- •ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава РФ Кафедра биохимии
- •план
- •1.Оксигеназный путь использования О2
- •Токсичные метаболиты – вещества, участвующие в метаболизме и токсичные в высоких концентрациях.
- •Классификация загрязнителей продовольственного сырья и продуктов питания:
- •Биотрансформация
- •Локализация биотрансформации
- •Виды биотрансформации
- •Пути биотрансформации в организме
- •Монооксигеназные реакции:
- •1.Микросомальные монооксигеназные системы
- ••Открыто 150 генов, кодирующих различные изоформы цитохрома Р450 у животных, растений, грибов и
- •Б. Цепь НАДН2-цитохром b5 редуктаза – Цитохром b5 – стеароил-КоА-десатураза
- •Биологическая роль микросомального окисления:
- •2. Митохондриальные монооксигеназные системы
- •Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации
- •Диоксигеназные реакции
- •L-триптофандиоксигеназа печени, содержит гем, участвует в катаболизме триптофана:
- •ПЕРОКСИДАЗНЫЙ И РАДИКАЛЬНЫЙ ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КИСЛОРОДА
- •Образование АФК
- •Основная часть АФК образуются в
- •Неферментативные реакции образования АФК
- •Ферментативные реакции образования АФК
- •Первичные радикалы
- •Вторичные радикалы
- •Использование АФК в организме
- •Повреждающее действие АФК в организме
- •Субстраты ПОЛ – полиненасыщенные ЖК
- •РЕАКЦИИ П О Л
- •Схема развития оксидативного стресса в митохондриях
- •Антиоксидантная защита
- •АНТИОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ
- •пероксидазы
- ••Фосфолипаза в мембране отщепляет от фосфолипидов окисленные жирные кислоты, содержащие гидроперекисную группу (ROOH),
- •Неферментативная антиоксидантная система
- •Токоферол (верх) и синтетический АО ионол (низ)
- •Антирадикальный механизм действия витамина Е
- •Антиоксиданты крови и цитоплазмы
- ••Глутатион- восстановает пероксиды
- •Спасибо за внимание!
Монооксигеназные реакции:
включение в молекулу одного атома кислорода
Реакция |
|
Схема реакции |
|
Пример |
|||||||||||
Гидроксилирование |
RH |
|
|
|
|
|
ROH |
|
Лидокаин, |
||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
барбитураты |
Сульфоокисление |
R-S-R` |
|
|
|
|
|
|
|
|
R-SO-R` |
|
Аминазин |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
Окислительное |
RNH |
|
|
|
|
|
R=O + NH |
|
Гистамин |
||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
||
дезаминирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Окислительное |
RNHCH3 |
|
|
|
|
RNH2 + H2C=O |
Морфин, |
||||||||
дезалкилирование |
ROCH3 |
|
|
|
|
ROH + H2C=O |
кодеин, |
||||||||
по азоту, |
RSCH3 |
|
|
|
|
RSH + H2C=O |
атропин |
||||||||
кислороду, сере |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Эпоксидирование |
R-CH=CH-R` |
|
R-CH-CH- |
Алкены |
|||||||||||
|
|||||||||||||||
|
R` |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
1.Микросомальные монооксигеназные системы
А.Цепь НАДФН2-Р450 редуктаза–Цитохром Р450
Í ÀÄÔÍ 2 |
Í ÀÄÔ |
+ Í 2Î |
ROH |
RH |
|
2Í + + Î 2- |
|||||
ÔÀÄ |
Î 2 |
|
|||
ÔÌ |
Í |
e- |
Fe2+/3+ |
öè òî ï ëàçì à |
|
|
|||||
|
|
|
|
гладк и й ЭП Р
Í ÀÄÔ Í 2-редукт аза цит о хро м Р450
•Катализируются микросомальными монооксигеназами печени с участием О2
•Субстратами являются гидрофобные вещества экзогенного (лекарства, яды и т.д) и эндогенного (стероиды,. желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины и т.д.) происхождения
•Открыто 150 генов, кодирующих различные изоформы цитохрома Р450 у животных, растений, грибов и бактерий.
