6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (52)

для лечения категорий пациентов с 1-м генотипом

• 12–16 нед – 2–3-й генотипы и БВО;

HCV (исходно высокая виремия, повышенная

• 24 нед – 2 и 3-й генотипы и отсутствие БВО;

масса тела, выраженный фиброз).

1-й генотип и БВО;

В ближайшем будущем возможен пересмотр

• 48 нед – 1-й генотип и полный РВО; 3-й

традиционной тактики терапии ХГС, основан-

генотип, исходно высокая виремия и/или выра-

ной только на генотипе вируса. Использование

женный фиброз и отсутствие РВО;

таких параметров, как исходная виремия и ее

• 72 нед – 1-й генотип и медленный вирусоло-

динамика в ходе лечения (оценка БВО, полного

гический ответ.

и медленного РВО), вероятно, позволят и далее

В настоящее время уже пересматривается

индивидуализировать противовирусную терапию,

алгоритм терапии хронического гепатита С у лиц

приблизить ее к конкретному пациенту. По край-

с коинфекцией ВИЧ: прежнее стандартное лече-

ней мере, можно предложить четыре возможных

ние (фиксированный курс 48 нед независимо от

варианта длительности лечения с применением

генотипа HCV) предлагается заменить на инди-

Пег-ИФН-α и РБВ у различных категорий боль-

видуализированное (24, 48 или 72 нед в зависи-

ных ХГС:

мости от генотипа HCV, исходной виремии и ее

динамики в ходе терапии) [18].

Список литературы

11. Jensen D., Morgan T., Marcellin P. et al. Early iden-

tification of HCV genotype 1 patients responding to 24

1. Andriulli A., Cursaro C., Cozzolongo R. et al. Early

weeks peginterferon

alpha-2a (40 kd)/ribavirin

therapy

// Hepatology. – 2006. – Vol. 43. – P. 954–960.

discontinuation

of ribavirin

in

HCV-2

and

HCV-3

12. Mangia A., Minerva N., Bacca D. et al. In

pts who

patients responding to peg-interferon alfa-2a and ribavirin.

clear HCVRNA at week 12, SVR is higher after 72 than

Program and abstracts of the 58th Annual Meeting of the

American Association

for

the

Study of Liver Diseases,

after 48 weeks tx: results of a randomized controlled trial

(RCT). Program and abstracts of the 42nd Annual Meeting

November 2–6, 2007, Boston: Abstract 234.

of

the

EASL, April 11–15, 2007,

Barcelona, Spain:

2. Berg T., von Wagner M., Nasser S. et

al. Extended

Abstract 7.

treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing

13. Mangia A., Santoro R., Minerva N. et al. Peginterferon

48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin

alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV geno-

// Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130. – P. 1086–

type 2 or 3 // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. –

1097.

P. 2609–2617.

3. Berg T., Weich V.,

Teuber

G. et

al. Individualized

14. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et

al.

treatment strategy with peginterferon alpha-2b plus riba-

Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with inter-

virin according to early viral kinetics in hepatitis C virus

feron alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic

(HCV) type 1 infected patients // J. Hepatol. – 2006.

hepatitis C: a randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol.

– Vol. 44 (suppl. 2). – P. 208.

358. – P. 958–965.

4. Dalgard O., Bjoro K., Ring-Larsen H.,-Verbaan H.

Вести

Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 14 or 24 weeks in

15. Pearlman B., Ehleben C., Saifee S. Treatment extension

to

72 weeks

of peginterferon and ribavirin

in

hepatitis

patients with HCV genotype 2 or 3 and rapid virological

М

C

genotype

1-infected slow responders //

Hepatology.

response. North-C trial // J. Hepatol. – 2006. – Vol.

– 2007. – Vol. 46. – P. 1688–1694.

46. – P. 1–57.

16. Sánchez-Tapias J.M., Diago M., Escartín P. et

al.

5. Ferenci P.,

Bergholz U., Laferl H. et

al. 24 week

Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks

treatment regimen with peginterferon

alpha-2a

(40KD)

in

patients

with detectable hepatitis

C virus

RNA

at

(Pegasys) plus ribavirin (Copegus) in HCV genotype 1 or

week 4

of treatment // Gastroenterology. –

2006. –

4 «super-responders» // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44

Vol. 131. – P. 451–460.

(suppl. 2). – P. 5.

17. Shiffman M.L., Pappas S., Nyberg L. et al. Peginterferon

6. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sus-

alpha-2a (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) for 16 or 24

tained virological responses in chronic hepatitis C patients

weeks in patients with HCV genotype 2 or 3. Final results

treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin //

of the accelerate trial // J. Hepatol. – 2006. – Vol. 44.

J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

– P. 2–270.

7. Ferenci P.,

Laferi H., Scherzer

T. et al. Customizing

18. Soriano

V.,

Puoti

M.,

Sulkowski M. et

al. Care

of

treatment with

peginterferon

alfa-2a

plus ribavirin in

patients

coinfected

with

HIV

and

hepatitis C

virus:

patients with HCV genotype

1

or 4

infection: interim

2007 updated recommendations

from the

HCV–HIV

results of a prospective randomized trial. Program and

International Panel // AIDS. – 2007. – Vol. 21. – P.

abstracts of

the

57th

Annual

Meeting

of

the American

Association

for

the Study of

Liver Diseases,

October

1073–1089.

