6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (3)

меньшего числа эпитопов, что позволяет предполагать “клональное истощение" противовирусных Т-лимфоцитов. Если при острой инфекции преобладает активность Тh1, стимулирующих ЦТЛ, то при хронизации иммунный баланс смещается в сторону Тh2.

Пониженная реактивность Т-звена иммунитета при хронической вирусной инфекции может рассматриваться либо как результат нарушения представления антигена АПК, либо как нарушение функции самих Т-клеток. Пока имеется слишком мало данных, на основании которых можно было бы предполагать изменение презентации антигена при HBV- и HCV-инфекциях [3, 28]. Наиболее вероятным представляется первичное нарушение антигенспецифического Т-клеточного ответа.

В ранней фазе вирусной инфекции избыток антигена может способствовать развитию иммунной толерантности по механизму клонального истощения или вследствие апоптоза Т-лимфоцитов, специфичных для иммунодоминантных эпитопов. Роль мутаций вируса, приводящих к появлению “ускользающих" из-под иммунного надзора штаммов или пептидов-антагонистов, неясна. Вероятно, последний механизм имеет большее значение при HCV-инфекции, для которой характерно образование большого количества квазиштаммов со сходной антигенной структурой.

Как уже показано, HBV и HCV могут использовать ряд механизмов подавления процессинга и презентации антигена. Описанное нарушение цитокинопосредованной активации иммунной системы, по-видимому, играет важную роль в реализации иммунного “ускользания".

ПЕРСПЕКТИВЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Основным препаратом, применяемым для лечения хронических вирусных гепатитов, является

ИФН-α, обладающий как непосредственным противовирусным, так и иммуностимулирующим эффектом. Альтернативный подход к медикаментозной элиминации гепатотропных вирусов – применение иммуномодуляторов, в частности ИЛ-12 и тимозина.

Недавно опубликованы первые результаты отечественного опыта лечения рекомбинантным ИЛ-2 больных хроническим вирусным гепатитом С [2]. Предпосылкой к применению указанных иммуномодуляторов служит слабый Т-клеточный (в первую очередь Тh1) ответ при хронических HBV- и HCV-инфекциях. Усиление Т-звена иммунитета, например с помощью соответствующих цитокинов, потенциально должно стимулировать элиминацию вируса вследствие усиления иммунного ответа на субдоминантные эпитопы. Однако эта тактика чревата риском развития клонального истощения Т-лимфоцитов, а также индукции аутоиммунных процессов.

В клинической практике широкое применение находят такие аналоги нуклеозидов, как ламивудин и фамцикловир, подавляющие репликацию ДНК HBV [1]. В то же время накоплены данные о способности обоих препаратов индуцировать селекцию мутантных штаммов вируса, которые в ряде случаев оказываются резистентными к противовирусной терапии.

Результаты профилактической вакцинации доказали свою высокую эффективность в предупреждении HBV-инфекции. В то же время терапевтическое применение гипериммунного анти- HBV-иммуноглобулина, как было показано, сопряжено с селекцией резистентных мутантных штаммов [13, 26].

Возможно, с разработкой синтетических пептидных вакцин появится возможность селективно активировать иммунную систему и обеспечивать эффективный клиренс гепатотропных вирусов.

1.Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1998. – Т. 8,

№5. – С. 57–60.

2.Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Хомченко И.В. и

др. Влияние терапии рекомбинантным интерлей- кином-2 (ронколейкином) больных хроническим гепатитом С на иммунологические показатели // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000. – T. 10, № l, прил. № 9. – C. 22.

3.Ballardini G., Groff P., Pontisso P. et al. Hepatitis С virus (HCV) genotype, tissue HCV antigens, hepatocellular expression of HLA-A, B, C, and intercellular adhesion-1 molecules. Clues to pathogenesis of hepatocellular damage and response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis С // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. – P. 2067–2075.

4.Bertoletti A., Sette A., Chisari F.V. et al. Natural

variants of cytotoxic epitopes are T-cell receptor antagonists for antiviral cytotoxic T cells // Nature. – 1994. – Vol. 369. – P. 407–410.

5.Bonino F., Brunetto M.R., Rizzetto M. et al. Hepatitis В virus unable to secrete e antigen // Gastroenterology. – 1991. – Vol. 100. – P. 1138–1141.

6.Carman W.F., Thomas H.C. Genetic variation in hepatitis В virus // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102. – P. 711–719.

7.Chang K.M., Rehermann В., McHutchison J.G. et al. Immunological significance of cytotoxic T lymphocyte epitope variants in patients chronically infected by the hepatitis С virus // J. Clin. Invest. – 1997. – Vol. 100. – P. 2376–2385.

