3 курс / Гигиена / Поствакцинальные_реакции_и_осложнения_Кравчук_Ю_В_,_Васильев_В_С

Пролиферация В-клеток начинается под влиянием ИЛ-4, а дальнейшая дифференцировка и трансформация в антителопродуценты – плазмоциты под действием ИЛ-5, ИЛ-6, которые переключают также синтез иммуноглобулинов с одного класса на другой. Иммунизация, как и естественная инфекция, индуцирует выработку антител классов IgG, IgM, IgA, IgЕ. Иммуноглобулины формируют разнообразные антитела, позволяющие распознать до 100 триллионов антигенов. Антителообразование при первичном введении вакцины (первичном иммунном ответе) характеризуется появлением сначала антител класса IgМ с переключением, в дальнейшем, на IgG. Синтезировавшиеся антитела соединяются с антигеном вакцины, формируя иммунные комплексы. Дендритные клетки вторичных фолликулов прочно связывают иммунные комплексы и участвуют в генерации В-клеток памяти. Считают, что можно выделить 3 фазы антителообразования: латентную - (период между введением антигена и появлением антител в крови), фазу роста (накопления антител с формированием выраженного плато) и фазу снижения специфического иммунитета.

Чем быстрее снижается иммунитет, тем быстрее необходимо вводить бустерную дозу вакцины. Вторичный иммунный ответ характеризуется отсутствием латентной фазы и быстрым приростом антител класса IgG (бустер эффект) за счет активации пула В-клеток памяти и трансформации их в антителопродуценты под воздействием ИЛ- 2 и ИЛ-10. Повторное введение вакцины на фоне сохранения высокого уровня антител не всегда вызывает бустер эффект. В таких случаях уровень специфических антител не увеличивается и даже может уменьшиться. Повторное введение живой, вирусной вакцины стимулирует также и клеточный иммунитет. Существенная роль в этом процессе принадлежит дендритным клеткам периферических лимфоузлов.

Внорме образование специфических цитотоксических клеток и антител ограничено. Их избыточное количество может спровоцировать иммунопатологическое (аутоиммунное) заболевание.

Вконтроле интенсивности иммунных реакций участвуют гены иммунного ответа главного комплекса гистосовместимости, субклассы иммуноглобулинов, антиидиотипические антитела, иммунные комплексы,

атакже сами цитокины путем торможения продукции цитокинов реципрокной субпопуляции.

Цитокины (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, хемокины) - растворимые медиаторы гликопротеидной природы, вырабатываются практически всеми клетками организма (преимущественно Т-хелперами и макрофагами). Они не обладают антигенспецифичностью, но способны осуществлять

11

активирующие или ингибирующие функции в иммунной системе, передавая сигнал от клетки к клетке. В организме цитокины образуют единую систему – цитокиновую сеть. В относительно покоящейся иммунной системе их продукция незначительна, синтез цитокинов стимулируют антигенспецифические иммунные процессы. Существует определенная последовательность в их выработке под воздействием антигена. Первым появляется ИЛ-2, затем ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-9 и ИФН-γ, что обусловлено различием клеток-продуцентов (моноциты, макрофаги, дендритные клетки или лимфоциты). Синтез цитокинов в регионарном лимфатическом узле в силу неодновременности вовлечения в реакцию различных клеток продолжается до 3-5 суток. В норме цитокины, образуемые при первичном иммунном ответе поступают в кровоток в количестве, недостаточном для проявления системных общетоксических реакций.

Микробные антигены и анатоксины, являясь сильными иммуногенами и выступая в роли модуляторов иммунного ответа, могут вызывать неспецифическую иммуностимуляцию или угнетать иммунологическую реактивность, воздействуя на количество лимфоцитов, их функциональную активность и метаболизм. Факторы, участвующие в иммунных реакциях (Т-хелперы, Т-супрессорно-цитотоксические клетки, цитокины) так же, как сами антигены вакцин, помимо основного воздействия (создания специфического иммунитета), оказывают неспецифическое влияние на организм. Белковые и полисахаридные вакцины при повторном введении больших доз антигена в раннем возрасте, когда существует функциональная незрелость лимфоцитов основных классов, могут индуцировать иммунологическую толерантность. Возникновение толерантности зависит от дозы антигена, способа его введения, физиологического состояния организма. Механизмы этого процесса разнообразны: блокада конечной дифференцировки клеток, клеточных рецепторов, усиление синтеза антиидиотипических антител.