19. Von Wagner M., Huber M., Berg T. et al. Peginterferon-

27–31, 2006, Boston, Massachusetts: Abstract 390.

alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with

8. Fried M.W.,

Shiffman

M.L.,

Reddy

K.R. et al.

genotype 2 or 3 chronic hepatitis C // Gastroenterology.

Peginterferon alfa-2a

plus

ribavirin for chronic

hepati-

– 2005. – Vol. 129, N 2. – P. 522–527.

tis C virus

infection

//

N. Engl. J. Med. –

2002. –

20. Willems B., Hadziyannis S.J., Morgan

T.R. et

al.

Vol. 347. – P. 975–982.

Should

treatment with peginterferon

plus

ribavirin

be

9. Galeras J.A.,

Gimenez

M.D.,

Marquez C.

et al.

intensified in patients with HCV genotype 2/3 without a

Predictive value and predictive factors of the rapid viro-

rapid virological response? // J. Hepatol. – 2006. – Vol.

logical response in chronic hepatitis C treatment // J.

46. – P. 1–6.

Hepatol. – 2006. – Vol. 44. – P. 2–212.

21. Zeuzem S., Buti M., Ferenci P. et

al. Efficacy

of

24

10. Hadziyannis S.J., Sette

H.J.,

Morgan

T.R. et al.

weeks treatment with peginterferon

alfa-2b plus

riba-

Peginterferon-alfa 2a

and

ribavirin combination

therapy

virin in patients with chronic hepatitis C infected with

in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment

duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. – 2004.

genotype 1 and low pretreatment viremia // J. Hepatol.

– 2006. – Vol. 44. – P. 97–103.

– Vol. 140. – P. 346–355.

Лекции и обзоры

1, 2009

Цель обзора. Оценить безопасность и эффектив-

The aim of review. To estimate safety and efficacy

ность назначения нуклеозидных аналогов больным

of prescription of nucleoside analogues the patient with

циррозом печени в исходе хронического гепатита В.

liver cirrhosis in an outcome of chronic hepatitis B.

Основные положения. Темпы прогрессирова-

Original positions of the report. Rates of progres-

Вести

ния хронической инфекции HBV до стадии цирроза

sion of persistent HBV infection to liver cirrhosis stage

печени зависят от множества факторов – спек-

depend on several factors – spectrum of viral mark-

тра вирусных маркеров, состояния иммунной сис-

ers, immune status of the patient, his/her age, gender,

темы пациента, его возраста, пола, генетической

genetic predisposition, etc. Lamivudine has capacity for

предрасположенности и т. д. Ламивудин облада-

prolonged and persistent block of HBV replication. Its

ет способностью длительно и стойко блокировать

antiviral effect limited basically by development of drug

репликацию HBV. Его противовирусный эффект

resistance of a virus as a result of mutant strains devel-

ограничен в основном развитием лекарственной-

opment. Terms of lamivudine treatment for patients with

резистентности вируса в результате образования

liver cirrhosis should be no less than 22 months, and

мутантных штаммов. Сроки леченияМламивудином

clearance HBV DNA is achieved in 93,9 % of patients.

больных циррозом составляют не менее 22 мес, при

Sustained virologic response (it was assessed in 4 years

этом клиренс HBV DNA получен у 93,9% пациентов.

after termination of treatment course) is estimated as

Устойчивый вирусологический ответ (определялся

39%.

через 4 года после окончания курса терапии) оце-

Entecavir has higher (in comparison to lamivudine)

нен в 39%.

efficacy in relation of supression of HBV virus replica-

Энтекавир обладает более высокой (по сравне-

tion and achievement of non-detectable level of viral

нию с ламивудином) эффективностью в отношении

load. The biochemical response in the group of cir-

подавления репликации вируса HBV и достиже-

rhotic patients at entecavir application is obtained at

ния неопределяемого уровня вирусной нагрузки.

63% НВеAg-positive and at 78% of НВеAg-negative

Биохимический ответ в группе больных циррозом

patients. The virological response (supression of HBV

при применении энтекавира получен у 63% НВеAg-

replication) at entecavir treatment was: at НВеAg posi-

позитивных и у 78% НВеAg-негативных пациентов.

tive – 91%, at НВеAg-negative – 96%. The rate of his-

Вирусологический ответ (подавление репликации

tological response in the group treated by entecavir was

HBV) на прием энтекавира составил: при наличии

significantly higher, than in group treated by lamivudine:

НВеAg – 91%, без НВеAg – 96%. Частота гистоло-

in НВеAg-positive – 80 and 64%, in НВеAg-negative –

гического ответа в группе леченных энтекавиром

75 and 60% respectively.

достоверно выше, чем в группе леченных ламивуди-

Conclusion. At application of entecavir on a back-

ном: при наличии НВеAg – 80 и 64%, без НВеAg – 75

ground of supression of viral replication the main strate-

и 60% соответственно.

gic goal of antiviral therapy - regression of necroinflam-

Заключение. При применении энтекавира на

matory changes in the liver at patients with HBV-viral

фоне подавления вирусной репликации реализует-

cirrhosis is achieved.

