием холестерина, триглицеридов и бета-липопротеидов в крови, высокое содержание которых способствует развитию сосудистых поражений.
В диспансерном наблюдении большое значение имеет хорошо организованное обучение больных самоконтролю. Прежде всего это обучение больных рациональной диетотерапии с учетом энергозатрат и лечения инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Можно использовать счетчики рационального питания, в частности калькулятор “Рацион” В. И. Воробьева, основанный на линейном принципе, для подсчета энергетической ценности и химического состава пищи. Понятие о рациональной диете должен иметь не только больной, но и члены его семьи. В домашних условиях больной использует индикаторные полосы для определения глюкозы (глюкотест) в моче и крови. Больной должен четко выполнять все назначения врача, уметь точно дозировать и вводить инсулин и хорошо знать сроки его максимального действия для предупреждения гипогликемии как важного фактора риска по диабетическим ангиопатиям.
Большое значение имеет нормализация массы тела, способствующая компенсации сахарного диабета и тем самым предупреждению диабетических ангиопатий.
Доказана роль артериальной гипертензии как фактора риска по диабетическим ангиопатиям, в связи с чем контроль за артериальным давлением—одно из обязательных условий лечения и предупреждения диабетических ангиопатий.
Больные диабетом не должны курить, поскольку курение способствует развитию и прогрессированию ангиопатий. В этом направлении с ними должна проводиться определенная работа.
161
Беременность может вызвать прогрессирование ретинопа-тии и ангионефропатии. Необходимо предостеречь женщин, больных диабетом, от беременности.
Важным фактором профилактики диабетической стопы является постоянная гигиена кожи. Она должна включать ежедневное мытье ног теплой водой с нейтральным мылом и последующим вытиранием их, особенно в складках кожи и в ногтевых ложах. Больным запрещают ходить босиком. Важно предупреждать ранения, даже самые незначительные, носить удобную мягкую обувь: недопустимо применение настойки йода, концентрированных растворов перманганата калия, кератолитических пластырей без специального разрешения врача. Обрезать ногти можно только после мытья, избегая порезов и повреждений, предотвращать ожоги и обморожения, не применять горячих грелок, не использовать острых предметов для очистки подногтевых пространств; проводить своевременное лечение вросших ногтей, воспалительных и других поражений кожи стопы;
при ранениях немедленно обращаться к врачу; не заниматься самостоятельным лечением мозолей и натоптышей.
Существенным в профилактике диабетических ангиопа-тий является лечение инфекционных заболеваний и сопутствующих болезней, которые способствуют декомпенсации сахарного диабета.
В процессе наблюдения за больными необходимо следить за показателями агрегации тромбоцитов и эритроцитов, имеющими непосредственное отношение к развитию диабетических ангиопатий.
В лечении диабетических ангиопатий существенное значение имеет применение ангиопротекторов (этамсилат, дицинон, добесилат, доксиум, трентал, диваскан, пармидин, продектин), анаболических стероидов (неробол, ретаболил, метандростенолон, силаболил), гипохолестеринемических препаратов (клофибрат, мисклерон, безалип), препаратов никотиновой кислоты (никошпан, компламин, теоникол), витаминов (аскорутин, витамины группы В, ретинол), а также лекарственных трав (верблюжья колючка — лагохилус, элеутерококк, листья черники, крапива).
Лечение указанными препаратами, как показал опыт ИЭЭиХГ АМН СССР, достаточно эффективно в отношении многих клинических проявлений диабетических ангиопатий. Однако оно должно проводиться прежде всего в условиях компенсации диабета. Их применение позволяет добиться не только улучшения офтальмоскопической картины глазного дна (уменьшение отека, кровоизлияний,
162
экссудатов), но и повышения остроты зрения [Мазовец-кий А. Г., 1983, 1984]. Вместе с тем применение этих препаратов должно быть длительным, курсовым и тщательно контролируемым. Если непролиферативная диабетическая ретинопатия сопровождается отеком сетчатки или выраженной и быстро прогрессирующей экссудацией, то можно думать о показаниях к фотокоагуляции.
При пролиферативной и препролиферативной ретинопа-тии фотокоагуляция применяется более широко и, по мнению ряда исследователей, является чуть ли не единственным эффективным методом лечения. Показания к лазерной фотокоагуляции (обычно используются аргоновый или ксеноновый лазер): 1) умеренная или выраженная неоваскуляризация на диске зрительного нерва; 2) умеренная или выраженная неоваскуляризация в других участках сетчатки, связанная с преретинальными кровоизлияниями или кровоизлияниями в стекловидное тело; 3) умеренная васкуляризация на диске зрительного нерва с кровоизлияниями в стекловидное тело или преретинальными кровоизлияниями. Вместе с тем лазерная фотокоагуляция может проводиться и тогда, когда необходимо задержать прогрессирование диабетической ретинопатии, обычно на стадии препролиферативной ретинопатии. Однако в некоторых случаях ее проведение целесообразно и на более ранних стадиях. Необходимым условием лазерной фотокоагуляции является флюоресцентная ангиография, позволяющая определить сосудистые нарушения в сетчатке, их локализацию и выраженность. Флюоресцентная ангиография сетчатки устанавливает раннюю васкуляризацию сетчатки и тем самым определяет показания к лазерной фотокоагуляции.
