но; галантамин – 2 мл 0,5% раствора; эзерин – 2 мл 0,05%. Если лечебный эффект недостаточно полный, препараты следует вводить повторно через 30–60 мин. до исчезновения симптомов отравления.
При средних и тяжелых формах отравления показано раннее многократное введение обратимых ингибиторов холинэстеразы дробными дозами. Так, аминостигмин в первые-третьи сутки следует вводить 3–5 раз; галантамин вначале следует вводить внутримышечно или внутривенно в 1% растворе по 2–3 мл. В последующем через каждые 30–40 мин. по 1–2 мл 0,5% раствора до получения позитивного эффекта.
Важным мероприятием при интоксикации BZ является борьба с психомоторным возбуждением. Из медикаментозных средств для этой цели используют нейролептики, лишенные холинолитической активности, например трифтазин (0,2% 1,0 мл). Кроме нейролептиков для борьбы с психомоторным возбуждением могут быть использованы симптоматические средства: бензодиазепины (диазепам) и наркотические анальгетики (промедол: 2 мл 2% раствора внутримышечно).
Для устранения нарушений, обусловленных периферическим холинолитическим действием BZ (тахикардия, сухость кожи, нарушение функции кишечника, задержка мочевыделения и др.) и усиления действия антидотов, показано применение ингибиторов ХЭ не проникающих через гематоэнцефалический барьер, например прозерина в виде 0,05% раствора по 3–5 мл внутримышечно. При выраженной тахикардии (порой угрожающей жизни) показаны препараты с -адреноблокирующим действием, например анаприлин (пропранолол), который следует вводить внутримышечно в дозе 2 мл 0,25% раствора. Блокируя -рецеп- торы синусного узла эти препараты устраняют активирующее влияние на сердце симпатической иннервации и адреналина и нормализуют сердечный ритм. В целях устранения психомоторного возбуждения при отравлениях как BZ, так и ДЛК рекомендуется применение нейролептиков и транквилизаторов, которые в какой-то мере являются фармакологическими антидотами психотомиметиков. С этой целью рекомендуются использовать: галоперидол (5–15 мг в/м или внутрь), трифтазин (5–10 мг внутрь), дроперидол (2,5–7,5 мг в/м), аминазин (25–75 мг в/м). Из тран-
111
квилизаторов рекомендуется применять производные бензодиазепинов – элениум, седуксен, феназепам и др.
Объем медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации при поражении ОВ психотомиметического действия
Первая медицинская помощь:
−надевание противогаза;
−частичная санитарная обработка;
−выход (вынос) из зараженного района.
Доврачебная медицинская помощь:
−изъятие оружия;
−частичная санитарная обработка;
−при психомоторном возбуждении вводится трифтазин
0,2% 1–2 мл в/м;
−симптоматическая терапия по показаниям.
Первая врачебная помощь:
−изъятие оружия (если не изъято ранее);
−изоляция (психоизолятор); фиксация к носилкам;
−аминостигмин 0,1% 1 мл в/м при поражении BZ;
−при тахикардии: анаприлин 0,1% 1 мл в/м (другие в- адреноблокаторы);
−при психомоторном возбуждении – трифтазин 0,2% раствор по 1–2 мл в/м; раствор серно-кислой магнезии 25% 10 мл в/в;
−в/в физиологический раствор хлористого натрия 500– 1000 мл, 40% раствор глюкозы 20–40 мл в/в;
−при значительной интоксикации ДЛК применяются нейролептики: аминазин,трифтазин, галоперидол и др.; диазепам (седуксен, реланиум);
−симптоматическая терапия сердечно-сосудистыми и средствами стабилизирующими дыхание по показаниям.
Квалифицированная медицинская помощь:
−повторное введение антидотов, нейролептиков, транквилизаторов;
−дезинтоксикационная терапия;
−симптоматическое лечение.
ОВ психотомиметического действия вызывают кратковременное расстройство психики, сроки лечения таких пораженных будут в основном ограничиваться несколькими днями и заканчиваться на этапе оказания квалифицированной медицинской по-
112
мощи (ОМО). В редких случаях возможно развитие затяжных психозов, такие пострадавшие будут лечиться до определения исхода поражения в военных госпиталях.
Специализированная медицинская помощь оказывается в терапевтическом отделении госпиталя. Военно-врачебная экспертиза (ВВЭ) лиц, имеющих поражение ОВ психотомиметического действия, проводится после излечения и установления исхода.
5. ОТРАВЛЯЮЩИЕ И ВЫСОКОТОКСИЧНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
УЧЕБНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Физико-химические свойства иприта, люизита, рицина. Способы боевого применения. Пути проникновения в организм.
Токсичность.