8.Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis В virus immunopathogenesis // Annu. Rev. Immunol. – 1995. – Vol. 13. – P. 29–60.

9.Colamonici O.R., Domanski P., Sweitzer S.M. et al. Vaccinia virus B18R gene encodes a type I interferon-binding protein that blocks interferon alpha transmembrane signaling // J. Biol. Chem.

– 1995. – Vol. 270. – P. 15974–15978.

10.Ferrari С., Penna A., Giuberti T. et al. Intrahepatic, nucleocapsid antigen-specific T cells in chronic active hepatitis B // J. Immunol. – 1987. – Vol. 139. – P. 2050–2058.

11.Gallimore A., Glithero A., Godkin A. et al. Induction and exhaustion of lymphocytic choriomeningitis vims-specific cytotoxic T lymphocytes visualized using soluble tetrameric major histocompatibility complex class I-peptide complexes // J. Exp. Med. – 1998. – Vol. 187. – P. 1383–1393.

12.Hiasa Y., Horiike N., Akbar S.M. et al. Low stimulatory capacity of lymphoid dendritic cells expressing hepatitis С virus genes // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1998. – Vol. 249. – P. 90–95.

13.Ho M.S., Lu C.F., Kuo J. et al. A family cluster of an immune escape variant of hepatitis В virus infecting a mother and her two folly immunized children // Clin. Diagn. Lab. Immunol. – 1995. – Vol. 2. – P. 760–762.

14.Horton T.M., Ranheim T.S., Aquino L. et al. Adenovirus Е3 14.7К protein functions in the

absence of other adenovirus proteins to protect transfected cells from tumor necrosis factor cytolysis // J. Virol. – 1991. – Vol. 65. –

P. 2629–2639.

15.Kaneko Т., Moriyama Т., Udaka K. et al. Impaired induction of cytotoxic T lymphocytes by antagonism of a weak agonist borne by a variant hepatitis С virus epitope // Eur. J. Immunol. – 1997. – Vol. 27. – P. 1782–1787.

16.Kato J., Hasegawa K., Torii N. et al. A molecular analysis of viral persistence in surface anti- gen-negative chronic hepatitis B // Hepatology.

– 1996. – Vol. 23. – P. 389–395.

17.Klenerman P., Hengartner H., Zinkemagel R.M. A non-retroviral RNA virus persists in DNA form // Nature. – 1997. – Vol. 390. – P. 298–301.

18.Klenerman P., Zinkemagel R.M. Original antigenic sin impairs cytotoxic T lymphocyte responses to viruses bearing variant epitopes // Nature.

– 1998. – Vol. 394. – P. 482–485.

19.Lanzavecchia A., Roosnek E., Gregory T. et al. T cells can present antigens such as HIV gpl20 targeted to their own surface molecules // Nature. – 1988. – Vol. 334. – P. 530–532.

20.Lerat H., Rumin S., Habersetzer F. et al. In vivo tropism of hepatitis С virus genomic sequences in hematopoietic cells: influence of viral load, viral genotype, and cell phenotype // Blood. – 1998.

– Vol. 91. – P. 3841–3849.

21.Marrack P., Hugo P., McCormack J. et al. Death and T cells // Immunol. Rev. – 1993. – Vol. l33. – P. 119–129.

22.Masucci MG., Zhang Q.J., Gavioli R. et al. Immune escape by Epstein–Barr virus (EBV) carrying Burkitt's lymphoma: in vitro reconstitution

of sensitivity to EBV-specific cytotoxic T cells // Int. Immunol. – 1992. – Vol. 4. – P. 1283–1292.

23.Matsumoto M., Hsieh T.Y., Zhu N. et al. Hepatitis С virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor //

J.Virol. – 1997. – Vol. 71. – P. 1301–1309.

24.Matzinger P. Tolerance, danger, and the extended family // Annu. Rev. Immunol. – 1994. – Vol. 12. – P. 991–1045.

25.McMichael A.J. The original sin of killer T cells // Nature. – 1998. – Vol. 394. – P. 421–422.

26.Minton E.J., Smillie D., Neal K.R. et al. Association between MHC class II alleles and clearance of circulating hepatitis С virus. Members of the Trent Hepatitis С virus Study Group // J. Infect. Dis. – 1998. – Vol. 178. – P. 39–44.

27.Missale G., Bertoni R., Lamonaca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigor of the anti-viral cell-mediated immune response //

J.Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – P. 706–714.

28.Mochizuki K., Hayashi N., Katayama K. et al. B7/BB-1 expression and hepatitis activity in liver tissues of patients with chronic hepatitis С // Hepatology. – 1997. – Vol. 25. – P. 713–718.

29.Moskophidis D., Lechner F., Pircher H. et al. Virus persistence in acutely infected immumocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells // Nature. – 1993. – Vol. 362. –

P.758–761.