Из лазерных методик в последние годы чаще используют панретинальную фотокоагуляцию [Esperance, 1978], а также местную или фокальную фотокоагуляцию. Оба типа используемых лазеров вызывают ожог на уровне пигментного эпителия сетчатки и деструкцию сетчатки и части хориоидальной оболочки в его области. Сначала место ожога выглядит белой точкой, через несколько недель она становится пигментированной. В большинстве случаев наблюдается обратное развитие сосудов и улучшение кровоснабжения сетчатки. Побочными эффектами фотокоагуляции при применении панретинальной методики является уменьшение полей зрения и вторичное снижение ночного зрения в результате разрушения периферических фоторецепторов. Эти эффекты выражены меньше при применении аргонового лазера.
163
При кровоизлияниях в стекловидное тело и отслойке сетчатки в последние годы используют витрэктомию, заключающуюся в удалении стекловидного тела и замене его изотоническим раствором хлорида натрия. Показаниями к витрэктомии являются помутнение стекловидного тела в результате кровоизлияния в него в обоих глазах; помутнение стекловидного тела в результате кровоизлияния в одном глазу с резким снижением остроты зрения в другом; отслойка сетчатки с вовлечением макулярной зоны сетчатки; частые повторные кровоизлияния в стекловидное тело. Опыт таких операций показывает возможность повышения остроты зрения, однако необходимо изучить отдаленные результаты.
Лечение диабетической ангионефропатии также основано прежде всего на компенсации сахарного диабета. Важно сохранить стойкую компенсацию на всех стадиях диабетической нефропатии. Нефротическая стадии имеет особенности, связанные с повышением чувствительности к инсулину. Наблюдается снижение содержания глюкозы в крови, уменьшение потребности в инсулине. Это связано с уменьшением разрушения инсулина в почках, снижением процессов образования глюкозы в печени. Впервые такое улучшение углеводного обмена описано Зубродом (феномен Зуброда — Дана). В то же время в процессе лечения больных диабетом с феноменом Зуброда—Дана не следует полностью отменять инсулин. В таких случаях инсулин назначают дробно, обычно препарат короткого действия.
Важным компонентом лечения диабетической нефропатии является диета. Ранее было бы принято ограничивать в диете больных диабетической нефропатией содержание белка при сохранении достаточной энергетической ценности пищи Так, американские диабетологи считали необходимым сократить его содержание до 30—50 г/сут. Одновременно рекомендовали ограничить введение жидкости до 1200—1500 мл/сут. Ограничение белка основывается на том, что превращение 1 г белка повышает содержание мочевины в крови на 0,3 г. Минимальный уровень белка, при котором взрослый человек может сохранять базальный уровень обмена мочевины и ее концентрация в крови остается близкой к нормальной, составляет 0,3 г/(кг-сут), это соответствует 21 г для человека с массой тела 70 кг. Вместе с тем потеря белка при постоянной протеинурии приводит к гипоальбуминемии и белковой недостаточности, обнаруживается также более выраженная анемия. В связи с этим к ограничению белка необходимо относиться
164
осторожно. Ограничение белка необязательно, если содержание мочевины в крови не выше 25 ммоль/л (150 мг%). Следует также заметить, что с белком в организм больного поступает хлорид натрия. В связи с тем что в диете больного на пренефротической и нефротической стадии диабетической нефропатии не должно быть более 2 г поваренной соли в сутки, ограничение белка в известной степени означает и ограничение соли. Лечение отеков проводится не только ограничением соли и белка, но и применением диуретиков (фуросемид, препараты этакриновой кислоты, бринальдикс). Большие дозы диуретиков применяют редко, только при резистентных отеках. Выделение натрия с мочой может служить показателем эффективности салуретиков и возможной коррекции их дозы. Обычно назначают фуросемид в дозе от 40 мг 2—3 раза в день до 500 мг 2 раза в день при резистентных отеках под контролем выделения натрия с мочой. Нередко приходится менять препараты. Наряду с диуретиками используют настои и отвары лекарственных трав (толокнянка, плоды можжевельника, хвощ полевой, ортосифон, листья брусники). Полезно также применение препарата леспинефрил, получаемого из стеблей и листьев бобового растения леспедезы головчатой и выпускаемого в виде спиртового раствора или лиофилизированного экстракта для инъекций. Он дает мочегонный эффект, а кроме того, уменьшает азотемию.
Лечение артериальной гипертензии проводят с помощью современных высокоактивных гипотензивных препаратов. Лечение гипертензии показано при диастолическом АД выше 95 мм рт. ст. и систолическом выше 160 мм рт. ст.
Целесообразно также применение ангиопротекторов (трентал, продектии, дицинон, доксиум). В ряде случаев они улучшают показатели креатинина и остаточного азота, уменьшают протеинурию. У больных диабетической нефропатией, особенно на пренефротической и нефротической стадиях, нередко развивается сердечная недостаточность, в связи с чем необходимо применение сердечных гли-козидов.
При анемии показаны препараты железа, переливания крови или эритроцитной массы. Во всех случаях полезно назначать витамины.
Лечение диабетических нефропатии должно быть комплексным и требует от врача хорошего понимания состояния больного.
Применение пероральных сахароснижающих препаратов (за исключением глюренорма, выводящегося через кишеч-
165
ник) противопоказано из-за возможности их кумуляции и развития тяжелых гипогликемии.
В случаях неэффективности лечения и нарастания почечной недостаточности больным проводят перитонеальный диализ. Пересадка почки больным диабетической нефропа-тией связана со значительными трудностями. Средняя продолжительность жизни больных с пересаженной почкой колеблется, по данным ряда зарубежных клиник, от 6 до 30 мес. Тем не менее развитие методов диализа и трансплантации продолжается и позволяет надеяться на успех.