Вакцины и их компоненты (адьюванты) способны вызывать аутоиммунные реакции, специфическую и неспецифическую сенсибилизацию. Развитие аллергических проявлений связано с антителами класса IgЕ, циркулирующими иммунными комплексами, содержащими антитела класса IgМ или IgG с привлечением комплемента, а также с реакциями гиперчувствительности замедленного типа.

При генерализованной активации клеток иммунной системы происходит накопление цитокинов с развитием системных реакций. Наиболее широкий спектр активностей демонстрируют ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ6. Действуя в качестве эндогенных дифференцировочных или

12

активационных факторов иммунной системы и\или в роли провоспалительных медиаторов, они определяют уровень и интенсивность иммунных реакций, а также появление интоксикации, лихорадки и других клинических симптомов. Известно, что увеличение количества провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) может приводить к возникновению различных патологических состояний организма, таких как кахексия, сепсис, церебральные нарушения, аутоиммунитет и др.

Таким образом, в формировании специфического иммунного ответа на вакцинацию участвуют многочисленные факторы клеточного и гуморального иммунитета, что определяет важность их адекватного функционирования у привитых. В то же время, вакцина и факторы иммунитета, стимулируемые ее введением, могут «запустить» серьезные нарушения в иммунной системе и организме привитого и вызвать развитие поствакцинальных осложнений (Лакоткина Е.А. и др., 2001).

ПАТОГЕНЕЗ ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСЛОЖНЕНИЙ

Патогенез местных реакций

Появление инфильтрата, который может наблюдаться с первого дня после введения вакцины и не рассасываться в течение 2-4 недель, отмечено после АКДС, АДС-М и противокоревой вакцин. Развитие инфильтратов нередко сопровождается повышением температуры тела, недомоганием; в анализах крови отмечается лейкоцитоз, ускорение СОЭ, диспротеинемия.

Возникновение местной реакции в виде инфильтрата, вероятнее всего, связано с наличием в составе вакцин (АКДС, АДС-М) адъюванта (оксида алюминия), способного вызывать на участках введения воспалительную реакцию (Медуницын Н. В., 1999). Инфильтрат представляет собой не что иное, как проявление гиперергического варианта воспаления - позднее иммунное воспаление, протекающее по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), особенностью которой является массивная инфильтрация базофильными гранулоцитами места вакцины. Выделяющиеся при дегрануляции последних медиаторы воспаления (гистамин и другие) тормозят функцию Т-лимфоцитов-эффекторов и одновременно вызывают сосудистую реакцию (повышение проницаемости сосудов, расширение венул, отек). Местные локализованные реакции не сопровождаются увеличением концентрации базофилов в периферической крови.

Развитие местных реакций по типу отека и гиперемии связывают также с действием адъюванта и с сенсибилизующими свойствами

13

вакцинных препаратов, которые обусловливают повышение сосудистой проницаемости под действием медиаторов воспаления. В процессе иммунизации различными вакцинами отмечают увеличение содержания тучных клеток в тканях, а также повышение уровня гистамина в крови. К развитию данных реакций предрасполагает измененная иммунологическая реактивность.

Токсические (чрезмерносильные) поствакцинальные осложнения

Токсические (чрезмерносильные) поствакцинальные осложнения обусловлены остаточной токсичностью инактивированных препаратов, содержащих компоненты микробов (липополисахариды, эндотоксины, токсины), вирулентностью живых вакцинных штаммов, индивидуальной чувствительностью привитого. В патогенезе токсических реакций важную роль играют медиаторы воспаления, синтезируемые клетками иммунных реакций, в частности, макрофагами (дендритными клетками). Макрофаги

дезинтегрируют вакцину, что сопровождается усилением синтеза ИЛ1 ,

ИЛ6, ФНО а, фактора, активирующего тромбоциты. Эти цитокины стимулируют клетки воспаления, а также синтез простациклина, ПГЕ2, арахидоновой кислоты, острофазовых белков, протеолитических ферментов. Это может приводить к усилению вазодилатации, повышению проницаемости сосудов, снижению артериального давления, токсическому шоку, гипертермии. Провоспалительные цитокины и другие