30.Neumann A.U., Lam N.P., Dahari H. et al. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonotherapy // Science. – 1998. – Vol. 282. – P. 103–107.

31.Phillips RE., Rowland-Jones S., Nixon D.F. et al. Human immunodeficiency virus genetic variation that can escape cytotoxic T cell recognition // Nature. – 1991. – Vol. 354. – P. 453–459.

32.Protzer Knolle U., Naumann U., Bartenschlager R. et al. Hepatitis В virus with antigenically altered hepatitis В surface antigen is selected by high-dose hepatitis В immune globulin after liver transplantation // Hepatology. – 1998. – Vol. 27. – P. 254–267.

33.Rotem Yehudar R., Winograd S., Sela S. et al. Down regulation of peptide transporter genes in cell lines transformed with the highly oncogenic adenovirus 12 // J. Exp. Med. – 1994. – Vol. 180. – P. 477–488.

34.Ryon J.J., Hayward S.D., MacMahon E.M. et al. In situ detection of lytic Epstein–Barr virus infection: expression of the Not I early gene and viral interleukin-10 late gene in clinical specimens // J. Infect. Dis. – 1993. – Vol. 168. –

P.345–351.

35.Siliciano R.F., Lawton Т., Knall C. et al. Analysis of host-virus interactions in AIDS with

anti-gpl20 T cell clones: effect of HIV sequence variation and a mechanism for CD4+ cell depletion // Cell. – 1988. – Vol. 54. – P. 561–575.

36.Smith G.L., Chan Y.S. Two vaccinia virus proteins structurally related to the interleukin-1 receptor and the immunoglobulin superfamily //

Российский журнал

J.Gen. Virol. – 1991. – Vol. 72. – P. 511–518.

37.Spriggs M.K., Hruby D.E., Maliszewski C.R. et al. Vaccinia and cowpox viruses encode a novel secreted interleukin-1-binding protein // Cell. – 1992. – Vol. 71. – P. 145–152.

38.Swaminathan S., Hesselton R., Sullivan J. et al. Epstein–Barr virus recombinants with specifically mutated BCRF1 genes // J. Virol. – 1993. – Vol. 67. – P. 7406–7413.

39.Symons J.A., Alcami A., Smith G.L. Vaccinia virus encodes a soluble type I interferon receptor of novel structure and broad species specificity // Cell. – 1995. – Vol. 81. – P. 551–560.

40.Tsai S.L., Chen Y.M., Chen M.H. et al. Hepati-

tis С virus variants circumventing cytotoxic T lymphocyte activity as a mechanism of chronicity // Gastroenterology. – 1998. – Vol. 115. –

P.954–965.

41.Tsai S.L., Liaw Y.F., Chen M.H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity // Hepatology. – 1997. – Vol. 25. –

P.449–458.

42.Twu J.S., Lee C.H., Lin P.M. et al. Hepatitis В virus suppresses expression of human beta-inter- feгon // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1988. – Vol. 85. – P. 252–256.

43.Twu J.S., Schloemer R.H. Transcription of the human beta-interferon gene is inhibited by hepati-

tis В virus // J. Virol. – 1989. – Vol. 63. –

P.3065–3071.

44.Van Doom L.J., Capriles I., Maertens G. et al. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses // J. Virol. – 1995. – Vol. 69. –

P.773–778.

45.Watkins B.A., Buge S., Aldrich K. et al. Resistance of human immunodeficiency virus type 1 to neutralization by natural antisera occurs through single amino acid substitutions that cause changes in antibody binding at multiple sites //

J.Virol. – 1996. – Vol. 70. – P. 8431–8437.

46.Weiner A., Erickson A.L., Kansopon J. et al. Persistent hepatitis С virus infection in a chimpanzee is associated with emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1995. – Vol. 92. – P. 2755–2759.

47.Weiss R.A., Kellam P. Illicit viral DNA // Nature – 1997. – Vol. 390. – P. 235–236.

48.Wodarz D., Klenerman P., Nowak M.A. Dynamics of cytotoxic T-lymphocyte exhaustion // Proc. Soc. Lond B. Biol. Sci. – 1998. – Vol. 265.

– P. 191–203.

49.Wold W.S., Gooding L.R. Region E3 of adenovirus: a cassette of genes involved in host immunosurveillance and virus-cell interactions // Virology. – 1991. – Vol. 184. – P. 1–8.

доступна лабораториям лечебно-профилактиче- ских и санитарно-эпидемиологических учреждений из-за трудности исследований, потребности в разнообразных питательных средах и диагностикумах и экономически чрезвычайно обременительна. Надо иметь в виду, что даже квалифицированным специалистам лабораторий инфекционных больниц двукратно выделить монокультуры условно-патогенных бактерий из фекалий больного в первые 3 дня болезни удается в среднем в 50% случаев, а однократно – в 30% [7].

