6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (15)

Список литературы

1.Гланц С. Медико-биологическая статистика. – М.: Практика, 1999.

– 365 ñ.

2.Ивашкин В.Т., Григорьев П.Я., Васильев Ю.В. и др. Сумамед в лечении инфекции Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол. – 2001. – ¹ 2. – С. 3–8.

3.Крылов Н.Н. Кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта: причины, факторы риска, диагностика, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11, ¹ 2. – С. 76–87.

4.Лечение язвенной болезни: взгляды терапевта и хирурга (Материалы «круглого стола») // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11, ¹ 2. – С. 9–16.

5.Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб: ЭЛБИ, 1999. – 140 с.

6.Чернов В.Н., Таранов И.И., Химичев В.Г. Хирургическое лече- ние больных с гигантскими кровоточащими язвами желудка и 12-перстной кишки // Острые хирургические заболевания органов брюшной полости: Сб. статей. – М., 1992. – С. 31–37.

7.Arlt G.D., Leyh M. Incidence and pathophysiology of peptic ulcer bleeding // Langenbeck’s Arch. Surg. – 2001. – Vol. 386. – P. 75–81.

8.Glupczynski Y. Culture of Helicobacter pylori from gastric biopsies and antimicrobial susceptibility testing // Helicobacter pylori: techniques for clinical diag-

P. 17–32.

9.Graham D.Y., Hepps K.S., Ramirez F.C. et al. Treatment of

Helicobacter pylori reduces the rate of rebleeding in peptic ulcer disease // Scand. J. Gastroenterol.

– 1993. – Vol. 28. – P. 939–942.

10. Heep M., Kist M., Strobel S.

et al. Secondary Resistance Among 554 Isolates of Helicobacter pylori

After Failure of Therapy // Europ. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2000. – Vol. 19. – P. 538–541.

11.Henriksson A.E., Edman A.C., Held M., Wadstrom T. Helicobacter pylori and acute bleeding peptic ulcer // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1995. – Vol. 7. – P. 769–771.

12.Henriksson A.E., Edman A.C., Nilsson I. et al. Helicobacter pylori and the relation to other risk factors in patients with acute bleeding ulcer // Scand. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 33.

– P. 1030–1033.

13.Hosking S.W., Yung M.Y., Chung S.C., Li A.C.C. Differing prevalence of Helicobacter in blee-

ding and non-bleeding ulcers // Gastroenterlogy. – 1992. – Vol. 102. – P. A85.

14.Jaspersen D., Koerner T., Schorr W. et al. Helicobacter pylori eradication reduces the rate of rebleeding in ulcer hemorrhage // Gastrointest. Endosc. – 1995. – Vol. 41. – P. 5–7.

15.Jensen D.M., You S., Pelayo E. et al. The prevalence of Helicobacter pylori and NSAID use in patients with severe UGI hemorrhage and their potential role in recurrence of ulcer bleeding // Gastroenterlogy.

–1992. – Vol. 102. – P. A90.

16.Kim J.J., Reddy R., Lee M. et al. Analysis of metronidazole, clar-

ithromycin and tetracycline resistance of Helicobacter pylori isolates from Korea // J. Antimicrobial. Chemother. – 2001.

–Vol. 47. – P. 459–461.

17.Labenz J., Borsch G. Helicobacter pylori in the prevention in peptic ulcer bleeding relapse // Digestion. – 1994. – Vol. 55. – P. 19–23.

18.Labenz J., Peitz U., Kohl H. et al. Helicobacter pylori increases the peptic ulcer bleeding: a case-control study // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. – Vol. 31. – P. 110–115.

19.Lai K.C., Hui V.M.,Wong B.C.Y. et al. Ulcer-healing drugs are

required after eradication of

Helicobacter pylori in patients with gastric ulcer but not duodenal ulcer haemorrhage // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 1071–1076.