ся основная стратегическая цель противовирусной

Key words: HBV-infection, liver cirrhosis, nucleo-

терапии – регресс некровоспалительных изменений

side analogues.

в печени у больных вирусным HBV-циррозом.

Ключевые слова: HBV-инфекция, цирроз пече-

ни, аналоги нуклеозидов.

1, 2009

Лекции и обзоры

звестно, что в условиях естественного

Необходимо отметить, что в нашей стране

течения HBV-инфекции хронический

зарегистрированы не все лекарственные средства,

Игепатит В (ХГВ) в 8–20% случаев может

использующиеся

для лечения HBV-инфекции

приводить к развитию цирроза печени (ЦП).

за рубежом. Вместе с тем в клинической прак-

Имеются данные, что у лиц, инфицированных

тике при выборе способа лечения как ХГВ, так

вирусом гепатита В (HBV), риск развития гепа-

и ЦП в исходе HBV-инфекции целесообразно

тоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в 25 раз выше,

руководствоваться современными рекомендация-

чем у неинфицированных, а 50–55% случаев ГЦК

ми Европейской и Американской ассоциации по

связаны именно с HBV-инфекцией. В мире еже-

изучению заболеваний печени (EASL – European

годно регистрируется 328 000 случаев смерти от

Association for the Study of the Liver и AASLD –

ГЦК, обусловленной HBV [4, 7, 9, 12].

American Association for the Study of Liver

Можно констатировать, что на сегодняш-

Diseases). Они обобщают опыт ведущих миро-

ний день не внедрены в клиническую практи-

вых экспертов в данной области и представляют

ку препараты с доказанным антифибротическим

лечебно-диагностические алгоритмы в зависимо-

механизмом действия. В связи с этим лечение

сти от HBeAg-статуса, активности АлАТ, уровня

больных ЦП в большинстве случаев сводится к

виремии, степени фиброза.

коррекции его осложнений. Однако в последние

Согласно рекомендациям AASLD (2007) и

годы появились неопровержимые доказательства

EASL (2009), в случае компенсированного ЦП

возможности успешного проведения этиотропной

ключевым моментом, определяющим показания

терапии ЦП, которая у многих пациентов ведет

для ПВТ, считается уровень виремии. Лечение

по меньшей мере к частичной обратимости пато-

считают целесообразным при вирусной нагрузке

логических изменений печеночной ткани. Это, в

более 2000 МЕ/мл. В случае виремии менее 2000

первую очередь, относится к хроническим вирус-

МЕ/мл лечение может назначаться при активно-

ным гепатитам.

сти АлАТ выше нормы. В качестве препаратов

Общие подходы к противовирусной терапии

выбора рассматривают ламивудин, адефовир,

(ПВТ) у больных HBV-циррозом печени вклю-

энтекав р, телб вудин. При этом предпочтение

Вести

чают определение целей лечения, показаний

отдае ся энтекавиру или адефовиру из-за риска

противопоказаний к применению конкретного

разви ия рез стентности при длительном приеме

препарата, критериев эффективности, сроков

ламивудина и телбивудина. Применение препа-

терапии и принципов мониторинга.

-

ратов ИФН-α во многих случаях затруднено в

Освещая принципиальные подходы, следу

связи

опасностью развития, в первую очередь,

сказать, что в ряде работ [2, 3] было показано,

гематологических побочных эффектов (анемии,

что вирусная нагрузка является независимым

лейкопении, тромбоцитопении).

фактором прогрессирования патологического про-

При декомпенсированном ЦП рекоменду-

цесса в печени у пациентов сМHBV-инфекцией.

ется проводить лечение в тесном взаимодей-

При этом риск развития ЦП у больных ХГВ дос-

ствии со специалистами по трансплантации

товерно повышается при уровне виремии более

печени. Препараты выбора – энтекавир или

105 копий/мл. При этих же условиях возрастает

комбинация ламивудина с адефовиром (или

и риск развития ГЦК. Таким образом, снижение

телбивудина с адефовиром), при этом пред-

вирусной нагрузки у больных циррозом HBV-

почтение отдается энтекавиру. Следовательно,

этиологии является ключом для профилактики

в российских условиях препаратом выбора у

прогрессирования заболевания до стадии ЦП, а

последней категории больных может служить

также трансформации в ГЦК. В связи с этим одна

только энтекавир.

из основных целей ПВТ у данной категории паци-

При

выборе

аналогов нуклеозидов, как

и

ентов – длительное и стойкое подавление виремии.

в случае с ХГВ, следует ориентироваться не

Тесно ассоциированными с целью достижения

только на такую характеристику лекарственно-

авиремии являются уменьшение некровоспали-

го средства, как

противовирусная активность,

тельных изменений и регресс фиброза печени.

но и на генетически детерминированный барьер

При выборе лекарственного препарата у кон-

резистентности вируса к препарату. Естественно,

кретного пациента необходимо принимать во

предпочтение отдается препаратам с максималь-

внимание наличие на фармацевтическом рынке

ной антивирусной активностью и максимальным

двух групп лекарственных средств для лечения

генетическим барьером (см. таблицу).