Врачу необходима ранняя диагностика для проведения патогенетической терапии, которая часто приобретает неотложный характер. При этиологической расшифровке, с одной стороны, диагностика становится поздней, а с другой, недостаточно обоснованной, так как этиотропная терапия ОКИ осуществляется лишь при шигеллезах и холере.

В нашем представлении этиологическая расшифровка ПТИ необходима:

–при групповых вспышках для проведения эпидемиологических исследований;

–в случаях внутрибольничной инфекции;

–при подозрении на холеру.

Во всех иных случаях диагностика ПТИ должна носить синдромальный характер, позволяющий исключить ряд острых хирургических, гинекологических, терапевтических и иных неинфекционных заболеваний.

Уровень заболеваемости ОКИ в России в последние годы остается высоким. В 1997 г. зарегистрировано 40,67 случая сальмонеллезов и 240,6 случая ОКИ неустановленной этиологии на 100 000 населения.

Ранняя диагностика ОКИ до настоящего времени остается одной из важнейших проблем здравоохранения и медицины. К сожалению, в силу изложенного она часто бывает поздней, а число диагностических ошибок, регистрируемых ежегодно, колеблется от 10,2 до 14,7% [2, 7]. По нашему мнению, дифференциальная диагностика ОКИ с рядом неинфекционных заболеваний должна иметь две ступени:

–I ступень – дифференциальная диагностика между ОКИ и острыми хирургическими, терапевтическими, гинекологическими и иными неинфекционными заболеваниями;

–II ступень – выявление острых и обострения хронических неинфекционных заболеваний у лиц, страдающих ОКИ.

Нами осуществлен анализ диагностических ошибок 4 острых хирургических и 4 терапевтических заболеваний, допущенных у лиц, госпитализированных с диагнозами ОКИ. Общее число последних составило 52 311 больных.

Острый аппендицит выявлен у 3,6% больных, острый холецистопанкреатит – у 1,5%, странгуляционная кишечная непроходимость – у 0,5%, тромбоз мезентериальных сосудов – у 0,1%. Инфаркт миокарда установлен у 0,2% пациентов, крупозная или очаговая пневмония – у 0,8%, кризовое

течение гипертонической болезни – у 0,6%, декомпенсация сахарного диабета – у 0,1%. У всех указанных больных данных за ОКИ не было.

Таким образом, ошибочный диагноз ОКИ установлен только по 8 нозологическим формам в 7,4% случаев.

Так называемые “хирургические” осложнения ОКИ по 4 нозологическим формам развились в 4,8% случаев. Чаще всего они возникали на 2–4-й день ОКИ: острый аппендицит – у 2,7% больных, острый холецистопанкреатит – у 0,9%, странгуляционная кишечная непроходимость – у 1,1%, тромбоз мезентериальных сосудов – у 0,1%.

“Терапевтические” осложнения ОКИ по 4 нозологическим формам наблюдались в 6,3% случаев. Чаще всего они возникали на 2–4-й день ОКИ: острый инфаркт миокарда – у 0,4% больных, острые пневмонии – у 0,5%, обострение гипертонической болезни – у 4,6%, в том числе гипертонические кризы – у 0,8%, декомпенсация сахарного диабета – у 0,8%.

Таким образом, общее число “хирургических” и “терапевтических” осложнений ОКИ по 8 нозологическим формам составило 11,1%.

Кроме того, на I ступени диагностики нами выявлены острые гинекологические (прервавшаяся внематочная беременность, пельвиоперитонит, перекрут кистомы яичников), неврологические (острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения, в том числе субарахноидальное кровоизлияние) и иные заболевания.

Летальность при ОКИ (без шигеллезов), по материалам нашей клиники [1] за последние 20 лет, оставалась стабильно низкой и составила 0,1%. Анализ 36 летальных исходов при ОКИ показал:

1)увеличение числа случаев сальмонеллеза с тяжелым поражением кишечной стенки и развитием фибринозно-язвенного или фибринозно-не- кротического процесса, осложненного продуктивным перитонитом (5 случаев);

2)увеличение удельного веса числа лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, то есть иммунодепрессией.