20.Maier M., Schilling D., Dorlars D. et al. Eradication of

Helicobacter pylori or H2 blocker maintenance therapy after peptic ulcer bleeding. A prospective randomized trial // Gastroenterology.

–1995. – Vol. 108. – P. A56.

21.Marci G., Milani S., Surrenti E. et al. Eradication of Helicobacter pylori reduces the rate of duodenal ulcer rebleeding: a long-term fol- low-up study // Amer. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 93.

–P. 925–927.

22.Megraud F. Problemes poses par la resistance de Helicobacter pylori aux antibiotiques // La Presse Med. – Vol. 26. – P. 1775–1780.

23.Riemann J.F., Schilling D., Schauwecker P. et al. Cure with

omeprazole plus amoxycillin vesus long-term ranitidine in Helicobacter pylori-associated peptic ulcer bleeding // Gastrointest. Endosc. – 1997.

–Vol. 46. – P. 299–304.

24.Rokkas T., Karameris A., Mavrogeorgis A. et al. Eradication of Helicobacter pylori eradication reduces the possibility of rebleeding

in peptic ulcer disease // Gastrointest. Endosc. – 1995. – Vol. 41. – P. 1–4.

25.Ruigomez A., Garcia-Rodriguez L.A., Hasselgren L.G. et al. Overall mortality among patients surviving of episode of petic ulcer bleeding // J. Epidemiol. Community. Health. – 2000. – Vol. 54. – P. 130–133.

26.Santander C., Gravalos R.G., Gomez-Cedenilla A. et al.

Antimicrobial therapy for

Helicobacter pylori infection versus long-term maintenance antisecretion treatment in the prevention of recurrent hemorrhage from peptic ulcer: prospective nonrandomized trial on 125 patients // Amer.

J.Gastroenterol. – 1996. – Vol. 91. – P. 1549–1552.

27.Selby N.M., Kubba A.K., Hawkey C.I. Acid suppression in peptic ulcer hemorrhage: «a meta analysis» // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. –

P.1119–1126.

28.Smith S.I., Oyedeji K.S., Arigbabu A.O. et al. High amoxycillin resistance in Helicobacter pylori isolated from gastritis and peptic ulcer patients in western Nigeria // J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 36. – P. 67–68.

29.Sonnenberg A., Olson C.A., Zhang

J.The effect of antibiotic therapy on bleeding from duodenal ulcer // Amer. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 950–954.

30.Sung J.J., Leung W.K., Suen R. et al. One-week antibiotics versus

maintenance acid suppression therapy for Helicobacter pylori-associat- ed peptic ulcer bleeding // Dig. Dis. Sci. – 1997. – Vol. 42. –

P.2524–2528.

31.Toracchio S., Cellini L., Di Campli E. et al. Role of antimicro-

bial susceptibility testing on efficacy of triple therapy in Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 1639–1643.

32.Tytgat G.N.J. Treatment of Peptic Ulcer // Digestion. – 1998. – Vol. 596. – P. 447–452.

33.Van Zvet A.A, de Boer V.A., Schneeberger P.M. et al. Prevalence of primary Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycine in the Netherlands // Europ. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 1996. – Vol. 15. – P. 861–864.

34.Van Zvet A.A., VandenbroukeGrauls C.M.J.E., Thijs J.C. et al.

Stable amoxycillin resistance in

Helicobacter pylori // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 1595.

35.Versalovic J., Shortridge D., Kibler K. et al. Mutation in 23S rRNA are associated with clar-

ithromycin resistance in

Helicobacter pylori // Antimicrob. Agents Chemother. –

Êрупным достижением в понимании механизмов желудочной секреции и факторов, влияющих на ионный состав желудочного сока, стало от-

крытие процесса обратной диффузии ионов водорода (ÎÄÍ+) из просвета желудка [14].