HBV-инфекции с принципиально различными

К настоящему времени накоплен 5-летний

механизмами действия (* – препараты, зарегист-

опыт сравнительного применения аналогов нук-

рированные в РФ):

леозидов [1, 5, 6, 11], который подтверждает

1) интерфероны α (ИФН-α): стандартный* и

предпочтительность применения энтекавира

у

пегилированный*;

рассматриваемой категории пациентов вследствие

2) аналоги нуклеозидов: ламивудин*, адефо-

минимального риска развития резистентности к

вир, энтекавир*, телбивудин*, тенофовир.

этому препарату (рис. 1).

Лекции и обзоры

1, 2009

Сравнение аналогов нуклеозидов по антивирусной активности и генетическому барьеру

Аналоги нуклеоз(т)идов

Противовирусная активность

Генетический барьер

Ламивудин

Средняя

Низкий

Адефовир

Средняя

Высокий

Телбивудин

Высокая

Низкий

Энтекавир

Высокая

Высокий

Частота резистентности,%

100

Адефовир

Частота резистентности%,

100

Телбивудин

80

HBeAg(–)

80

60

HBeAg(+)

HBeAg(–)

60

40

29

40

22

20

3

1

8

20

4

9

3

ND

ND

ND

0

0

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

Годы лечения

Годы лечения

Рис. 1. Сравнительные данные по резистентности-вируса гепатита

к аналогам нуклеозидов [1, 5, 6, 11]

ND – нет данных

Вести

М

Кроме того, обращает внимание улучшение

Вызывают интерес данные, полученные в ходе

регистрационных исследований (ETV-022, ETV-

гистологической картины, при этом за кри-

026, ETV-027), в которых проведен сравнитель-

терий эффективности

принимали

уменьшение

ный анализ эффективности 48-недельной терапии

индекса гистологической активности (ИГА)

ламивудином и энтекавиром у больных ХГВ [10].

на 2 балла и более. Частота гистологического

Осуществлена оценка частоты биохимического,

ответа у леченных энтекавиром была достоверно

вирусологического и

гистологического

ответа

(p<0,01) выше, чем в группе с использованием

у 1633 больных ХГВ, которые были разделены

ламивудина: при наличии НВеAg – 80 и 64%, без

на 3 группы: HBeAg-позитивные, HBeAg-негатив-

НВеAg – 75 и 60% соответственно. Можно сде-

ные, ламивудин-резистентные. При этом в каж-

лать вывод, что при длительном применении ана-

дой группе были выделены подгруппы больных с

логов нуклеозидов на фоне подавления вирусной

выраженным фиброзом и циррозом (степень фиб-

репликации реализуется основная стратегическая

роза 4–6 баллов по Ishiak). Общее число больных

цель ПВТ – регресс некровоспалительных изме-

фиброзом/циррозом составило 245 человек.

нений в печени.

При анализе полученных результатов отме-

Оптимизм

вселяют

результаты

исследования

чено, что биохимический ответ (нормализация

ETV-053/060, в котором на фоне 3-летнего прове-

АлАТ) в группе больных фиброзом/циррозом

дения ПВТ энтекавиром наряду с биохимическим

при применении энтекавира был достоверно выше

и вирусологическим ответом оценивалась динами-

(p<0,05): при наличии НВеAg – 63 и 57%, без

ка морфологических данных (ИГА, степень фиб-

НВеAg – 78 и 56% соответственно. Аналогичные

роза) [8]. Все данные анализировались через 1 и

данные получены при анализе вирусологического

3 года после ПВТ (рис. 2, 3). Анализ динамики

ответа (подавление репликации HBV): при нали-

ИГА показал, что через 3 года у 100% пациентов

чии НВеAg – 91 и 57%, без НВеAg – 96 и 61%

отмечено достоверное снижение некровоспали-

(p<0,0001).

тельной

реакции

(в расчет

брали

уменьшение

1,

2009

Лекции и обзоры

18

ИГА по Knodell, баллы

довании выявлены гепатомегалия и спленомегалия

(138×74 мм). Тем не менее лишь в январе 2005 г.

(n=19)

15

10–14

7–9

пациенту впервые

были выполнены

лаборатор-

12

4–6

ные исследования,

в результате

которых выяв-

Пациенты

0–3

9

лен HBsAg, обнаружено повышение активности

6

У 100% пациентов отмечено

АлАТ до 3,5 норм, АсАТ – до 2,5 норм. Тогда же

достоверное снижение

впервые диагностированы сахарный диабет 2-го

3

некровоспалительной реакции

0

(ИГА) до 2 баллов по Knodell

типа легкой степени тяжести и желчнокаменная

Cтарт 1 год

3 года

болезнь. С этого момента до июля 2007 г., когда

Годы лечения

обратился в клинику, пациент периодически при-

Рис. 2. Динамика индекса гистологической активно-

нимал гепатопротекторы (рис. 4).

При

физикальном

исследовании

обращали

сти (по Knodell) на старте, через 1 и 3 года лечения

внимание единичные телеангиэктазии на коже

энтекавиром у больных фиброзом/циррозом

(ETV-053/060)

верхнего плечевого пояса, незначительные отеки

голеней. Наблюдалось увеличение печени (разме-

Степень фиброза

ры по Курлову 16–11–8 см) и селезенки (высту-

18

по Knodell, баллы

пает на 2 см из-под края реберной дуги).