Причинами летальных исходов ОКИ (без шигеллезов) были:

1)инфекционно-токсический шок, протекающий без выраженного обезвоживания (16);

2)тромбозы мезентериальных и легочных сосудов (7);

3)острый инфаркт миокарда (4);

4)прогрессирующая сердечная недостаточность (5);

5)пневмонии – лобарные и очагово-слив- ные (3);

6)расслаивающая аневризма аорты (1). Заболеваемость шигеллезами в России остает-

ся высокой – 56,78 случая на 100 000 населения в 1997 г. На этом фоне отмечается отчетливая тенденция к росту летальности. По данным Т.В. Поплавской и соавт. [5], в 1991–1992 гг. в

Российский журнал

Санкт-Петербурге наблюдался 10-кратный рост летальности при шигеллезе Флекснера на фоне обычной для города заболеваемости. В 1993 г. летальность при шигеллезе составила 6,04%, в 1994 г. – 4,3%.

В нашей клинике в 1990–1995 гг. летальность при шигеллезе увеличилась по сравнению с 1965–1984 гг. в 5 раз и составила 1%.

Анализ летальных исходов показал, что у 13 из 15 умерших больных дизентерия была вызвана S. flexneri 2а, у 2 – S. flexneri других подсеротипов. Из числа умерших 40% были в возрасте старше 70 лет, 60% страдали хроническим алкоголизмом (подавляющее большинство с явлениями алкогольной энцефалопатии). Половина умерших относилась к группе социально неустроенных людей, страдала авитаминозами и алиментарной дистрофией.

У больных, умерших от шигеллеза, выявлены изменения в толстой кишке: эрозивно-язвенный колит – у 10, фибринозно-гнойный – у 2, фиб- ринозно-некротический –у 3. В 6 случаях патологический процесс расценен как панколит. В тонкой кишке у 6 умерших отмечался катараль- но-геморрагический или катарально-эрозивный процесс. Катаральные или катарально-геморраги- ческие изменения слизистой оболочки желудка выявлены у 4 больных.

Причинами летальных исходов при шигеллезах были:

–у 12 человек пневмонии (двусторонние – у 10, односторонние – у 2, очаговые – у 3, очаго- во-сливные – у 9);

–у 3 больных инфекционно-токсический шок без выраженного обезвоживания при шигеллезах.

Основу лечения больных ОКИ составляет

регидратационная терапия, направленная на восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, а также на дезинтоксикацию.

Доминирующая роль при регидратации принадлежит полиионным кристаллоидным растворам (квартасоль, трисоль, ацесоль, хлосоль). Доказана нецелесообразность применения моноионных растворов (5% раствор глюкозы, физиологический раствор), а также лактасола, способствующего аллергизации больных.

Коллоидные растворы (гемодез, реополиглюкин) применяются лишь с целью дезинтоксикации. Они не способствуют нормализации водноэлектролитного обмена и кислотно-основного состояния. По мнению В.И. Покровского (1982), лишь 5–15% больных ОКИ нуждаются во внутривенной регидратации. В 85–95% случаев она должна осуществляться оральным методом. С этой целью применяются растворы ОРС (оральной регидратационной соли): глюкосалан, цитроглюкосалан, регидрон.

Наш опыт дает основание утверждать, что регидратационная терапия является наиболее эффективной в лечении больных ОКИ [2, 8].

Российский журнал

В последние годы для лечения больных ОКИ предложены различные антидиарейные препараты:

–ингибитор биосинтеза простагландинов – индометацин, способствующий купированию диареи;

–сандостатин, ингибирующий синтез активных секреторных агентов (гастрин, серотонин и

т.д.), снижающий секрецию и усиливающий всасывание в кишечнике;

–препараты кальция в качестве активатора фосфодиэстеразы, препятствующей образованию цАМФ (внутривенно или перорально – глюконат кальция, перорально – эргокальциферол);

–сорбенты, способствующие уменьшению интоксикации (наиболее часто применялись полифепан, полисорб-МП, карболонг, энтеросгель);

–смекта – препарат многоцелевого действия (сорбент и протектор, защищающий слизистую оболочку кишечника);

–опийсодержащие препараты, имодиум, дебридат (тримебутин);

–атропиносодержащие препараты, в том числе лиспафен и реасек;

–вяжущие средства – порошки Кассирского и десмол;

–эубиотики, в том числе биококтейль NК;

–ферменты.

Эффективность указанных препаратов различная. Вариабельность результатов наблюдений широкая – от полного отсутствия эффекта до вполне приемлемого. Однако нет главного – стабильно высокой эффективности лечения.

Многолетний опыт дает нам основание утверждать, что ни один из препаратов указанных групп не может заменить регидратационную терапию, остающуюся ведущей [2, 3, 4, 8].

Чрезвычайно актуальными являются вопросы этиотропной терапии шигеллезов с учетом роста летальности и частоты тяжелых случаев клинического течения, обусловленных S. flexneri 2а [4].

ВЫВОДЫ

1.Больные с гастроэнтеритическим вариантом шигеллеза, как правило, в этиотропной терапии не нуждаются.

