- •Метаболизм липидов (продолжение). Л 7,8. Окисление жирных кислот (β-окисление)
- •Окисление ненасыщенных жирных кислот
- •Пример. Окисление линолевой кислоты
- •Кетоновые тела - это способ транспорта ацетильной группы
- •Строение кетоновых тел
- •Синтез кетоновых тел (кетогенез)
- •Реакции синтеза и утилизации кетоновых тел
- •Жиры синтезируются только при наличии энергии
- •Общая схема биосинтеза триацилглицеролов и холестерола из глюкозы
- •Синтез жирных кислот
- •Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется атф-цитрат-лиазой до оксалоацетата и ацетил-sКоА.
- •Образование ацетил-sКоА из лимонной кислоты
- •Активные группы синтазы жирных кислот
- •Реакции синтеза жирных кислот Удлинение цепи жирных кислот
- •Синтез фл и таг
- •Синтез триацилглицеролов
- •Синтез фосфолипидов
- •1 Путь – "спасательный"
- •2 Путь – синтез de novo.
- •3 Путь – обратное превращение
- •Регуляция обмена жирных кислот и таг
- •1. Изменение количества ферментов
- •2. Ковалентная модификация
- •Регуляция активности ацетил-sКоА-карбоксилазы
- •Способы регуляции реакций обмена триацилглицеролов Метаболическая регуляция
- •Нарушения обмена таг Жировая инфильтрация (дистрофия, перерождение) печени
- •Принцип лечения
- •Первичное ожирение
- •Вторичное ожирение
- •Принцип лечения
- •Инсулиннезависимый сахарный диабет
- •Принцип лечения
- •Синтез холестерола
- •Биосинтез холестерола
- •Реакция лецитин:холестерол-ацилтрансферазы
- •Транспорт холестерола и его эфиров в организме Липопротеины низкой плотности Общая характеристика
- •Функция
- •Дислипопротеинемии
- •Виды дислипопротеинемий
- •Тип I. Гиперхиломикронемия
- •Тип II. Гипер-β-липопротеинемия
- •Лабораторные показатели:
- •Лабораторные показатели:
- •Атеросклероз
- •Стадии атеросклероза
- •1 Стадия – повреждение эндотелия
- •2 Стадия – стадия начальных изменений
- •Процесс развития атеросклероза (в динамике слева-направо)
- •3 Стадия – стадия поздних изменений
- •4 Стадия – стадия осложнений
- •Основы лечения
- •Медикаменты
- •Печень - главный орган метаболизма Функции печени
- •Печень перекрещивает метаболизм углеводов, липидов и белков
- •Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов
- •Липидный обмен
- •Белковый обмен
- •Тесное взаимодействие синтеза мочевины и цтк Пигментный обмен
- •Оценка метаболической функции
- •Большая часть токсинов обезвреживается в печени
Образование ацетил-sКоА из лимонной кислоты
3. Образование малонил-SКоА из ацетил-SКоА.
Карбоксилирование ацетил-SКоА катализируется ацетил-SКоА-карбоксилазой, мульферментным комплексом из трех ферментов.
Образование малонил-SКоА из ацетил-SКоА
4. Синтез пальмитиновой кислоты.
Осуществляется мультиферментным комплексом "синтаза жирных кислот" (синоним пальмитатсинтаза) в состав которого входит 6 ферментов и ацил-переносящий белок (АПБ).
Ацил-переносящий белок включает производное пантотеновой кислоты – 6-фосфопантетеин (ФП), имеющий HS-группу, подобно HS-КоА. Один их ферментов комплекса, 3-кетоацил-синтаза, также имеет HS-группу в составе цистеина. Взаимодействие этих групп обусловливает начало и продолжение биосинтеза жирной кислоты, а именно пальмитиновой кислоты. Для реакций синтеза необходим НАДФН.
Активные группы синтазы жирных кислот
В первых двух реакциях последовательно присоединяются малонил-SКоА к фосфопантетеину ацил-переносящего белка и ацетил-SКоА к цистеину 3-кетоацилсинтазы.
3-Кетоацилсинтаза катализирует третью реакцию – перенос ацетильной группы на С2 малонила с отщеплением карбоксильной группы.
Далее кетогруппа в реакциях восстановления (3-кетоацил-редуктаза), дегидратации (дегидратаза) и опять восстановления (еноил-редуктаза) превращается в метиленовую с образованием насыщенного ацила, связанного с фосфопантетеином.