4

(n=19)

15

Результаты лабораторного исследования: гипо-

3

хромная анемия (Hb 112 г/л), тромбоцитопения

12

1

Пациенты

9

0

(87 тыс.), цитолитический (АлАТ – 2,5 N, АсАТ

– 1,5 N) и гепатодепрессивный (снижение уровня

6

У 63% пациентов отмечено

снижение степени фиброза

альбумина до 33 г/л, протромбинового индекса

3

до 1 балла по Knodell

до 71%) синдромы.

0

Cтарт 1 год

3 года

Данные

вирусологического

исследования:

HBsAg

(+),

HBeAg (–),

анти-HВe

(+), HBV

Годы лечения

DNK 4400 коп й/мл, анти-НСV (–), анти-НDV

Рис. 3. Динамика степени фиброза (по Knodell) на

(–). Сывороточные аутоантитела (ANA, aнти-

старте, через 1 и 3 года лечения энтекавиром у боль-

LKM-1, ASMA, AMA) отсутствовали.

ных фиброзом/циррозом (ETV-053/060)

При

ультразвуковом

исследовании брюшной

поло

выявлены признаки портальной гипер-

ИГА на 2 балла и более по Knodell). При этом к

т нзии (расширение воротной вены до 15 мм),

3-му году лечения около 90% больных составляли

гепатомегалия (правая доля 173 мм), спленоме-

Вести

количество

пациенты с минимальными значениями ИГА.

галия (130×60 мм), незначительное

-

асцитической жидкости в брюшной полости,

Еще больший интерес представляют сведения

о динамике фиброза: у 63% пациентовМотмечено

наличие множественных конкрементов в желч-

снижение фиброза на 1 балл и более (по Knodell).

ном пузыре. При эзофагогастродуоденоскопии

Следует особо подчеркнуть, что в конце лечения

– варикозное расширение вен пищевода 1–2-й

преобладала подгруппа больных со степенью

степени. Компьютерная томография позволила

фиброза 1 балл, в то время как до лечения почти

дополнительно обнаружить небольшое количе-

2/3

группы составляли пациенты с показателями

ство жидкости в правой

плевральной полости.

в 3–4 балла.

Приводим клиническое наблю-

дение,

позволяющее

проиллюст-

Гемотрансфузии

рировать применение изложенных

после операции –

выше теоретических положений.

резекции верхней доли

Гепатопротекторы

Больной П., 57 лет,

в сентяб-

правого легкого

(периодически)

по поводу туберкулеза

ре

2007

г. обратился

в

клинику

HBsAg(+)

кафедры гастроэнтерологии ГИУВ

Цитолитический

МО РФ с жалобами на незначи-

синдром

Обращение

тельную

утомляемость,

снижение

(АлАТ – 3,5 N,

в клинику

АсАТ – 2,5 N.

работоспособности.

Из

анамне-

Гепатомегалия

Сахарный диабет.

за

заболевания

известно, что в

спленомегалия

Желчнокаменная

1975 г.

проводились

гемотранс-

(138×74 мм)

болезнь.

фузии

после

резекции

верхней

Астенический

доли правого легкого по поводу

синдром

инфильтративного

туберкулеза.

1975 г.

08.2004 г.

01.2005 г.

07.2007 г.

В

дальнейшем

за

медицинской

помощью не обращался. В августе

Рис. 4. Анамнез заболевания у больного П., 57 лет

2004 г. при ультразвуковом иссле-

Лекции и обзоры

1, 2009

Энтекавир 0,5 мг/сут,

Энтекавир 0,5 мг/сут,

верошпирон, фуросемид,

верошпирон, фуросемид,

лактулоза, метформин

лактулоза, метформин

Hb 112 г/л,

HBV

Hb 115 г/л,

Hb 116 г/л,

Hb 108 г/л,

Hb 109 г/л,

л.

5,0 тыс.,

DNК (+)

л.

4,8 тыс.,

л. 3,9 тыс.,

л.

4,3 тыс.,

л.

5,4 тыс.,

тр.

87 тыс.

тр.

91 тыс.

тр. 95 тыс.

тр.

87 тыс.

тр.

84 тыс.

2,5 N

HBV

HBV

HBV

HBV

1,5 N

DNК (–)

DNК (–)

DNК (–)

DNК (–)

10.2007 г.

11.2007 г.

01.2008 г.

04.2008 г.

07.2008 г.

10.2008 г.

АлАТ

АсАТ

Рис. 5. Динамика лабораторных данных у того же больного

Биопсия печени не проводилась из-за определен-

самочувствие пациента удовлетворительное, он

ности диагноза и отказа больного.

ведет активный образ жизни. В клиническом

На основании клинико-лабораторных данных

анализе крови нарастания анемии и тромбоци-

был диагностирован цирроз печени в исходе хро-

топении не отмечается. Показатели белково-син-

нического гепатита В, класс В по Child–Pugh с

тетической функции печени нормализовались.

умеренной биохимической активностью, в стадии

Переносимость терапии хорошая.