ции. 2. Механизм токсического действия и патогенез интоксика-
3.Клиническая картина поражения и особенности ее проявления при разных путях поступления отравляющих веществ.
4.Дифференциальная диагностика поражения кожи ипритом и люизитом.
5.Содержание и организация медицинской помощи пораженным в очагах и на этапах медицинской эвакуации.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1.Бова А.А., Горохов С.С. Военная токсикология и токсикология экстремальных ситуаций. – Мн.; 2005, C.216 – 271.
2.Глебов А.Н. Курс лекций по токсикологии экстремальных ситуаций. – УО «ГрГМУ».- 2008, C.64 – 84.
3.Каракчиев Н.И. Военная токсикология и защита от ядерного
ихимического оружия. – Т.; 1988, С.106 – 133.
4.Куценко С.А. Военная токсикология, радиология и медицин-
ская защита. – С-Птб., Фолиант. – 2004, C.195 – 218.
5.Прохоров И.И., Новоселецкий В.А., Ивашин В.М. Военная и экстремальная медицина. Часть II - Гр.;2011, C.78 – 91.
6.Электронное учебное пособие по военной токсикологии и токсикологии экстремальных ситуаций «Токсикология экстремальных ситуаций».
7.Электронный учебно-методический комплекс по военной токсикологии и токсикологии экстремальных ситуаций.
113
5.1 ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИПРИТА, ЛЮИЗИТА, РИЦИНА. СПОСОБЫ БОЕВОГО ПРИМЕНЕНИЯ. ПУТИ ПРОНИКНО-
ВЕНИЯ В ОРГАНИЗМ. ТОКСИЧНОСТЬ
Отравляющими веществами цитотоксического действия являются: иприт сернистый, иприт азотистый (трихлортриэтиламин) и люизит, люизит. Все эти вещества относятся к группе стойких ОВ. Характерной особенностью их действия на организм является способность вызывать местные воспалительно-некротические изменения кожи и слизистых оболочек. Однако наряду с местным действием отравляющие вещества этой группы способны оказывать выраженное резорбтивное действие, поэтому иногда их называют веществами кожно-резорбтивного действия.
Из этой группы ОВ в первую мировую войну в массовом масштабе применялся иприт. Он в больших количествах использовался итальянской армией в Абиссинии (Эфиопии) в 1936 г. В настоящее время эти ОВ уступили свое первое место более токсичным фосфорорганическим веществам, но и сейчас иприт состоит на вооружении иностранных армий как одно из вероятных табельных ОВ, а азотистый иприт и люизит – как запасные нетабельные ОВ. Д. Ротшильд (1966) пишет: Иприт обладает рядом свойств, которые делают его особо ценным ОВ. Среди них можно отметить следующие:
−способность действовать через кожу (в обход противогаза);
−возможность применения его как в жидком, так и в парообразном и аэрозольном состояниях;
−возможность длительного хранения;
−дешевизна производства.
Он относит иприт к ОВ, временно выводящим личный состав из строя, забывая, что иприт может вызвать и тяжелые смертельные поражения. В настоящее время известен ряд рецептур и разновидностей иприта.
Отравляющие вещества кожно-нарывного действия неоднородны по химическому строению: иприты относятся к галоидированным сульфидам и аминам, люизит – к алифатическим дихлорарсинам. Биологическая активность ипритов проявляется, благодаря их способности вступать в реакции алкилирования, что позволило отнести их к так называемым алкилирующим агентам (алкилирующие агенты составляют большую группу ве-
114
ществ, используемых в терапии новообразований и в качестве иммунодепрессантов). Люизит избирательно блокирует сульфгидрильные группы, что позволило отнести его к тиоловым ядам.
Физико-химические свойства иприта, люизита, рицина. Способы боевого применения. Пути проникновения в организм. Токсичность
Токсические агенты, вызывающие воспалительно-некроти- ческие изменения на путях проникновения в организм человека, в сочетании с выраженным резорбтивным действием, называются кожно-резорбтивными отравляющими веществами. К ним относятся: иприт (горчичный газ), люизит, азотистый иприт (рис. 15).
Рисунок 15 – Снаряды с ипритом
На вооружении армий стран НАТО стоит перегнанный иприт, представляющий собой бесцветную жидкость, без запаха, либо со слабым запахом горчицы или касторового масла. Технический иприт имеет запах чеснока. Температура кипения 2170С, поэтому он испаряется медленно и является стойким отравляющим веществом. Стойкость его на местности летом до 1-1,5 суток, в лесу – до недели, в холодное время до месяца. Температура замерзания – 14,40С, плотность паров по воздуху – 5,5. Иприт хорошо растворим в органических растворителях, в воде растворим плохо. Иприт дегазируется веществами, содержащими активный хлор. Ввиду низкой летучести иприта, по мнению зарубежных военных специалистов, его будут широко применять в аэрозольном состоянии с помощью различных распылителей и генераторов аэрозолей.