2.У больных с легким и у части больных со среднетяжелым клиническим течением гастроэнтероколитической формы шигеллеза целесообразно лечение фуразолидоном.

3.Больным с тяжелым и части больным со среднетяжелым клиническим течением гастроэнтероколитической формы шигеллеза целесообразно назначать следующие схемы лечения:

а) ампициллин – по 1 г 4 раза в сутки внутримышечно или per os;

б) доксициклин – по 0,1 г 2 раза в первые сутки, затем по 0,1 г один раз в сутки;

в) ко-тримоксазол (бисептол, бактрим, септрин) по 960 мг 2 раза в сутки;

Впоследние два десятилетия наблюдается значительный прогресс в понимании сути патогенеза кишечных инфекционных болезней. Он обусловлен тесным сотруд-

ничеством различных специалистов – эпидемиологов, инфекционистов, микробиологов, иммунологов и, конечно, гастроэнтерологов.

Именно в решении проблем, связанных с инфекционной патологией в целом и с инфекционной диареей в частности, отражаются современные процессы интеграции между дисциплинами, которые привели к тому, что вчерашние лабора-

торные разработки сегодня стали методами диагностики и лечения.

Желудочно-кишечный тракт человека постоянно контактирует с микроорганизмами как с непатогенными, составляющими нормальную микрофлору кишечника, так и с патогенными, представляющими опасность для человека. Патогенность микроорганизмов обусловливается влиянием факторов вирулентности:

1) адгезинов – лектиноподобных молекул, обеспечивающих адгезию бактерий к микроворсинкам кишечника;

2)инвазинов – белков бактериального происхождения, обеспечивающих инвазию путем изменения функций цитоскелета эпителиальных клеток;

3)цитотоксинов, вызывающих гибель клеток хозяина;

4)энтеротоксинов, действующих на механизмы ионного обмена в энтероцитах.

Преобладание действия одного из факторов вирулентности определяет механизм патогенеза болезни. Острые бактериальные инфекции можно условно разделить на две большие группы: токсигенного типа, при котором основную роль в патогенезе играет энтеротоксин, и инвазивного типа, при котором главным является проникновение бактерии внутрь клетки (табл. 1).

Энтеротоксигенная кишечная палочка является одной из важнейших причин возникновения диареи. Кишечная палочка продуцирует 4 типа токсинов: термостабильные, термолабильный, цитотоксические некротизирующие факторы и цитолетальный расширяющий токсин.

Термостабильный энтеротоксин, соединяясь

срецептором щеточной каемки, гуанилатциклазой, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Это подавляет всасывание эпителиальной клеткой ионов натрия и хлора. Рецепторы к данному энтеротоксину можно обнаружить на всех эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта. Однако в большей степени они сконцентрированы на энтероцитах тонкой кишки, что и обусловливает ее преимущественное вовлечение в патологический процесс.

Клиническим проявлением данных изменений электролитного обмена становится водная диарея. Примечательно, что число рецепторов к данному токсину уменьшается с возрастом и, возможно, большее их число обусловливает более

тяжелое течение подобных инфекций у детей [1]. Следующий тип энтеротоксина – термолабильный – действует через другой вторичный мессенджер клетки – цАМФ. Этот токсин на 80% повторяет структуру другого печально известного

токсина – холерного.

Итак, соединяясь с рецептором на поверхности клетки, токсин вызывает повышение уровня цАМФ, что стимулирует секрецию ионов хлора в просвет кишечника. В результате также развивается водная диарея.

Цитотоксические некротизирующие факторы обнаружены у детей, страдающих диареей. Эти токсины провоцируют выраженную реорганизацию F-актиновых структур цитоскелета, приводя к образованию многочисленных складок на мембране и, что очень важно, останавливая деление клеток. Сглаживание ворсинок эпителия облегчает адгезию бактерий, а сопровождающее этот процесс ухудшение всасывания усиливает рост микроорганизмов в просвете кишки [2].

Цитолетальный расширяющий токсин открыт совсем недавно. Он также прекращает деление клетки. Клетка становится многоядерной, а затем через 3–5 дней погибает.

Воздействие данных факторов вирулентности приводит к возникновению диареи, известной как диарея путешественников. Тяжесть течения заболевания может быть различной. Риск для жизни чаще всего возникает у детей и лиц пожилого возраста, у которых, как следствие диареи, могут развиться дегидратация, гипокалиемия и ацидоз.

Диагноз обычно ставится по клинической картине: диарея без признаков воспалительного процесса.

Что касается терапии, то вполне естественной первой мерой является замещение жидкости и электролитов. Необходимость применения антибактериальных препаратов неоднозначна, так как

большинство штаммов бактерий нечувствительны к множеству антибиотиков. И лишь самые последние разработки фармакотерапии могут действовать на патоген, например, фторхинолоны.