репликации

HBV,

с

синдромами портальной

Так м образом, у больного ЦП в исходе

Вести

фоне терапии энтекавиром

гипертензии, асцита, гиперспленизма, незначи-

HBV-инфекц

на

тельными проявлениями печеночной недостаточ-

наблюдае ся стабилизация состояния со стойким

ности.

биохимическим

вирусологическим ответом.

С учетом клинико-лабораторной картины суб-

-

компенсированного ЦП и вирусологического ста-

Заключение

туса принято решение о необходимости прове-

дения ПВТ энтекавиром. В качестве первичной

Практически ежегодно обновляются междуна-

цели были обозначены достижение стойкого

родные рекомендации по лечению хронической

подавления вирусной репликацииМи нормализа-

HBV-инфекции, что обусловлено появлением

ция биохимических показателей. В перспективе

на фармацевтическом рынке более совершенных

ожидалось

улучшение

гистологической картины

препаратов и появлением новых результатов кли-

печени в условиях сохраняющейся авиремии.

нических исследований. Активно обсуждаются

Больному назначена терапия, которая продол-

вопросы лечения больных ЦП HВV-этиологии,

жается до настоящего времени: противовирусный

совершенствуется

алгоритм отбора пациентов

препарат – энтекавир (0,5 мг/сут), мочегонная

для ПВТ и выбора противовирусного препарата

терапия – верошпирон 150 мг/сут и фуросемид

в зависимости от уровня вирусной нагрузки,

20 мг/сут (под контролем АД, диуреза, электро-

активности АлАТ, степени фиброза. При этом

литов), лактулоза, метформин (рис. 5). На фоне

следует принимать во внимание, что противови-

проводимого лечения отмечен быстрый биохи-

русное лечение ЦП в исходе ХГВ нацелено на

мический (нормализация АлАТ и

АсАТ через

стойкое подавление репликации вируса и после-

1 мес) и вирусологический ответ (отрицательный

дующий регресс фиброза в условиях авиремии, а

результат определения сывороточной HBV DNK

в перспективе – на профилактику декомпенсации

через 3 мес). При

наблюдении в

течение года

функции печени и развития ГЦК.

1, 2009

Лекции и обзоры

Лекции и обзоры

1, 2009

Цель обзора. Представить современные све-

The aim of review. To present modern data on the

дения, касающиеся механизма действия и приме-

mechanism of action and clinical utilization of immuno-

нения в клинике иммуномодулирующего препарата

modulating agent «Timosin alpha-1».

«Тимозин альфа-1».

Вести

Original positions of the report. Timosin alpha-

Основные положения. Тимозин альфа-1 – аце-

1 is 28-base acetylated polypeptide, that effectively

тилированный полипептид, цепь которого состоит

modulates human immune system and has direct action

из 28 аминокислот. Препарат эффективно влия

on the cells infected by virus that allows to talk of

-

its «double» mechanism of action. Immunomodulating

на иммунную систему человека и оказывает прямое

действие на инфицированные вирусом клетки, что

effect of Timosin alpha-1 consists in increase of natural

М

killer cells number, CD4 and CD8 by stimulation of stem

дает основание говорить о его «двойном» меха-

низме. Иммуномодулирующий эффект тимозина

cells differentiation and decrease of T-cells apoptosis,

альфа-1 заключается в увеличении количества NK-

and also in driving of immune response to Th1 subtype

клеток (естественных киллеров), CD4 и CD8 посред-

by increase of Th1 cytokines (IL-2, IFN) amount and

ством стимуляции дифференциации стволовых кле-

decreases of amount of Th2 cytokines (IL-4, IL-10).

ток и уменьшения апоптоза Т-клеток, а также в при-

Direct antiviral mechanism of Timosin alpha-1 consists

ведении иммунного ответа к подтипу Th1 c помо-

in increase of expression of major histocompatibility

щью увеличения количества цитокинов Th1 (ИЛ-2,

complex molecules of the 1st class on infected cells and

ИФН) и снижения количества цитокинов Th2 (ИЛ-4,

direct suppression of virus replication, and also in ele-

ИЛ-10).Прямойпротивовирусныймеханизмтимози-

vation of endocellular level of glutathione. Combination

на альфа-1 состоит в увеличении экспрессии моле-

of Timosin alpha-1 and interferon-a (IFN-a) induces

кул главного комплекса гистосовместимости клас-

substantial increase of IL-2 level and blocks elevation

са 1 на инфицированных клетках и прямом подав-

of IL-10 level invoked by IFN-a that can be successfully

лении размножения вируса, а также в повышении

utilized in chronic hepatitis B (CHB) treatment.