Имеющиеся методики коли- чественной оценки ОДН+ чрезвычайно трудоемки и, за исключением случаев исследования препарированной слизистой оболочки желудка, не всегда точны. Это обусловлено тем, что получаемые величины обратной диффузии маскируются подавляющим количеством секретированных ионов Н+, выработкой ионов гидрокарбоната и присутствием белков, связывающих и нейтрализующих протоны. При обычном определении желудочной секреции методом титрования желудочных

проб порой сложно бывает учесть количество желудочного

сока, ушедшего в двенадцатиперстную кишку (ÄÏÊ), è дуоденогастральный рефлюкс.

Протоны, проникшие через слизистую оболочку желудка, в организме взаимодействуют с буферными системами плазмы крови. Учитывая постоянство процесса обратной диффузии, эти протоны являются значащим нагрузочным фактором для системы кислотно-щелочного равновесия и таким образом влияют на метаболизм организма в целом. Однозначного толкования роли ОДН+ в патогенезе язвенной болезни до сих пор нет.

В клиническую практику внедрен ряд препаратов, тормозящих различные этапы секреции соляной кислоты в желудке. В данной работе с помощью предложенной нами методики

изучен ряд качественных и количественных показателей желудочной секреции у больных с различными кислотоассоциированными болезнями в обычном для них состоянии (нативном) и на фоне применения антисекреторных препаратов.

Поскольку энтеральное введение этих препаратов создавало бы препятствия к определе-

íèþ ÎÄÍ+, нами был выбран

фамотидин (квамател) как наиболее эффективный среди Í2-блокаторов и выпускаемый в инъекционной лекарственной форме (quamatel, Gedeon Richter, Hungary).

Материал и методы исследования

Обследованы 57 пациентов с различной степенью повреждения гастродуоденальной слизис-

Рис. 2. Динамика средних величин концентрации ионов водорода (Н+, ммоль/л) в желудочном соке у пациентов исследованных групп в зави-

симости от медикаментозного воздействия: БСЖ – базальная секреция желудка, ССекр. 1, 2, 3, 4 – пробы желудочного сока при секреции, стимули-

рованной гистамином, взятые с интервалом в 15 мин, БСекр. – проба желудочного сока, взятого на фоне блокады секреции квамателом

лотность желудочного сока прямо связана с эндоскопической картиной. В свою очередь повышенная реактивность париетальных клеток в ответ на гистаминовую стимуляцию по сравнению с таковой в контрольной группе указывает на готовность поврежденной слизистой оболочки, начиная с гастритов, к гиперсекреции.

Динамика концентрации щелочных компонентов желудоч- ного сока в зависимости от блокады Н2-рецепторов (рис. 3) показывает, что после введения кваматела наблюдается тенденция к стимулированию секреции гидрокарбоната и других щелочных ионов. Это наблюдение подтверждается и литературными данными [7].

Нами обнаружены статисти- чески достоверные различия щелочной секреции до и после блокады Н2-рецепторов в контрольной группе и у больных с эрозиями. В то же время не выявлено достоверной разницы между показателями щелочной секреции в базальный период и на фоне действия кваматела у больных гастродуоденитами и с язвами.

твердило, что после стимуляции секреции в ходе максимального гистаминового теста концентрация протонов в желудочном соке в каждой группе пациентов последовательно нарастала, достигая своего пика к третьей (гастродуодениты, язвы) или четвертой (контроль, эрозии) пробе стимулированной секреции. После внутривенного введения кваматела наблюдали блокирование секреции в такой степени, что уровень кислотности и объем желудочного содержимого в этой пробе был меньше, чем в базальный период. Это показывает, что квамател блокировал действие не только введенного, но и эндогенного гистамина на Н2-рецепторы париетальных клеток.

Существенный результат

Рис. 3. Динамика средних величин концентрации щелочных ионов (ммоль/л) в зависимости от блокады Н2-рецепторов у исследованных групп пациентов: полосы погрешности обозначают величину (x±mx) – среднюю ошибку средней

арифметической (ошибку репрезентативности)

сравнимого с таковым у больных гастродуоденитами и даже в контрольной группе.