Применение препаратов, снижающих моторику кишечника нецелесообразно, так как это не уменьшает продолжительность заболевания, однако больной на более длительный срок становится выделителем возбудителя инфекции.

Другой механизм действия у энтерогеморрагической кишечной палочки, чаще всего серотипа О157:Н7. Данный серотип вырабатывает шигоподобные токсины. Как понятно из названия, данные токсины чрезвычайно сходны по строению и патогенному эффекту с токсином Шига, продуцируемым наиболее вирулентным и самым опасным (по критериям летальности) видом шигелл –

Shigella dysenteriae 1-го типа [3].

Данный токсин отвечает за развитие гемолити- ко-уремического синдрома [5], клиническая картина которого в начале заболевания характеризуется бестемпературным гастроэнтеритом с последующим развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и поражением почек.

Принцип действия холерного токсина, как уже сказано, практически идентичен таковому термолабильного токсина E. coli. Он достаточно хорошо изучен.

Все предыдущие обсуждаемые микроорганизмы действовали на клетки хозяина посредством выделяемых молекул токсинов, не вступая в непосредственный контакт с эпителием. Бактерии инвазивного типа действуют на клетку либо при ближайшем контакте, как Y. enterocolitica, либо проникая внутрь клетки, подобно шигелле.

Воздействие на эпителиальную клетку при непосредственном с ней контакте занимает промежуточную позицию между механизмом выделения токсина и механизмом инвазии в клетку. Что же происходит при непосредственном контакте бактериальной и эпителиальной клеток? Рассмотрим данный механизм на примере Yersinia enterocolitica (рис. 1). Иерсиния обладает набором белков (Yop-белки), которые составляют регуляторную и эффекторную части вирулентного аппарата клетки.

Итак, при близком контакте с клеткой хозяина YopB встраивается в плазматическую мембрану клетки, формируя канал, по которому эффекторные молекулы Yop проходят внутрь клетки, вызывая деполимеризацию актина, фосфорилирование белков, дефосфорилирование сигнальных белков клетки, запуская апоптоз (естественную смерть клетки) [7].

Следует обратить внимание на то обстоятельство, что сама бактериальная клетка защищена от воздействия этих патогенных факторов, так как в ней имеются белки Syc, которые, связываясь с эффекторными молекулами, нейтрализуют их [9]. Необходимо также отметить, что этот процесс происходит при обязательном присутствии

ионов кальция и температуре 37оС. Таким образом, клетка не будет открыта для внешней среды в неблагоприятных условиях.

Возможно, открытие данного механизма приведет к созданию новых антибактериальных препаратов, направленных не на уничтожение бактерий, а на подавление действия данного механизма. Кроме того, эта модель интересна как новый путь доставки различных веществ непосредственно к клетке.

Данные процессы клинически проявляются опять же диареей, иногда с примесью крови. Часто диарея сопровождается болью в животе и подъемом температуры тела. Боль в животе может быть настолько сильной, что напоминает картину острого аппендицита.

При гистологическом исследовании удаленного аппендикса часто выявляется картина острого аппендицита с изъязвлением и гранулемой с фокусом некроза. Гранулема располагается в подслизистой оболочке лимфоидной ткани. Все эти признаки не характерны для простого острого аппендицита. При импрегнации серебром участка некроза обнаруживаются многочисленные бактерии.

Итак, клиническая картина иерсиниозной инфекции характеризуется диареей, болью в животе и лихорадкой. Диагностика основывается на выделении патогена из кала и крови. В европейских странах также часто применяют серологическую диагностику, определяющую нарастающий титр агглютининов. Диагностически значимым является титр 1:160. В неосложненных случаях кишечного иерсиниоза антимикробная терапия не показана. Однако она необходима в осложненных случаях и в случаях септицемии. При этом наиболее предпочтительно применение фторхинолонов, например ципрофлоксацина.

По другому пути развития пошли механизмы взаимодействия бактерии с клетками хозяина у шигелл (рис. 2). Эволюционно шигеллы выработали два вида инвазии. Первый (условно) – тканевой уровень. Шигелла захватывается М-клет- кой эпителия [8], той самой клеткой, которая играет роль “заборщика проб" из полости кишки для формирования иммунного ответа. Так как М-клетка тесно контактирует с макрофагом, шигелла перемещается в него. Там шигелла запускает апоптоз (естественную смерть) макрофага, который “перед смертью" выделяет цитокин ИЛ-1 [10].

ИЛ-1 обладает хемотаксической активностью по отношению к моноцитам и полиморфно-ядер- ным лейкоцитам, вызывая их выход из сосудистого русла. Начавшийся воспалительный процесс дестабилизирует эпителий и облегчает дальнейшее обсеменение стенки кишки шигеллами.