внутриклеточного уровня глютатиона. Комбинация

Results of metaanalysis of 4 randomized controlled

тимозина альфа-1 и интерферона α (ИФН-α) инду-

studies in which efficacy of Timosin alpha-1 and IFN-

цирует значительное увеличение уровня ИЛ-2 и

б was compared in treatment of CHB (total number

блокирует вызываемое ИФН-α повышение уровня

of patients – 199) were published. It is shown, that

ИЛ-10, что может быть успешно использовано в

Timosin alpha-1 efficacy is increased eventually and is

лечении хронического гепатита В (ХГВ).

more pronounced at the end of monitoring period after

Опубликованы результаты мета-анализа 4 ран-

termination of therapy. According to original studies

домизированных контролируемых исследований,

The Asian-Pacific association for the study of the liver

в которых сравнивалась эффективность тимозина

(APASL) included Timosin alpha-1 in the list of immuno-

альфа-1 и ИФН-α в лечении ХГВ (всего 199 пациен-

modulating agents for CHB treatment besides standard

тов). Показано, что эффективность тимозина альфа-

and pegilated interferon-a (PEG-IFN-a). Efficacy of

1 увеличивается с течением времени и более замет-

Timosin alpha-1 was demonstrated in the treatment

на к окончанию периода наблюдения за пациентами

of one of the most difficult groups of patients with

после завершения терапии. На основании прове-

persistent hepatitis C virus infection – non-respond-

денных исследований Азиатско-тихоокеанская

ers at combined treatment by interferon and ribavirin.

ассоциация по изучению печени (APASL) включила

Timosin alpha-1 can be applied at immune antineoplas-

1, 2009

Лекции и обзоры

ервичной

целью

иммуномодулирующей

зуются паллиативные методы лечения, например

терапии служит

помощь иммунной сис-

трансартер альная химиоэмболизация, однако

Вести

Птеме человека в построении защиты про-

жизненный прогноз пациентов остается плохим.

тив вирусов. В течение почти двух десятилетий

Улучш

ь его может применение противораковой

для лечения хронических вирусных гепатитов

иммуно ерапии, в частности комбинация трансар-

В, С, D (ХГВ, ХГC, ХГD) успешно использо-

риальной химиоэмболизации опухоли с введе-

-

ни м тимозина альфа-1.

вался интерферон α (ИФН-α), который да

долговременные клинические эффекты. ИФН-α

Тимозин альфа-1 и механизм его дейст-

применялся у пациентов с компенсированным

вия. Тимозин альфа-1 представляет собой ацети-

циррозом печени вирусной этиологии со сравни-

лированный полипептид, цепь которого состоит

мыми, иногда даже лучшими Мрезультатами, чем

из 28 аминокислот. В обычных условиях его

у больных без цирроза, и приблизительно с тем

концентрация в крови составляет приблизитель-

же количеством и спектром побочных действий.

но 1 нг/мл. Изначально тимозин альфа-1 был

На стадии декомпенсации функции печени интер-

выделен из бычьей тимусной ткани, а затем

феронотерапия

противопоказана. Применение

стал воспроизводиться синтетическим путем. Как

пегилированного ИФН-α (Пег-ИФН-α) доказа-

лекарственный препарат тимозин альфа-1 выпус-

ло свою эффективность в лечении хронических

кается под названием «Задаксин» и представля-

гепатитов В и С.

ет собой очищенный стерильный лиофилизат,

Другой иммуномодулирующий препарат тимо-

который

перед применением разводится 1 мл

зин α-1 эффективен в лечении HBeAg-позитивно-

стерильной воды для инъекций и вводится под-

го и HBeAg-негативного ХГВ: высокий уровень

кожно. Введение 1,6 мг препарата увеличивает

вирусологического ответа сохраняется длительное

концентрацию тимозина альфа-1 в циркулирую-

время после окончания терапии. У больных ХГС

щей крови в 50–100 раз. Период полураспада

тимозин альфа-1 эффективен в сочетании с пеги-

у задаксина составляет 2 ч. В настоящее время

лированным интерфероном и рибавирином в лече-

используются два режима введения в зависимо-

нии наиболее сложной категории больных – не

сти от показаний: преимущественно в дозе 1,6 мг

ответивших на комбинацию ИФН-α/рибавирин.

подкожно ежедневно или 2 раза в неделю.

Пациенты с хронической инфекцией вирусами

Терапевтический потенциал тимозина альфа-1

гепатитов В и С (HBV и HCV) имеют повы-

оценивался при таких заболеваниях, как гепа-

шенный риск прогрессирования заболевания в

титы В и С, ВИЧ-инфекция, первичные имму-

цирроз, печеночную недостаточность и гепато-

нодефицитные состояния, снижение ответа на

целлюлярную карциному (ГЦК). У большинства

вакцинацию и рак. Основанием для применения

больных диагноз ГЦК ставится на клинически

препарата служила его способность модулировать

выраженной стадии заболевания, когда опухоль

иммунологический ответ, в частности усиливать

уже нерезектабельна. В такой ситуации исполь-

дифференциацию и созревание Т-клеток.

Лекции и обзоры

1, 2009

Исследования, в которых изучался механизм

зина альфа-1 и их комбинации на продукцию Th1

действия тимозина альфа-1, показали, что он не

(ИЛ-2, ИФНγ) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов

только эффективно влияет на иммунную систему,

и синтез антивирусного белка 2′,5′-ОАС мононук-

но и оказывает прямое действие на инфицирован-

леарными клетками периферической крови у 12

ные вирусом клетки, что дает основание говорить

больных с HBeAg-негативным ХГВ. Группу кон-

о его «двойном» механизме, как иммуномо-

троля составили 10 здоровых добровольцев, кото-

дулирующем, так и прямом противовирусном.