Обсуждение результатов исследования

Феномен ОДН+ считается этиопатогенетическим фактором образования язвы ввиду того, что диффузия протонов из просвета желудка и ДПК сквозь эпителий может приводить к ацидозу межклеточного пространства, что губительно для самого эпителия.

Описывая механизм возникновения ОДН+, подчеркнем, что этот процесс идет по градиенту концентрации ионов Н+, которая в просвете желудка в десятки, а то и в тысячи раз больше, чем в клетке слизистой оболочки или в межклеточном пространстве (D рН = 1–6, или 10–6–10–1 ммоль/л).

Однако протоны не в состоянии проникнуть через гидрофобную клеточную мембрану эпителия, покрытую к тому же слоем гелеобразной слизи. Когда из-за набухания и десквамации клеток эпителия, увеличе- ния межклеточного пространства между эпителиоцитами, удаления желудочной слизи вместе с истощением бокаловидных клеток нарушается защитный барьер и повышается проницаемость поврежденной слизистой оболочки, проводниками протонов внутрь клетки могут служить слабые кислоты, попадающие в желудок и ДПК с пищей или в результате дуоденогастрального рефлюкса желчи. В кислой среде они становятся недиссоциированными, электронейтральными и относительно легко преодолевают клеточную мембрану. В нейтральной среде (рН 7,0–7,4) межклеточного пространства и цитоплазмы эти кислоты вновь диссоциируют с высвобождением протонов [1].

Поскольку квамател не уменьшает ОДН+ по сравнению с нативной, на первый взгляд, существует противоречие. С од-

ной стороны, квамател снижает кислотность, тем самым приводя к заживлению язвенного дефекта, с другой, это происходит не за счет торможения ОДН+.

Однако в действительности Н2-блокаторы ликвидируют основную движущую силу ОДН+

– градиент концентрации протонов, хотя повышенная проницаемость эпителия сохраняется из-за его воспаления. Тогда становится более понятным механизм позитивного влияния кваматела на процесс заживления язв и других дефектов слизистой оболочки желудка и ДПК.

Так как блокада Н2-рецепто- ров париетальных клеток приводит к снижению секреции кислоты и, следовательно, к уменьшению ее повреждающего действия, рН желудочного сока приближается к нейтральному.

Кроме того, сама по себе соляная кислота не приводит к значительным изменениям морфологии слизистой оболочки без пепсина. Наоборот, пепсин обладает протеолитическими свойствами только в кислой среде и при оптимальном рН 1,5–2,0, а когда среда близка к нейтральной, то и пепсин не способен повредить слизистую оболочку. Таким образом достигается эффект двойного действия: инактивация пепсина и временное устранение основного стрессового фактора – кислоты.

Помимо Н2-блокаторов существует другой способ эффективного снижения кислотности желудочного сока – применение блокаторов К+, Í+-АТФазы. Однако эти препараты заметно угнетают секрецию гидрокарбонатов слизистой оболочки желудка [12, 15] и поэтому менее предпо- чтительны. Кроме того, квамател препятствует выработке активных форм кислорода нейтрофилами [10], что подавляет перекисное окисление липидов, являющееся, в свою очередь, универсальным механизмом повреждения тканей организма.

В отличие от блокаторов

протонной помпы ингибиторы Н2-рецепторов гистамина способны нормализовать кислотнощелочное состояние, устраняя ацидоз, возникающий при язвенной болезни [3, 4].

По всей видимости, сдвиги кислотно-щелочного равновесия, которые можно наблюдать при язвенной болезни, в немалой степени связаны с ОДН+. Этот фактор становится наиболее значимым в хирургической практике, когда больные с осложненными язвами поступают в реанимационное отделение изза тяжести своего состояния, которое усугубляется нестабильным кислотно-щелочным равновесием.

Ïðè ýòîì Í2-блокаторы не только тормозят кислотную секрецию, но и препятствует стимулирующему действию гистамина на другие ферментные системы париетальных клеток, в том числе карбоангидразу и Н+, Ê+-АТФазу. Положительным качеством при использовании кваматела является также отсутствие «синдрома отмены», что обусловлено стойкостью связи препарата с Н2-рецепторами.