факторы воспаления (ИЛ1 , ИЛ6, ФНО , ПГЕ2, арахидоновая кислота), воздействуют на ЦНС, вызывая гипертермию, а также стимулируют гипофиз, вызывая выброс АКТГ, активизируют гипофизадреналовую систему и усиливают стресс-реакцию. Воздействие цитокинов, в

частности, ФНО , обуславливает и нарушение усвоения жирных кислот и протеинов, что приводит к снижению аппетита, блоку фермента липопротеинлипазы и снижению массы тела у маленьких детей. Схему патогенеза токсических реакций можно представить следующим образом:

14

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

ферменты)

Воздействие на ЦНС Гипертермия Снижение аппетита

Стимуляция гипофиза-► усиление стресс-реакций вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов -► снижение АД

Спазм периферических сосудов

Токсическая реакция

Аллергические реакции

Аллергические реакции, местные и общие, развиваются, как правило, при повторном введении вакцин. Они обусловлены повышенной чувствительностью организма, привитого к компонентам вакцин (собственно антигенам), но преимущественно к балластным веществам (консервантам - формальдегид, мертиолят, феноксиэтанол; сорбенту - гидроокись алюминия; гетерологичным белкам - альбумину и яичному белку, антибиотикам), которые включены в состав вакцин.

Механизмы развития местных (локальных) и общих реакций отличаются. Общие возникают, как реакции 1 типа, местные (локальные) - в соответствии с 3 и 4 типом аллергических реакций (по А.Д. Адо). Общие аллергические реакции (анафилактический шок, крапивница) развиваются по механизму реакций I типа - гиперчувствительности немедленного типа. Антиген вакцины взаимодействует со специфическими антителами класса IgЕ, с привлечением комплемента. Антитела класса IgЕ связываются с С- рецепторами тучных клеток и базофилов, и при повторной встрече с антигеном развивается реакция с участием комплемента, результатом которой являются изменения в мембране тучных клеток и базофилов (нарушение Са++ насоса, синтеза цАМФ), разрушение тучных клеток и

15

базофилов с выделением биологически активных веществ: гистамина, брадикинина, серотонина, лейкотриенов, простагландинов. В результате этих процессов возникает спазм гладкой мускулатуры, увеличивается проницаемость капилляров, что и определяет клиническую картину аллергии. В некоторых случаях в развитии шока могут принимать участие неиммунные механизмы (псевдоаллергические). В этом случае его называют анафилактоидным, и в его развитии участвуют гистаминолибераторы (без участия IgE антител), активация комплемента по альтернативному пути, нарушение метаболизма арахидоновой кислоты.

Реакция 3 типа - иммунокомплексная реакция АГ с АТ класса IgM или IgG, развивающаяся в зоне избытка АГ с участием комплемента и нейтрофилов, которая протекает с формированием локального васкулита и деструкцией базальной мембраны стенки сосудов. Вакцинация приводит к синтезу обычных АТ (класса IgM или IgG), однако в условиях избытка антигена (например, адъюванта в месте первичного или повторного введения вакцины) образуются растворимые ИК, которые проникают через эндотелий сосудов и оседают на их базальной мембране. Происходит активация классического пути комплемента с образованием факторов С5а и С5b, хемотаксических для нейтрофилов, которые инфильтрируют область отложения ИК, секретируют лизосомные ферменты, разрушающие базальную мембрану эндотелия сосудов, что приводит к развитию локального васкулита.

Аллергическая реакция 4 типа - гиперчувствительность замедленного типа. Компоненты вакцины праймируют СД8 клетки, которые в дальнейшем реагируют с антигеном вакцины, в результате активации лимфоцитов усиливается продукция лимфокинов, приводящих к локальной мононуклеарной инфильтрации и увеличению проницаемости сосудов.

Показано, что в процессе иммунизации АКДС-вакциной и АДСанатоксином возникает повышение уровня специфических и неспецифических (к немикробным аллергенам, например, к пыльце растений, домашней пыли) IgE специфических антител у детей с атопическими заболеваниями. Эти изменения объясняются способностью АКДС-вакцины вызывать поликлональную активацию В-клеток или усиливать функцию Т-хелперов, влияющих на В-клетки, синтезирующие IgE. Рецидивы аллергии связаны со способностью коклюшного компонента вакцины блокировать бета-адренергические рецепторы, вызывая изменения на пострецепторном уровне (АДФ-рибозилирование регуляторных G-белков). Аллергические осложнения возникают, главным образом, в сроки от 3 дня до 1 мес. после вакцинации. Позднее

16

возникновение аллергических осложнений может быть связано с длительностью повышения уровня IgE (до 30-45 дня) после вакцинации, как это наблюдается после АКДС, противокоревых прививок у детей с атопией, с сенсибилизацией к гетерологичным белкам и антибиотикам, входящим в состав вакцины, при контакте с ними после вакцинации, а также с участием в их развитии аллергических реакций ГЗТ, описанных при бронхиальной астме и атопическом дерматите (Кузьменко Л.Г., 1999).