рые не имели ни маркеров вируса гепатита В, ни

Иммуномодулирующий эффект тимозина альфа-1

клинических признаков заболевания печени. Их

заключается в увеличении количества NK-клеток

демографические характеристики существенно не

(естественных киллеров), CD4 и CD8 посред-

отличалась от таковых в группе больных.

ством стимуляции дифференциации

стволовых

Несмотря на небольшое количество участников

клеток и уменьшения апоптоза Т-клеток, а также

исследования, было установлено, что мононукле-

в приведении иммунного ответа к подтипу Th1 c

арные клетки периферической крови пациентов

помощью увеличения количества цитокинов Th1

с хронической инфекцией вирусом гепатита В

(ИЛ-2, ИФН) и снижения количества цитокинов

вырабатывают большее количество ИЛ-2 по срав-

Th2 (ИЛ-4, ИЛ-10).

нению с контролем. С другой стороны, продук-

Человеческие CD4 Т-клетки, как известно,

ция ИФНγ не различалась у пациентов и лиц

функционально гетерогенны и разделяются на

контрольной группы. Эти данные могут отражать

два подтипа: подтип клеток

Th1

продуциру-

просто отсутствие стимуляции иммунной системы

ет ИФНγ и ИЛ-2, подтип Th-2 – ИЛ-4, ИЛ-5

у здоровых людей, а не поляризацию на подтип

и ИЛ-10. Подтип Th1 иммунного ответа соот-

Th-1 у больных, инфицированных HBV, как сооб-

ветствует мощной антивирусной реакции орга-

щалось ранее. Согласно результатам, полученным

низма, в то время как ответ Th2 ассоциируется

in vitro, применение только тимозина альфа-1

с персистенцией вируса в организме и может

или ИФН-α не способно модифицировать про-

представлять собой механизм ускользания вируса

дукцию ИЛ-2 и ИФНγ в сравнении с исходными

от иммунного ответа хозяина.

Так, например, в

показателями, в то время как комбинация этих

Вести

иммунопатогенезе ХГВ это означает, что пред-

препара ов вызывает значительное увеличение

почтительная тенденция к Th1-поляризованному

вырабо ки

ИЛ-2, который представляет собой

фенотипу, возможно, связана со спонтанным

пл йо ропный цитокин с антивирусными и имму-

клиренсом вируса или с успешным контролем за

номодулирующими свойствами. Таким образом,

-

можно предположить, что комбинация ИФН-α и

течением инфекции [1, 3], а ранняя ориентация

на синтез цитокинов Th2 играет значительную

тимозина альфа-1 играет роль в контроле за тече-

роль в прогрессировании заболевания.

нием хронической инфекции HBV.

Прямой противовирусный механизм тимозина

Что касается исходного уровня цитокинов Th-2,

альфа-1 включает в себя увеличениеМэкспрессии

то их показатели у пациентов и лиц контрольной

молекул главного комплекса гистосовместимости

группы были полностью противоположными, что

класса 1 на инфицированных клетках и пря-

объяснить значительно сложнее. В частности,

мое подавление размножения вируса, а также

более высокая концентрация ИЛ-4 у пациен-

повышение внутриклеточного уровня глютатиона.

тов была ожидаема, что отражает поляризацию

Клетки, инфицированные вирусом, или раковые

иммунного ответа на подтип Th-2 при хрониче-

клетки уменьшают экспрессию молекул главного

ской инфекции. С другой стороны, более низкие

комплекса гистосовместимости

класса 1, чтобы

значения ИЛ-10 у пациентов с HBV вступают

«спрятаться» от иммунной системы. Тимозин

в противоречие с ранее полученными результа-

альфа-1 улучшает способность иммунной системы

тами. Указанные противоречия частично можно

распознавать дефектные клетки.

объяснить

различным дизайном

выполненных

Недавно были изучены новые свойства тимо-

исследований и различными популяциями, при-

зина альфа-1, которые объясняют его плейо-

влеченными к этим исследованиям.

тропное действие. Препарат стимулирует актив-

ИЛ-10 – это мощный иммуносупрессор, кото-

ность ядерного фактора транскрипции NF-κB.

рый, как недавно было доказано на животных

Включение тимозина альфа-1 в этапы данной

моделях,

играет ключевую роль

в истощении

реакции, в том числе посредством стимуляции

Т-клеток и персистенции вируса при инфекции.

клеточных поверхностных Toll-like

рецепторов

Например, в исследовании N. Hyodo и соавт. [5]

и их сигнального пути через молекулы traf-6 и

было обнаружено большое количество клеток,

IKKβ, приводит к изменениям генной экспрессии

секретирующих ИЛ-10 у больных с инфекцией

как в иммунной системе, так и в инфицирован-

HBV после стимуляции их мононуклеарных кле-

ных клетках [1, 3].

ток периферической крови HBс-антигеном, в то

В качестве примера можно привести исследо-

время как в исследовании E. Loggi и соавт. ника-

вание E. Loggi и соавт [6], в котором in vitro оце-

кой специфической стимуляции не проводилось.

нивалась эффективность влияния ИФН-α, тимо-

Более того, необходимо указать,

что образцы в