Этими процессами представлен тканевой уровень взаимодействия микроорганизма с хозяином.

Российский журнал

Не менее интересные процессы происходят на клеточном уровне. Шигелла также обладает способностью внедряться в нефагоцитирующие клетки, то есть в энтероциты. Она вызывает образование на плазматической мембране энтероцита макропиноцитозных ямок. Внутри этой фагоцитарной вакуоли бактерия проникает внутрь клетки. Затем она лизирует стенки своей вакуоли и размножается в клетке [3].

Перемещаясь внутри клетки, шигелла вызывает полимеризацию актиновых нитей цитоскелета (рис. 3). Конечно, любой процесс, запускаемый бактерией, направлен на ее дальнейшее размножение и колонизацию все больших “территорий". То же происходит и в данном случае. Вызывая полимеризацию актина, бактерии приводят к образованию выростов на базолатеральных поверхностях энтероцитов. При достижении плотного контакта с соседней клеткой шигелла лизирует участок соединения, создавая себе путь в новую клетку.

Таким образом, шигеллы перемещаются и размножаются в эпителии, не выходя за его преде-

Российский журнал

Рис. 1. Модель взаимодействия бактерий рода Yersinia и эукариотической клетки-мишени. Пояснение в тексте

Рис. 2. Проникновение бактерий рода Shigella в эпителий толстой кишки

лы, избегая контакта с иммунокомпетентными клетками. Результат данной инвазии – развитие в стенке толстой кишки воспаления и локальных изъязвлений, характерная картина острого воспаления крипт и собственной пластинки.

Начало заболевания чаще представлено неспецифической продромой. Вскоре больные предъявляют “абдоминальные" жалобы – на разжижение испражнений и схваткообразные боли в животе. Патоморфологически обнаруживается ректосигмоидный колит с поверхностным изъязвлением, в кале уже появляются лейкоциты. Затем развивается собственно дизентерия с характерными симптомами в виде частых позывов к дефекации, тенезмов, в испражнениях видны слизь и кровь.

На этой стадии колит уже распространяется до восходящей ободочной кишки. При осложненном течении данного заболевания могут возникнуть дегидратация, септицемия, лейкемоидная реакция, гемолитико-уремический синдром, перитонит (табл. 2).

Рис. 3. Внутриклеточное размножение и актинозависимое движение шигеллы. Иммунофлюоресцентно окрашены бактерии и нити актина, отчетливо видны группировка бактерий и скопление нитей актина на полюсах клетки

После дизентерии часто возникает так называемый постдизентерический синдром, включающий артрит и триаду Рейтера. Данный феномен чаще развивается при HLA-В27 положительном гаплотипе.

Диагностика шигеллеза основывается на клинической картине диареи с лихорадкой. Конечно, необходимо исследование кала. Обнаружение крови и гноя в большинстве случаев свидетельствует о шигеллезе. Окончательный диагноз ставится при получении роста шигелл на селективной питательной среде.

Лечение обязательно включает регидратацию. При шигеллезе крайне важно раннее назначение антибактериальных препаратов, поскольку это снижает длительность заболевания и, что крайне важно с эпидемиологической точки зрения, длительность выделения больным шигелл.

Наиболее широко используется ципрофлоксацин по 500 мг дважды в день в течение 5 сут. Препараты, снижающие моторику кишечника, не должны использоваться, так как они задерживают очищение кишечника от патогена и увеличивают период бактериовыделения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на большое разнообразие механизмов патогенеза кишечных инфекций, клиницисту часто приходится определять тактику лечения диареи. Крайне важно понять степень тяжести клинического течения диареи: требуются ли заместительная регидратационная терапия, антибиотики или нужно ограничиться лишь наблюдением больного.

Чтобы упростить работу с больным, механизмы патогенеза можно условно разделить на две основные группы: токсигенные и инвазивные бактериальные инфекции. В большинстве случаев по клинической картине можно предположить тип инфекции:

–при инвазивном типе помимо диареи повышается температура тела и появляется боль в животе, в кале обнаруживаются эритроциты и лейкоциты;

–при токсигенном типе в клинической картине болезни преобладают симптомы обезвоживания; лихорадки в большинстве случаев не бывает, клетки воспаления в кале отсутствуют.

В завершение хотелось бы подчеркнуть, что современные исследования строения клетки в медицине все больше и чаще основываются на молекулярном, геномном и генном уровнях. И столь глубокое изучение патогенеза необходимо не только для выяснения патологических феноменов самих по себе, но это новые пути для создания вакцин и развития высокочувствительных методов диагностики данных инфекционных болезней.

E. coli heat-stable enterotoxin in small and large intestine of children // Gastroenterology. – 1988.