Факт сохранения ОДН+ на прежнем уровне после оперативного удаления язвенного дефекта, равно как и на фоне действия кваматела, говорит о том, что обратная диффузия протонов че- рез гастродуоденальную слизистую оболочку является интегральной величиной и в большой степени служит маркером неблагополучия всей слизистой оболочки, ее трофических и метаболических повреждений, а не отдельного участка, вовлеченного в язвенный дефект. ОДН+ нормализуется лишь тогда, когда морфология и функция слизистой оболочки восстанавливаются, в том числе благодаря применению антисекреторной терапии.

Выводы

1. Величина обратной диффузии ионов водорода при кислотоассоциированных болезнях

прямо пропорциональна степени эндоскопически выявляемых повреждений слизистой оболоч- ки гастродуоденальной зоны.

2. Принципиально необходимо отличать ОДН+ от щелочной секреции, несмотря на то что эффект обеих направлен на по-

вышение рН желудочного сока. 3. Отсутствие немедленной нормализации ОДН+ вслед за оперативным удалением язвы указывает на особо значимую роль этого феномена в патогенезе язвенной болезни. Повышенный уровень ОДН+ следует

рассматривать в качестве маркера неблагополучия в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны.

4. Применение Н2-блокато- ров в лечении язвенной болезни является патогенетически обоснованным.

Список литературы

1.Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка. – Л.: Наука, 1981. – 215 с.

2.Лакин Г.Ф. Биометрия. – М.: Высш. шк., 1990. – 352 с.

3.Малов Ю.С., Ивашкина Т.Г., Куликов А.Н., Россолович А.П.

Кислотно-основное состояние у больных язвенной болезнью // Клин. мед. – 2000. – Т. 78, ¹ 5.

– Ñ. 31–34.

4.Малов Ю.С., Россолович А.П., Ивашкина Т.Г. Влияние лосека на кислотно-основное состояние и электролитный баланс крови у больных язвенной болезнью // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1998. – Т. 8, ¹ 5, прил. 5. – С. 42, ¹ 110.

5.Мерков А.М., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. – М.: Медицина, 1974. – 384 с.

6.Оноприев В.И. Этюды функциональной хирургии язвенной болез-

Âнастоящее время в связи с большой распространенностью болезней печени стал актуальным вопрос лече-

ния их осложнений, в частности

печеночной энцефалопатии

(ÏÝÏ).

Результатом такого пристального внимания явилась систематизация накопленных знаний о патогенезе ПЭП как симптомокомплекса обратимых нейропсихических нарушений, возникающих при гепатоцеллюлярной недостаточности и/или портокавальном шунтировании, основными клиническими признаками которого являются изменения личности, расстройства интеллекта и речи, развитие

тревожно-депрессивных состояний, нарушение сознания и сна, а в тяжелых случаях – кома и смерть больного [1, 4, 5, 9, 13].

Среди исследователей, изу- чающих эту проблему, нет единого мнения о приоритетности факторов патогенеза ПЭП. Многие из них придерживаются теории «отека астроглии», согласно которой печеночно-кле- точная недостаточность и/или портокавальное шунтирование, сопровождающиеся аминокислотным дисбалансом, приводят к увеличению содержания нейротоксинов, в частности аммиака, меркаптанов, фенолов, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, в центральной

нервной системе, что вызывает отек и функциональные нарушения астроглии. При этом ведущая патогенетическая роль среди перечисленных факторов отводится церебротоксическому действию аммиака [5, 13, 14].

В организме человека аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот при гидролизе белка и распада глутамина в энтероцитах, почках и скелетной мускулатуре, а также под действием протеолитиче- ской микрофлоры кишечника из

преимущественно в виде ионов аммония NH4+ в равновесии с неионизированным аммиаком