Ацилтрансфераза переносит полученный ацил на цистеин 3-кетоацил-синтазы, к фосфопантетеину присоединяется малонил-SКоА и цикл повторяется 7 раз до образования остатка пальмитиновой кислоты. После этого пальмитиновая кислота отщепляется шестым ферментом комплекса тиоэстеразой.
Реакции синтеза жирных кислот Удлинение цепи жирных кислот
Синтезированная пальмитиновая кислота при необходимости поступает в эндоплазматический ретикулум или в митохондрии. Здесь с участием малонил-S-КоА и НАДФН цепь удлиняется до С18 или С20.
Удлиняться могут и ненасыщенные жирные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая) с образованием производных эйкозановой кислоты (С20). Но двойная связь животными клетками вводится не далее 9 атома углерода, поэтому ω3- и ω6-полиненасыщенные жирные кислоты синтезируются только из соответствующих предшественников.
Например, арахидоновая кислота может образоваться в клетке только при наличии линоленовой или линолевой кислот. При этом линолевая кислота (18:2) дегидрируется до γ-линоленовой (18:3) и удлиняется до эйкозотриеновой кислоты (20:3), последняя далее вновь дегидрируется до арахидоновой кислоты (20:4). Так формируются жирные кислоты ω6 ряда
Для образования жирных кислот ω3-ряда, например, тимнодоновой (20:5), необходимо наличие α-линоленовой кислоты (18:3), которая дегидрируется (18:4), удлиняется (20:4) и опять дегидрируется (20:5).
Синтез фл и таг
Начальные реакции синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов совпадают и происходят при наличии глицерола и жирных кислот.
В реакциях биосинтеза можно выделить следующие события:
1. Образование глицерол-3-фосфата через диоксиацетонфосфат из глюкозы или при фосфорилировании свободного глицерола.
2.. Биосинтез фосфатидной кислоты – требует наличия глицерол-3-фосфата и жирных кислот. При связывании глицерол-3-фосфата с жирными кислотами синтезируется фосфатидная кислота.
Далее фосфатидная кислота может превращаться двумя путями – в ЦДФ-ДАГ или дефосфорилироваться до 1,2-ДАГ.
3. Синтез триацилглицерола – идет из 1,2-ДАГ после дефосфорилирования фосфатидной кислоты. Образованный 1,2-ДАГ ацилируется до ТАГ.
4. Синтез фосфолипидов. Сейчас рассматриваются два пути синтеза фосфолипидов.
По одному пути 1,2-ДАГ не превращается в ТАГ, а связывается с этаноламином с образованием фосфатидилэтаноламина, либо с холином – образуется фосфатидилхолин.
По другому пути, ЦДФ-ДАГ связывается либо с инозитолом, либо с серином с образованием соответственно фосфатидилинозитола или фосфатидилсерина. При декарбоксилировании фосфатидилсерина далее образуется фосфатидилэтаноламин, который может превратиться, в свою очередь, в фосфатидилхолин.
Синтезированный любым способом фосфатидилэтаноламин также способен взаимодействовать с серином и обратно образовывать фосфатидилсерин.
Общая схема реакций синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов
Таким образом, каждый из основных фосфолипидов – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин – способен поступать из разных источников, что благоприятствует поддержанию требуемого баланса.
ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, способен превращаться не только в фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, но и в другие фосфолипиды, например в кардиолипин.
Начальные реакции синтеза ТАГ и ФЛ совпадают:
1.Образование глицерол-3-фосфата
В начале всего процесса происходит образование глицерол-3-фосфата.
Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием макроэргического фосфата АТФ. В мышцах, жировой ткани и других данная реакция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита гликолиза.
Реакции синтеза глицерол-3-фосфата
2. Синтез фосфатидной кислоты
Жирные кислоты, поступающие из крови при распаде ХМ, ЛПОНП или синтезированные в клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-S-КоА в АТФ-зависимой реакции.
3. Реакция активации жирной кислоты
При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-S-КоА синтезируется фосфатидная кислота.
Реакция синтеза фосфатидной кислоты
В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. Несколько упрощая ситуацию, можно отметить, что жирнокислотный состав фосфатидной кислоты определяет ее дальнейшую судьбу:
если используются насыщенные и мононенасыщенные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, олеиновая), то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ,
при включении полиненасыщенных жирных кислот (линоленовая, арахидоновая, кислоты ω3-ряда) фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов.