6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (3)

– Vol. 94. – P. 367–373.

2.Fiorentini L., Aracancia G., Caprioli A. et al. Cytoskeletal changes induced in HEp-2 cells by the cytotoxic necrotizing factor of E. coli // Toxicon. – 1988. – Vol. 26. – P. 1047–1056.

3.Hermant D., Arricau N., Parsot C., Popoff M.Y.

Functional conservation of the Salmonella and Shigella effectors of entry into epithelial cells // Molec. Microbiol. – 1995. – P. 781–789.

4.Karmali M.A., Steele B.T., Petric M., Lim C.

Sporadic cases of haemolitic-uraemic syndrome associated with faecal cytotoxin and cytotoxinproducing E. coli in stools // Lancet. – 1983. – №. 1. – P. 619–620.

5.Lindberg A.A., Brown J.E., Stromberg N. et al. Identification of the carbohydrate receptor for Shiga toxin produced by Schigella dysenteriae Type 1 // J. biol. Chem. – 1987. – Vol. 262. – P. 1779–1785.

6.O'Brien A.D., Holmes R.K. Shiga and Shiga-like toxins // Microbiol. Rev. – 1987. – Vol. 51. – P. 206–220.

7.Rosqvist R., Forsberg A., Wolf Watz H. Intracellular targeting of the Yersinia YopE cytotoxin in mammalian cells induces actin microfilament disruption // Infect. Immun. – 1991. Vol. 59. – P. 4562–4569.

8.Sansonetti P.J. Molecular mechanisms of cell and tissue invasion by Shigella flexneri // Infect. Agents Dis. – 1993. – Vol. 2. – P. 201–206.

9.Woestyn S., Sory M.P. The cytosolic SycE and SycH chaperons of Yersinia protect the region of YopE and YopH involved in translocation across eucaryotic cell membranes // Molec. Microbiol. – 1996. – Vol. 20 – P. 1261–1271.

10.Zychlinsky A., Sansonetti P.J. Apoptose, inter- leykine-1 et shigellose // Med. Sci. – 1995. – Vol. 11. – P. 128–129.

М.В. Маевская

(Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

Лактулоза (4-О-β-D-galactopyranosyl-D- fructose) – невсасывающийся и непереваривающийся в тонкой кишке синтетический дисахарид. В относительно не-

измененной форме попадает в толстую кишку, где служит основным источником энергии для кишечных бактерий, расщепляющих углеводы. Удивительная ее особенность – тропность к лакто- и бифидобактериям.

Для того чтобы понять особенности действия лактулозы, необходимо вспомнить о той роли, которую играет для организма человека кишечная микрофлора со своими экологическими и физиологическими особенностями. Она представляет сложное сообщество микроорганизмов, обладающих огромным метаболическим потенциалом благодаря способности расщеплять различные вещества.

Сотни различных типов бактерий, широко различающихся по своей физиологии и биохимии, обитают во множестве микрониш просвета кишки, муциновом слое и на поверхности ее слизистой оболочки. Симбиоз микрофлоры и хозяина обеспечивает им взаимную выгоду. Главным источником углерода и энергии для кишечных бактерий являются сложные углеводы: крахмалы и некрахмальные полисахариды, мукополисахари-

ды хозяина, а также олигосахариды, протеины и пептиды (рис. 1).

Углеводный обмен очень важен для толстой кишки, так как подавляющее большинство “полезных" бактерий являются сахаролитиками. В результате бактериального расщепления углеводов образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Из них 95–99% быстро абсорбируются из толстой кишки и метаболизируются в различных органах и тканях, представляя полезный источник энергии.

Теоретические подсчеты показали, что до 540 ккал в день могут быть получены за счет толстокишечной ферментации, что составляет до 10% ежедневной потребности хозяина в энергии. Состав микрофлоры кишечника человека представлен на рис. 2.

Второй после ферментации углеводов важный физиологический процесс – протеолиз, или расщепление белков. Он обеспечивает образование азота, используемого для роста сахаролитических бактерий, и аминокислот для последующей их ферментации другими бактериями. При расщеплении белков и диссимиляции аминокислот формируется большое количество гнилостных и токсических метаболитов, включая фенолы, индолы и амины.

Позитивный эффект лактулозы на кишечный метаболизм объясняется ее способностью изменять пейзаж кишечной микрофлоры в пользу стимуляции роста грампозитивных так называемых “полезных" бактерий, основными представителями которых являются лакто- и бифидобактерии. Этот факт определяет основу широкого спектра ее клинического использования.

ЛАКТУЛОЗА В ЛЕЧЕНИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Лактулоза была синтезирована в 1930 г. и появилась в клинической практике благодаря Францу Ингельфингеру. Он выяснил, что лактулоза гидролизуется аэробными лактобациллами, не синтезирующими уреазу, и сделал вывод о том, что такое вещество могло бы создать кислую среду в кишечнике, способствующую росту ферментативных бактерий и подавляющую рост протеолитических, пролиферативных и гнилостных микроорганизмов.

Ф. Ингельфингер предположил, что было бы полезно использовать это вещество у больных циррозом печени с повышенной концентрацией аммиака в крови и печеночной энцефалопатией. Первым врачом, сообщившим об использовании лактулозы в лечении энцефалопатии, был Йоханнес Бирхер. С тех пор лактулоза стала “золотым стандартом" в лечении печеночной энцефалопатии.

Портосистемная энцефалопатия – одно из наиболее частых осложнений цирроза печени, обусловленных неспособностью печени к детоксикации соединений, поступающих в нее по системе воротной вены. Как правило, это продукты протеолиза, основным среди которых является аммиак. Он представляет собой первый агент, токсически воздействующий на головной мозг.

Метаболизм действия лактулозы тесно связан с метаболическим превращением углеводов в короткоцепочечные жирные кислоты (преимущест-

венно в уксусную), что снижает рН в просвете кишки и повышает осмолярность ее содержимого. В соответствии с законами физики аммиак стремится в кислую среду, где он связывается в виде иона аммония и не может быть транспортирован через слизистую оболочку в системную циркуляцию. Это обстоятельство повышает удельный вес фекалий и содержание в них азота.

Действие лактулозы при портосистемной энцефалопатии сводится к следующему:

1)ацидификация кишечного содержимого → подавление бактериальной продукции аммония;

2)изменение бактериального метаболизма → повышение метаболизма углеводов и уменьшение деградации белков;

3)обеспечение сахаролитических бактерий углеводами как метаболическим субстратом → подавление превращений аминокислот в аммиак;

4)обеспечение сахаролитических бактерий источником энергии → увеличение биомассы, использующей аммоний и азот аминокислот для синтеза бактериальных протеинов;

5)уменьшение времени транспорта кишечного содержимого → сокращение времени продукции аммония и его быстрая элиминация;

6)подавление бактериальной деградации мочевины → снижение концентрации аммония как продукта деградации.

Существует гипотеза о способности лактулозы снижать концентрацию аммония и в подвздошной кишке. Это происходит либо за счет подавления действия глутамазы, либо за счет водородной связи интактной молекулы лактулозы с молекулой аммония.

ЛАКТУЛОЗА В ЛЕЧЕНИИ ЗАПОРОВ

Со времени открытия лактулозы как лекарственного агента вскоре стало понятно, что за счет закисления содержимого толстой кишки она стимулирует ее перистальтику и вызывает опорожнение.

В рандомизированных клинических испытани-

ях было показано, что как слабительное средство лактулоза эффективна и безопасна, включая особые группы пациентов: пожилых людей, детей, подростков, беременных и кормящих женщин, у которых каждый лекарственный агент должен применяться с осторожностью.

В происхождении запоров у пожилых людей имеют значение пассивный образ жизни, бедная клетчаткой пища, сопутствующие болезни, требующие медикаментозного лечения. Во время беременности запоры являются частой проблемой, хотя причины их развития до конца не понятны. Возможно, играет роль общее повышение тонуса гладкой мускулатуры за счет более высокого уровня прогестерона во время беременности, что снижает сократительную способность органов же- лудочно-кишечного тракта. Возможно, имеют значение препараты железа, часто используемые у беременных женщин.

Эффективность лактулозы в лечении запоров у беременных женщин была показана в 54 открытых клинических исследованиях. Используемая доза лактулозы – 30 мл в день в течение 15 дней. На этом фоне у 89% женщин стул отмечался не реже 3 раз в неделю, у 87% – ежедневно. Все родившиеся дети были здоровыми.

В дополнение необходимо отметить, что лактулоза как слабительное средство с успехом применяется после геморроидэктомии и других оперативных вмешательств в области прямой кишки, по поводу абдоминальных грыж при остром диверти-

кулите, в терминальной стадии любых заболеваний, при тяжелой сердечной недостаточности, а также после инсультов, леченных опиатами и другими медикаментами, вызывающими запоры.

ЛЕЧЕНИЕ САЛЬМОНЕЛЛЕЗА

Сальмонеллы – одни из наиболее важных грамотрицательных патогенов. Они представлены 2300 различными серотипами. Некоторые из них имеют патогенное значение.

Основной фактор передачи инфекции – зараженная пища, в которой бактерии могут жить несколько месяцев. Сальмонеллы не погибают при низкой температуре. Основные источники инфекции – домашняя птица, домашний скот, в том числе свиньи, и получаемые из них продукты, особенно те, для приготовления которых используются сырые яйца.

Для заражения человека необходимо содержание бактерий в количестве 105–106. Однако определенная часть популяции (дети, пожилые люди) более подвержены этой инфекции: для их заражения достаточно даже 100 бактериальных клеток патогенов.

Сальмонеллезная инфекция характеризуется широким спектром патологических изменений и зависит от серотипа, инфицирующей дозы, кислотности желудочного содержимого и т. д. Обычно сальмонеллы колонизируют подвздошную и ободочную кишку, проходят через эпителиальный барьер и захватываются макрофагами. В ре-

зультате гибели возбудителей сальмонеллеза и части клеток хозяина высвобождаются токсины и другие биологически активные субстанции с развитием массивной экссудации воды и электролитов. Соответственно развиваются водная диарея и электролитный дисбаланс.

При инфицировании S. typhi вслед за лихорадкой часто развивается хроническое носительство брюшнотифозной палочки, при котором она выделяется с калом многие годы, обусловливая спорадические вспышки инфекции. У носителей инфекции микроорганизмы секвестрируются в тонкой кишке или желчном пузыре.

Для существования сальмонелл необходима нейтральная или щелочная среда. Они перестают размножаться при рН ниже 4,5.

Эффективность лактулозы при остром сальмонеллезном энтерите и хроническом носительстве оценивалась в 9 исследованиях с включением 431 пациента. Показано, что при остром сальмонеллезном энтерите время бактериального выделения значительно уменьшается. При хроническом носительстве негативные образцы фекалий получены у 83–100% больных в конце лечения. Была предложена гипотеза об эффективности лактулозы в лечении хронического носительства шигелл за счет действия дериватов лактулозы – уксусной и муравьиной кислот. Лактулоза подавляет действие шигелл. Однако этот эффект является транзиторным.

ЛАКТУЛОЗА В ПРОФИЛАКТИКЕ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Лактулоза в профилактике бактериальных инфекций. Эта проблема часто возникает в больших организованных коллективах, особенно пожилых людей. McCutcheon et al. (1989) оценивали эффект действия лактулозы на пациентах, длительно находившихся в стационарах, для профилактики инфекций мочевых путей. Так, 45 больных с периодом непрерывной госпитализации более 6 мес были разделены на 2 группы: 17 получали ежедневно лактулозу в дозе 30 мл, 28 составили контрольную группу. У 94% больных, принимавших лактулозу, отсутствовали инфекции мочевых путей. В контрольной группе мочевых инфекций не было только у 57% больных.

В другом исследовании K.J. Mack et al. (1992) 75 пациентов в возрасте от 71 до 89 лет разделили на 2 группы: 58 принимали лактулозу, 38 – плацебо. Инфекции мочевых путей наблюдались только у 12% лечившихся больных, в группе плацебо – у 32%. Приведенные данные свидетельствуют о простом и эффективном способе предупреждения инфекций в сложном для курации организованном коллективе.

Лактулоза как средство профилактики образования камней. Следующий аспект использования лактулозы – профилактика образования холестериновых камней. Этот тип камней

чаще встречается у населения индустриально развитых стран.

Образование холестериновых камней связано с перенасыщением желчи холестеролом, что прямо зависит от количества в желчи деоксихолевой кислоты.

Эффект действия лактулозы основан на способности ингибировать превращение холевой кислоты в деоксихолевую за счет подавления ее 7-α-дегидроксилирования анаэробными бактериями в кишке. Это возможно благодаря развитию интестинального ацидоза, что подавляет рост анаэробов кишечника.

Лактулоза как средство профилактики колоректального рака. Известно, что деоксихолевая и литохолевая кислоты способствуют колоректальному карциногенезу. Образование вторичных желчных кислот в кишечнике уменьшается при введении лактулозы за счет уменьшения рН в просвете кишки.

Ponz de Leon et al. (1988) и L. Roncucci еt al. (1993) в рандомизированных контролируемых исследованиях показали, что применение лактулозы, витаминов А и Е снижает частоту колоректального рака и рецидивов аденоматозных кишечных полипов после их резекции.

Лактулоза как антагонист эндотоксинов. В эксперименте и на практике показано, что лактулоза подавляет токсичность, вызванную эндотоксинами у пациентов после хирургических вмешательств на желчных протоках, особенно при развитии постоперационной почечной недостаточности.

Лактулоза как средство профилактики гипокальциемии. Улучшение абсорбции кальция с помощью лактулозы основано на следующих механизмах:

1)на увеличении биодоступности поступающего с пищей кальция за счет повышения его растворимости посредством снижения рН просвета кишки, что приводит к увеличению его пассивного транспорта;

2)на осмотических свойствах лактулозы и увеличении объема жидкости в просвете кишки, в результате чего меняется структура плотных межклеточных соединений, которые становятся более доступными для активного транспорта ионов кальция.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из всего изложенного явствует, что лактулоза

– препарат с широким спектром действия и богатыми возможностями клинического использования. В многочисленных клинических исследованиях доказана ее безопасность для пациентов любых возрастных групп.

Лактулоза имеет малозначимые побочные действия (метеоризм и диарея), которые легко устранимы за счет уменьшения дозы препарата.

Средняя терапевтическая доза лактулозы –

Российский журнал

15–30 мл 4 раза в день. Действие такой дозы лактулозы способствует формированию мягкого кала с частотой стула 2–3 раза в день. Доза препарата подбирается индивидуально. Возможны пероральный, интрагастральный и ректальный пути введения лактулозы в зависимости от клинической ситуации.

Первое показание для использования лактулозы – лечение печеночной энцефалопатии как клинически выраженной, так и латентной. Пациенты с циррозом печени и развитием портальной гипертензии, портосистемными анастомозами, имплантированным трансъюгулярным шунтом должны принимать препарат постоянно.

Лактулоза является эффективным и безопасным слабительным препаратом и служит средством выбора в лечении запоров. Она используется для ацидификации кишечного содержимого в следующих целях:

1) для подавления роста грамнегативной мик-

рофлоры, которая может обусловливать развитие инфекций мочевых путей, бактериального перитонита, а также бактериемии при циррозе печени;

2)для уменьшения насыщения желчи холестеролом у пациентов, предрасположенных к образованию холестериновых камней;

3)для предупреждения образования холестериновых камней (как адъювант урсодеоксихолевой кислоты);

4)для профилактики колоректальной карциномы у пациентов, предрасположенных к формированию полипов толстой кишки.

Ряд аспектов действия лактулозы хорошо изучен, некоторые (профилактика колоректального рака, влияние на метаболизм кальция) требуют дальнейших исследований.

Цель нашей публикации – напомнить врачам об эффективности лактулозы как безопасного средства с широким спектром его использования

вклинической практике.

1.Ballongue J., Schumann C., Quignon P. Effects of lactulose and lactitol on colonic microflora and enzymatic activity // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 41–44.

2.Cherbut C., Aube A.C., Blottiere H.M., Galmiche J.P. Effects of short-chain fatty acidson gastrointestinal motility // Scand. J. Gastroenterol.

–1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 58–61.

3.Conn H.O. A clinical hepatologist's predictions about non-absorbed carbohydrates for the early twenty–first century // Scand. J. Gastroenterol.

–1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 88–92.

4.Jenkins D.J.A., Popovich D.G. et al. Metabolic effects of non-absorbable carbohydrates // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 10–13.

5.Macfarlane G.T., Macfarlane S. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 3–9.

6.Salminen S., Salminen E. Lactulose, lactic acid bacteria, intestinal microecology and mucosal protection // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 45–48.

7.Van den Heuvel E.G.H.M., Weldaufer T. Role of the non-digestible carbohydrate lactulose in the absorption of calcium // Med. Sci. Monit. – 1999. – Vol. 5, N 6. – P. 1231–1237.

8.Vonk R.J., Kalivianakis D.M. et al. The metabolic importance of unabsorbed dietary lipids in the colon // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32, suppl. 222. – P. 65–67.

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) привлекают внимание исследователей в связи с их значительной распространенностью, прогредиентным клиничес-

ким течением, недостаточной эффективностью противовирусной терапии. Механизмы хронизации вирусной инфекции и причины ее резистентности к терапии интерферонами (ИФН), наблюдаемой у ряда больных, остаются во многом неопределенными.

Известно, что элиминация вирусов из организма обеспечивается адекватным иммунным ответом, а недостаточная интенсивность иммунного воспаления способствует персистенции вирусной инфекции. Противовирусный иммунитет в значительной мере определяется продукцией цитокинов.

Одним из ключевых цитокинов с провоспалительной активностью является фактор некроза опухоли α (ФНО-α), вырабатываемый главным образом моноцитами и лимфоцитами в ответ на внедрение вируса. Он обладает широким спектром биологического действия и имеет важное значение в механизме тканевого повреждения, активируя цитотоксические процессы [2, 7].

Циркулирующие уровни ФНО-α повышены у больных острым вирусным гепатитом. Степень их увеличения не зависит от типа вирусной инфекции [15]. Установлен достоверный рост продукции ФНО-α при хронической HBV-инфекции [12, 17]. Спонтанная выработка цитокинов моно-

нуклеарными клетками (МНК) больных ХВГ С была значительно выше, чем у здоровых доноров [7]. В то же время МНК и изолированные моноциты больных ХВГ С in vitro выделяли меньше ФНО-α, чем в норме [9], что позволило авторам предположить наличие выборочных дефектов в антигенпредставляющих клетках при HCV-ин- фекции.

Источником ФНО-α может являться и сама печень: при хронической НВV-инфекции в печеночной ткани обнаружено значительное повышение продукции ФНО-α. Основным его источником, как полагают, служат гепатоциты [7]. Биоптаты печени больных ХВГ и циррозом печени с высокой активностью АлАТ синтезируют in vitro большее количество ФНО-α, чем печеночная ткань больных с низким уровнем цитолиза [16].

Показано, что ФНО-α наряду с ИЛ-1β обладает антивирусной активностью [10]. В экспериментальных исследованиях рекомбинантный ФНО-α применялся для контроля хронической HBV-ин- фекции, причем низкие его дозы подавляли сывороточную HBV-ДНК и уменьшали концентрацию HBsAg, а высокие – усиливали репликацию вируса [12].

Основными средствами лечения ХГВ являются препараты ИФН. Реализация их эффектов при хронической патологии печени, ассоциированной с HBV и HCV, может осуществляться при тесном участии ФНО-α.

Сведения о влиянии in vivo препаратов

ИФН-α на синтез ФНО-α у здоровых и больных ХВГ немногочисленны. Так, по данным E.P.M. Corssmit и соавт. [6], через 10 ч после введения рекомбинантного ИФН-α2b здоровым добровольцам в дозе 5 млн МЕ на 1 м2 площади тела концентрация ИЛ-1 и ФНО-α в плазме не изменялась, но значительно возрастали уровни циркулирующих ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10. В то же время увеличивалась концентрация циркулирующего р55 рецептора для ФНО после однократного введения 5 млн МЕ ФНО-α здоровым добровольцам и больным ХВГ С [14].

Цель настоящего исследования – изучение влияния рекомбинантного ИФН-α in vivo на продукцию ФНО-α мононуклеарами больных ХВГ В и С.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследован 21 больной ХВГ – 7 мужчин и 14 женщин в возрасте от 18 до 58 лет. Диагноз устанавливали после полного клинического и лабо- раторно-инструментального обследования, изучения серологических маркеров вирусных гепатитов, а также результатов ПЦР-анализа на наличие HBV-ДНК и HCV-РНК (Ставропольский противочумный НИИ). У 7 больных проведена морфологическая верификация диагноза.

В результате обследования у 14 пациентов диагностирован ХВГ С (аНСV+, HCV-РНК+), у 7

– ХВГ В в фазе репликации HBV. У 2 больных последней группы обнаруживались HBV-ДНК, HBsAg, HBeAg и суммарные HBcorAb, а у 5 при наличии HBV-ДНК отсутствовал HBeAg (вирусмутант). В крови 2 пациентов с ХВГ В выявлялись HCVAb (HCV-РНК-).

Контрольную группу составили 7 здоровых добровольцев. Забор крови для исследования осуществляли перед инъекцией и через 4,5 ч после внутримышечного введения рекомбинантного ФНО-α (реаферона) в дозе 3 млн МЕ.

МНК периферической крови выделяли на градиенте плотности фиколл-верографин, отмывали, стандартизировали до концентрации 2 106 в 1 мл и инкубировали в среде RPM I-1640 с добавлени-

ем гентамицина и 2% фетальной телячьей сыворотки в течение 24 ч при температуре 37оС в атмосфере, обогащенной СО2, в базальных условиях (без стимуляции) и в присутствии 10 мкг/мл

фитогемагглютинина (ФГА). Содержание ФНО-α в клеточных супернатантах определяли методом иммуноферментного анализа. Расчет производили в пикограммах ФНО-α на 2 106 мононуклеаров (пг/2 106).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

До введения ИФН-α МНК больных ХВГ в базальных условиях синтезировали большее количество ФНО-α, чем в контрольной группе. В присутствии ФГА уровни продуцируемого клетками цитокина у здоровых и больных существенно не различались. При хронической HCV-инфекции спонтанная продукция цитокина была достоверно выше, чем у больных ХВГ В (см. таблицу). Не выявлено корреляции между уровнем спонтанной или стимулированной выработки ФНО-α мононуклеарами, с одной стороны, и активностью сывороточных аминотрансфераз, с другой.

Однако у 5 пациентов с высоким (>3000 пг/2 106) спонтанным синтезом цитокина активность АлАТ превышала более 5 норм. Также не было различий синтезированного мононуклеарами ФНО-α в зависимости от возраста и пола больных и длительности течения ХВГ.

После введения реаферона спонтанный синтез ФНО-α мононуклеарами здоровых и больных ХВГ В достоверно возрастал, а у пациентов с ХВГ С существенно снижалась выработка цитокина (см. рисунок).

Следует отметить, что если индуцированное интерфероном усиление спонтанного синтеза ФНО-α наблюдалось у 100% здоровых и больных ХВГ В, то при ХВГ С продукция цитокина через 4,5 ч после введения реаферона снижалась только у 11 (78,6%) из 14 пациентов. Стимулированная ФГА выработка ФНО-α после инъекции реаферона во всех группах не изменялась.

У больных ХВГ В через 4,5 ч после введения препарата ИФН-α спонтанный синтез ФНО-α сохранялся повышенным, а у пациентов с ХВГ С

1.Кетлинский С.А. Интерлейкин-1β (ИЛ-1β) в эксперименте и клинике // Тез. докл. III Рос. нац. конгресса “Человек и лекарство". – М., 1996. – С. 26.

2.Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. – 1997. – № 5. – С. 7–14.

3.Andus T., Holstege A. Cytokines and the liver in health and disease. Effect on liver metabolism and fibrogenesis // Acta Gastroenterol. Belg. – 1994.

– Vol. 57, № 3–4. – P. 236–244.

4.Daniels H.M., Meager A., Eddelston A.L.W.F. et al. Spontaneous production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 beta during inter- feron-alpha treatment of chronic HBV infection // Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P. 875–877.

5.Gonzales-Amaro R., Garsia-Monzon C., GarsiaBuey L. et al. Inducing of tumor necrosis factor-α production by liver in chronic hepatitis B // J. Exp. Med. – 1995. – № 3. – P. 841–848.

6.Corssmit E.P.M., Heishgenberg R., Hack C.E. et al. Effect of interferon-alpha (IFN-α) administration on leukocytes in healthly humans // Clin. Exp. Immunol. – 1997. – Vol. 107, № 2. – P. 359–363.

7.Kishihara Y., Hayashi J., Yoshimida E. et al. IL-1β and TNF-α produced by peripheral blood mononuclear cells before and during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C // Dig. Dis. Sci. – 1996. – Vol. 41, № 2. – P. 315–321.

8.Lohr H.F., Schlaak J.F., Kollmannsperger S. et al. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitops, HLA-restriction and functional significance // Liver. – 1996. – Vol. 16, № 3. – P. 174–182.