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Поликлональная активация В-лимфоцитов, Индукция Тh2 (ГНТ)

Антиген (вакцина) + Антитело (Ig E)+комплемент

Дегрануляция тучных клеток и базофилов, Выделение БАВ

Общие аллергические реакции (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница)

Иммунный комплекс =Антиген (вакцина) + Антитело (Ig G, IgM) + комплемент (фиксация на базальной мембране стенки сосудов)

Нейтрофильная инфильтрация Активация лизосомальных ферментов

Локальное аллергическое воспаление - местная аллергическая реакция (отек и гиперемия)

Мононуклеарная инфильтрация

Лимфокины

Антиген (вакцина)+специфические праймированные CD8+лимфоциты (ГЗТ)

17

Патогенез аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний

Аутоиммунные и иммунокомплексные заболевания, могут развиваться, вероятнее всего, по нескольким механизмам.

Первый возможный механизм: под действием возбудителей, находящихся в составе живых вакцин, может произойти изменение антигенов тканей макроорганизма, и приобретение ими новых антигенных свойств. С таким механизмом связывают развитие поствакцинальных энцефалитов, описанных при противооспенной, противокоревой, АКДСвакцинации (Бадалян Л.О. и др., 1980). Об аутоиммунном механизме их развития свидетельствуют экспериментальные данные (Романов В.А., 1985), а также сходная морфологическая картина (вне зависимости от вызвавшего их фактора) в виде диффузного демиелинизирующего аллергического лейкоэнцефалита) (Бадалян Л.О. и др., 1980). При вакцинации данный процесс гетерогенизации антигенов происходит реже, чем при инфекции, что связано с аттенуацией свойств возбудителя. Последнее подтверждается более редким возникновением ИТП, ГУС, гломерулонефрита после вакцинации, по сравнению с перенесенной вирусной или бактериальной инфекцией. Вместе с тем, существенный вклад в реализацию данного аутоиммунного механизма и, нередко, сопутствующего ему иммунокомплексного механизма, может вносить нефизиологический (по сравнению с естественной инфекцией) путь введения антигена при вакцинации, при котором повышается доступность последнего не только для лимфоидной ткани, но и для так называемых «фильтрующих тканей» (гломерулы, синовия суставов, околосуставные и кожные сосудистые сети). Это предрасполагает к развитию таких осложнений вакцинации, как гломерулонефрит, ГУС, артрит (Кузьменко Л.Г., 1999).

Приобретение клетками организма-хозяина чужеродности происходит при внедрении в них генома вируса, что отмечается как при инфекции, так и при вакцинации живыми вирусными вакцинами (Семенов Б.Ф., 1976). Интересными, в связи с этим, представляются данные о высокой частоте сенсибилизации к коревому антигену (до 80%) у больных с гломерулонефритом (Филимонова Р.Г., 1995); в лимфоцитах у 54% больных этим заболеванием был обнаружен геном вируса кори (Невраева Е.Г. и др., 1991), а также данные о высокой частоте поражения почек при кори (до 20%) с развитием тубуло-интерстициального нефрита (Папаян А. В., и др., 1997), морфологические признаки которого (перитубулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация) нередко выявляются и при пиелонефрите (Шулутко Б. И., 1994). В пользу этого свидетельствуют и своеобразные изменения в анализах мочи в виде

18

гематурии и альбуминурии при почечных осложнениях вакцинации против кори (Лакоткина Е.А. и др., 1971).