•Каждая из изоформ Р450 имеет много субстратов и отличается от других изоформ Р450 только белковой частью
Пример реакции гидроксилирования
|
|
НАДФН+Н |
НАДФ |
OH |
|
O |
O |
||
|
|
|
||
HN |
C2H5 |
|
HN |
C2H5 |
|
|
|
||
O |
N O |
|
O |
N O |
|
H |
O2 |
Н2О |
H |
|
|
|
Фенобарбитал
Б. Цепь НАДН2-цитохром b5 редуктаза – Цитохром b5 – стеароил-КоА-десатураза
öè òî ï ëàçì à |
|
|
|
R--CH=CH--CO-SKoA |
|||
|
Í 2Î |
|
|
Í 2Î |
Àëåí î èë-Êî À |
||
|
|
|
|
||||
|
|
|
R--CHOH-CH2--CO-SKoA |
||||
|
|
|
|
|
|||
Í ÀÄÍ 2 Í ÀÄ+ |
2Í + + Î 2- |
|
Î 2- |
Î 2 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
R--CH2-CH2--CO-SKoA |
ÔÀÄ |
e |
- |
Fe |
2+/3+ |
e |
- |
стеаро ил-Ко А |
|
|
FeS |
|||||
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
гладк и й ЭП Р
Í ÀÄÍ 2-редукт аза цит о хро м b5 |
Десат ураза |
Цитохром b5 может передавать свои электроны на различные ферменты (цитохром Р450, Стеароил-КоА-десатуразу и т.д.), образуя различные ЦПЭ, при этом он участвует в десатурации и элонгации жирных кислот, в синтезе холестерина, плазминогенов и церамида.
Биологическая роль микросомального окисления:
•Инактивация ксенобиотиков, т.е. уменьшение их фармакологической активности и токсичности.
•Повышение активности ксенобиотиков (пролекарства).
•Образование токсичных метаболитов – «летальный синтез».
Пример: метиловый спирт окисляется в формальдегид и муравьиную кислоту. Хлороформ, средство для общего наркоза, превращается в боевое отравляющее вещество
– фосген (CHCl3 Cl2C=O).
2. Митохондриальные монооксигеназные системы
локализованы на внутренней поверхности внутренней мембране митохондрий и катализируют высокоспецифичные реакции
|
Í 2Î |
|
ROH |
|
|
Í ÀÄÍ 2 Í ÀÄ+ |
|
Î 2- |
Ì àòðè ê ñ |
||
2Í + + Î 2- |
Î 2 |
||||
RH |
|||||
|
|
e- |
|
||
ÔÀÄ |
e- |
Fe2+/3+ |
|
||
|
Fe2S2 |
|
|
||
|
|
|
|
Вн утрен н яя м ем бран а |
Í ÀÄÍ 2-редукт аза Адрен о до ксин |
öèò î õðî ì P450 |
НАДФН2- редуктаза
•Митохондриальные монооксигеназные системы:
•в коре надпочечников, семенниках, яичниках и плаценте участвуют в синтезе стероидных гормонов из холестерина;
•в почках участвуют в синтезе 1,25-диоксихолекальциферола (Витамин Д3) из 25-гидроксихолекальциферола;
•в печени участвуют в синтезе желчных кислот из холестерина;
Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации
Есть соединения, которые индуцируют скорость синтеза микросомальных ферментов – барбитураты, спирты, кетоны,
.стероиды, ароматические углеводороды
Некоторые вещества угнетают активность цитохрома Р450 и замедляют метаболизм ксенобиотиков – фторотан, тетрациклин, эритромицин, эстрогены, левомицетин, биофлаваноиды сока грейпфрута.
Диоксигеназные реакции
Диоксигеназы это ферменты, которые включают в субстрат оба атома молекулы кислорода:
•Таким путем окисляются циклические трудноокисляемые структуры, реакции идут с разрывом цикла.
•Диоксигеназные реакции протекают на цитоплазматической поверхности гладкого ЭПР.
•Гомогентизатдиоксигеназа печени, содержит Fe2+, участвует в катаболизме тирозина:
OH |
ãî ì î ãåí òè çè í äè î ê ñè ãåí àçà |
OH |
|
|
|
òèð |
+ O2 |
|
Ôóì àðàò
Ацето ацетат
|
C COOH |
HOOC |
O |
C COOH |
OH |
H2 |
|
|
H2 |
Го м о ген тизин о вая кисло та |
|
Фум арилацето ацетат |
L-триптофандиоксигеназа печени, содержит гем, участвует в катаболизме триптофана:
|
|
|
H2 |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|
||||||
|
|
|
C |
|
C |
|
|
COOH |
|
|
|
2 |
|
COOH |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
C |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
+ O2 |
|
|
|
|
|
|
O |
|
NH |
2 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
ÐÐ |
Í ÀÄ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
òðè ï òî ô àí äè î ê ñè ãåí àçà |
|
|
N |
H |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
Òðèï òî ô àí |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фо рм илкинHóðåí èí |
|
|
|
|
|
|
ПЕРОКСИДАЗНЫЙ И РАДИКАЛЬНЫЙ ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КИСЛОРОДА
• Химические соединения, в составе которых кислород имеет промежуточную степень окисления, имеют высокую реакционную способность и называются активными формами кислорода (АФК).
• К активным формам кислорода относятся свободные радикалы кислорода и перекиси,
синглетный кислород.
• Свободный радикал - свободный атом или частица с неспаренным электроном.