115
Люизит является мышьяковистым соединением, в состав которого входит трехвалентный мышьяк, люизит – бесцветная жидкость. Технический люизит имеет запах герани. Температура кипения 1900 С. Он хорошо растворим в органических соединениях и плохо в воде. Хорошо растворяется в органических растворителях, жирах и липидах. Быстро проникает через кожу. Водой гидролизуется быстрее иприта, но при этом образуется оксид, который содержит трехвалентный мышьяк и является сильно ядовитым веществом – употреблять такую воду нельзя. Под действием крепких растворов щелочей люизит разрушается с выделением ацетилена. Дегазируется, как и иприт, хлорактивными веществами.
Токсичность. ОВ кожно-нарывного действия могут проникать всеми возможными путями и вызывать поражения кожи, глаз, а также ингаляционные, пероральные и комбинированные поражения. Местные поражения кожи ипритом и люизитом с образованием пузыря, вызываются в дозе 0,1 мг/см2. Смертельная доза иприта – 50 мг/кг, люизита – 30 мг/кг, азотистого иприта – 20 мг/кг. Воздействие паров иприта в концентрации 0,001 мг/л приводит к поражению глаз. Смертельная концентрация паров иприта и люизита при минутной экспозиции составляет 1,5 и 2,5 мг/л, соответственно.
Рицин в большом количестве (до 3%) содержится в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L.), откуда его извлекают методом экстракции. Рицин относится к классу лектинов – растительных гликопротеидов, in vitro, агглютинирующих клетки млекопитающих в результате избирательного связывания с углеводными компонентами поверхности клеточной мембраны.
Рисунок 16 – Клещевина обыкновенная (Ricinus communis L.)
116
Белок этот состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью. А-цепь состоит из 265 аминокислот и 6 углеводных фрагментов. Молекулярная масса А-цепи – 32000 дальтон. В-цепь рицина состоит из 260 аминокислот, фрагментов глюкозамина и маннозы. Молекулярная масса В-цепи равна 34000 дальтон. Очищенный рицин представляет собой белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Вещество малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго. Смертельная доза рицина для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше и сопоставимо с токсичостью зарина. Через неповрежденную кожу рицин не оказывает токсического действия.
Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую желудочно-кишечного тракта, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Значительная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, клеток эндотелия, различных органов и тканей. Время пребывания несвязанной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушается при участии протеолитических ферментов.
5.2 МЕХАНИЗМ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
ИНТОКСИКАЦИИ
ОВ цитотоксического действия оказывают на организм местное и резорбтивное действие. Местное действие заключается в развитии некротического воспаления тканей на месте попадания и проникновения этих ОВ в организм. Резорбтивное действие, вызванное как всасыванием ОВ, так и воздействием продуктов воспаления и нервно-рефлекторными сдвигами, выражается сложным симптомокомплексом нарушения функций всего организма разной степени тяжести.
Отравляющие вещества кожно-нарывного действия обладают способностью алкилировать белки и нуклеиновые кислоты. Особенно чувствительны к алкилирующему действию иприта
117
нуклеиновые кислоты. Их повреждения приводят к цитотоксиче-
ским и мутагенным последствиям. Люизит, как и другие мышь-
яковистые яды, блокирует в организме тиоловые ферменты.
Механизм действия ипритов на организм
Иприт в организме реагирует по хлорэтильной связи, как алкилирующие агенты, присоединяясь к -NH2, -SH, -OH группам белков, ферментов, нуклеопротеидов. Часть ипритов всасывается в кровь, алкилируя при этом азотистые основания нуклеиновых кислот: ДНК клеточного ядра и РНК цитоплазмы. Наиболее чувствительны к иприту атомы азота гуанина и аделина. Алкилирование приводит к нарушению структуры ДНК, сшивкам двухспиральной цепи. ДНК, повреждая при этом хромосомы и вызывая генетические изменения. Особенно повреждаются те ткани
иорганы, где происходит усиленное размножение клеток: красный костный мозг, слизистая кишечника. Нарушение ДНК приводит к резкому нарушению и замедлению размножения клеток
ихарактеризуется как цитостатическое действие ипритов.
Кроме того, отмечается гибель клеток в стадии митоза и по-
явление в потомстве клеток с нарушенными генетическими при-
знаками – мутагенное действие ипритов. При определенных условиях иприты обладают и бластомогенным действием. Цитостатическое и мутагенное действие характерно для азотистых ипритов, поэтому они получили название ядов лучеподобного действия, так как такие же изменения характерны при действии на организм ионизирующей радиации. Вследствие этого такие радиозащитные средства, как цистамин и другие, способны уменьшить тяжесть поражения ипритом и азотистым ипритом.