Второй возможный механизм: имеет значение выработка аутоантител и формирование аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов, связанная с наличием перекрестно-реагирующих антигенов в составе вакцин и у макроорганизма. Образование аутоантител к различным органам было зарегистрировано у людей после вакцинации против кори, столбняка, брюшного тифа, полиомиелита, туберкулеза, причем, максимум накопления антител приходился на период со 2 по 4 неделю после вакцинации (Мовсесянц А.А., 1976). По времени это совпадает с регистрацией различных поствакцинальных иммунопатологических состояний (Медуницын Н. В., 1999). Перекрестно-реагирующие антигены были обнаружены у вирусов полиомиелита, кори, микобактерий туберкулеза (Фонталин Л.Н., 1994), а также в составе ряда вакцин (АКДС, бактериальных). Так, в составе АКДС-вакцины были обнаружены перекрестные антигены с мозговой тканью (Романов В.А., 1985), эритроцитами человека (Александрова Л.З. и др., 1982), с чем может быть связано развитие специфических для данной вакцины осложнений, наблюдавшихся и нами в виде АИГА, энцефалита.

Третий возможный механизм: не исключается усиление образования аутоантител под действием находящихся в составе вакцин адъювантов (компонентов бактериальной стенки или искусственных), обеспечивающих полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток, а также вследствие повышения содержания в сыворотке крови привитых лиц провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1, -6, фактора некроза опухолей) (Медуницын Н. В., 1999). В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется введением смеси собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки или с адъювантом Фрейнда (Галактионов В.Г., 1998). Влияние гиперцитокинемии на развитие аутоиммунных заболеваний связывают с экспрессией под действием фактора некроза опухолей белков главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на соматических клетках, что делает их мишенями для аутореактивных клонов Т-лимфоцитов у предрасположенных лиц. Коклюшная вакцина провоцирует аутоаллергию путем поликлональной активации В-клеток под действием эндотоксина, прямой активации аутореактивных Т-хелперов за счет увеличения концентрации в них цАМФ (Зайчик А.Ш. и др., 1999).

Четвертый возможный механизм: выработка аутоантител может быть результатом мутации в иммунокомпетентных клетках, приводящей к утрате аутотолерантности. Возможность данного механизма, общего для аутоиммунных расстройств, нельзя исключить и при вакцинации,

19

учитывая выраженные изменения в геноме клеток макроорганизма, возникающие после вакцинации живыми вакцинами (Ильинских Н.Н. и

др., 1984).

Пятый возможный механизм: в процессе вакцинации не исключено повышение содержания иммунных комплексов в связи с нарушением их элиминации. Их образование, в частности, было показано при вакцинации против гепатита В, введении АДС-М-вакцины. Образование иммунных комплексов является нормальной реакцией организма при его встрече с антигенами, однако у ряда лиц под их действием развиваются иммунокомплексные реакции, что связано с нарушением элиминации (Константинова Н.А., 1996; Костинов М.П., 1998). К нарушению элиминации иммунных комплексов, помимо факторов макроорганизма, могут приводить снижение активности фагоцитов, комплемента, наблюдаемые в ходе вакцинального процесса (Абидов А.А. и др., 1979).

Данные иммунопатологические осложнения возникают преимущественно в поздние сроки после вакцинации (не ранее второй - третьей недели), и, в основном, у детей старше 1 года и в 3 раза чаще у девочек, чем у мальчиков. Хотя в детском возрасте половые железы функционально неактивны, у детей обоего пола в возрасте до 2 лет имеются относительно нестабильные высокие показатели гонадотропных и половых гормонов, у мальчиков и девочек выявляются определенные различия в содержании последних, однонаправленные с таковыми для взрослых. Этим можно объяснить повышенную склонность девочек к развитию аутоиммунных заболеваний, поскольку андрогены усиливают, а эстрогены ограничивают супрессорную функцию лимфоцитов.

Кроме того, высокая частота регистрации у детей лимфатикогипопластической конституции (до 38%), которая характеризуется такими особенностями иммунной системы, как Т-клеточный иммунодефицит, снижение поглощающей и переваривающей способности фагоцитов и, как следствие - нарушение элиминации циркулирующих иммунных комплексов с повышением их уровня в крови (Кузьменко Л.Г, 1999).

Неврологические реакции

Осложнения со стороны нервной системы клинически более разнообразны, в их развитии участвуют различные механизмы (метаболические нарушения, гипоксия, пирогенный, а для вакциноассоциированных заболеваний - реверсия свойств вируса вакцины, иммунодефицит у привитого).

Пирогенный эффект на ЦНС оказывают провоспалительные

цитокины - ИЛ1 , ФНО- , синтезирующиеся в поствакцинальном периоде и являющиеся эндогенными пирогенами, появление которых связано с

20