9.Mendoza E.C., Paglieroni T.G., Zeldis J.B. Decreased phorbol myristat acetate – induced release of tumor necrosis factor-alpha and inter- leukin-1 beta from peripheral blood monocytes of patients chronicalli infected witth hepatitis C

virus // J. Infect. Dis. – 1996. – Vol. 174, № 4.

– P. 842–844.

10.Mestan J., Digel W., Mittnacht S. Antiviral effects of recombinant tumor necrosis factor in

vitro // Naturе. – 1986. – Vol. 323. –

P.816–819.

11.Sheron N., Lau J.N., Daniels H. et al. Increased production of tumor necrosis factor-α in chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. – 1991.

– № 12. – P. 241–245.

12.Sheron N., Lau J.N., Daniels H. et al. Tumor necrosis factor to treat chronic hepatitis B virus infection // Lancet. – 1990. – Vol. 336. –

P.321–322.

13.Tilg H., Mier J.W., Vogel W. et al. Induction of circulating IL-1 receptor antagonist by IFN treatment // J. Immunol. – 1993. – Vol. 150. –

P.4687–4692.

14.Tilg H., Vogel W., Dinarello Ch.A. Interfe- ron-α induced circulating tumor necrosis factor receptor p55 in humans // Blood. – 1995. – Vol. 85, № 2. – P. 433–435.

15.Torre D., Zeroli C., Giola M. et al. Serum levels of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, inter- leukin-6 and tumor necrosis factor in patients with acute viral hepatitis // Clin. Infect. Dis. – 1994.

– Vol. 18, № 2. – H. 194–198.

Abstr.:ExhB2297.

17. Yagoda A.V., Tsuprunova D.S., Geyvandova

N.I., Boyeva O.I. Tumor necrosis factor-alpha

(TNF-α) synthesis in mononuclear cells (MNC)

and polymorphonuclear leucocytes (PMN) of

patients with chronic viral liver diseases // New

Aspects in Hepatol. and Gastroenterol. Falk

Symposium. Tbilisi (Georgia). May 29–30, 1998.

Abstr. 313.

Впоследние годы все больше внимание различных специалистов привлекает проблема хронических вирусных гепатитов (ХВГ). Становится все более оче-

видной ее актуальность, что определяется широким распространением вирусных гепатитов, сложностью их патогенеза, тяжестью осложнений, недостаточной эффективностью лечения

интерфероном (ИФН).

Развитие хронического воспалительного процесса в печени, в том числе под воздействием вирусов гепатита В (HBV) и С (HCV), находится под контролем комплекса взаимодействующих клеток, связанных с печеночным синусоидом: синусоидными, или непаренхиматозными клетками

– эндотелиальными клетками синусоидов, звездчатыми клетками Ито, купферовскими клетками. Последние представляют собой важную часть системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) [5].

Синусоидные клетки являются основой воспалительных реакций, которые реализуются посредством выработки этими клетками цитокинов. При диффузном фиброзе печени формируется особый вариант клеточных взаимоотношений, определяющий развитие внеклеточного матрикса, что ведет к необратимому нарушению структуры и функции печени.

Регуляция фиброгенной активности звездчатых клеток осуществляется по аутокринному механизму. Провоспалительные цитокины – интер-

лейкин-1 (ИЛ-1), туморнекротизирующий фактор (TNF-α), вырабатываемые клетками СМФ, – готовят звездчатые клетки к фиброгенному ответу на действие ростовых факторов [12]. Ростовые цитокины, такие, как трансформирующий фактор роста (TGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), усиливают синтез коллагена [6, 7].

В зависимости от конкретной ситуации клетки СМФ синтезируют как факторы, готовящие синусоидные клетки к синтезу коллагена, так и ростовые цитокины типов PDGF и TGF-1.

Фиброгенный потенциал синусоидных клеток регулируют также ИЛ-6, простагландин Е2 и простациклин, которые уменьшают активность фиброгенеза и усиливают действие коллагеназ, разрушающих коллаген [8].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов фиброгенеза, вопрос о роли цитокинов в регуляции воспалительного процесса и фиброза печени у больных ХВГ и циррозом печени (ЦП) продолжает дискутироваться. Остается открытым вопрос, возможно ли оценить степень активности воспаления и фиброгенеза в печени на основании определения концентрации в сыворотке крови цитокинов с различным спектром действия. В конечном итоге это может способствовать разработке новых подходов к лечению болезней печени.

Цель настоящей работы – изучение содержа-