Иприты способны также угнетать ферменты. Особенно чувствителен к ним фермент гексокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы. Угнетение гексокиназы приводит к нарушению углеводного обмена. Азотистый иприт угнетает активность холинэстеразы и может вызвать судороги как при поражении ФОВ. Сернистый иприт (путем повашения уровня ГАМК) угнетает ЦНС, вызывая депрессию, безучастность, сонливость, а в больших дозах – явления психоза и шокоподобное состояние.
Иприты обладают и тератогенным действием, т.е. действием на развивающийся зародыш, вызывая его гибель или развитие различных уродств и дефекты развития головного мозга.
118
Люизит по механизму своего действия больше относится к тиоловым ядам, вступая во взаимодействие с тиоловыми ферментами. В организме более 100 тиоловых ферментов. К ним относятся, например: пируватоксидаза, сукциндегидраза, уреаза, карбоксилаза и другие.
Способностью инактивировать тиоловые ферменты обладают также мышьяковистые соединения и соли тяжелых металлов – это позволило синтезировать антидоты люизита, такие как: БАЛ (британский антилюизит), дикаптол, унитиол. БАЛ и унитиол, соединяясь с люизитом и солями тяжелых металлов, образуют нетоксические соединения.
Рицин. Всю совокупность токсических процессов, развивающихся при поражении рицином, можно объяснить повреждением клеток различных органов и тканей. В токсическом действии рицина на клетки можно выделить три периода: фиксации токсина на мембране клеток, проникновения в клетку, повреждения клетки.
Фиксация рицина на мембране клеток осуществляется путем взаимодействия В-цепи молекулы с рецепторами, активно связывающими лектины. Центры связывания имеются в клетках разных типов, однако количество таких центров на поверхности мембран различных клеток неодинаково. Этим объясняется и неодинаковая чувствительность различных клеточных популяций к токсину.
Проникновение токсина, фиксировавшегося на поверхности мембраны в клетку, осуществляется путем эндоцитоза. Внутри клетки молекула токсина разрушается с высвобождением А- цепи, которая и оказывает повреждающее действие. Основной «точкой приложения» А-цепи рицина являются рибосомы. Как известно, процесс трансляции – синтез полипептидных цепей на матрице информационной РНК,– согласно генетическому коду, осуществляется преимущественно на рибосомах сложным комплексом макромолекул. Этот комплекс, помимо рибосомальных макромолекул, включает: информационные РНК, транспортные РНК, РНК-синтетазы, а также белковые факторы инициации (начала) синтеза, элонгации (удлинения) полипептидной цепи, терминации (окончания) процесса. Рицин связывается с рибосомами в той их области, где последние взаимодействуют с факторами элонгации (ФЭ-1 и ФЭ-2). В результате удлинения формируе-
119
мых на рибосомах полипептидных цепей прекращается (нарушается) синтез белка в клетке и она погибает.
По некоторым данным, рицин выводит из строя эндогенные ингибиторы протеолиза в клетках, активирует протеолитические процессы, инициируя разрушение клеточных белков, что также приводит к гибели клеток.
Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах, является сильным митогеном, активирующим клеточное деление и, в частности, пролиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Не исключено, что повреждение клеток органов и тканей, наблюдаемое при отравлении, может быть также следствием атаки на них активированных Т-киллеров, других фагоцитирующих элементов иммунной системы.
5.3КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПОРАЖЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ
ЕЕПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ РАЗНЫХ ПУТЯХ ПОСТУПЛЕНИЯ ОВ
Клиника поражений ОВ кожно-нарывного действия отличается сложностью и многообразием процессов, происходящих в организме, и путей поступления яда в организм от их дозы, концентрации ОВ, экспозиции и т д.
В зависимости от поступления ОВ в организм различают:
кожную, глазную, легочную и желудочно-кишечную формы
поражения.
Поражения этими ОВ протекают в принципе однотипно с проявлением местного и резорбтивного действия, но имеются и
существенные различия.
Для поражения ипритом и азотистым ипритом характерны:
−отсутствие раздражающего действия и болезненности;
−медленное развитие клиники поражения, наличие скрытого периода от 1 до 10 часов;
−медленное, затяжное течение воспалительных процессов, трофические и иммунологические нарушения, склонность к инициированию и медленному заживлению ран.
При поражениях люизитом характерны:
−выраженное раздражающее действие, болезненность на месте попадания ОВ;
−быстрое развитие клиники поражения, без скрытого периода, уже через 15–20 мин. появляются признаки поражения;
120