Билирубин-уробилиногеновый цикл в печени.
1 - катаболизм НB в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга, селезёнки, лимфатических узлов; 2 - образование транспортной формы комплекса билирубин-альбумин; 3 - поступление билирубина в печеНb; 4 - образование билирубинглюкуронидов; 5 - секреция билирубина в составе жёлчи в кишечник; 6 - катаболизм билирубина под действием кишечных бактерий; 7 - удаление уробилиногенов с фекалиями; 8 - всасывание уробилиногенов в кровь; 9 - усвоение уробилиногенов печенью; 10 - поступление части уробилиногенов в кровь и выделение почками с мочой; 11 - небольшая часть уробилиногенов секретируется в жёлчь.
Желтухи
В настоящее время для определения содержания билирубина в сыворотке (плазме) крови используют предложенный в 1916 г. Ван дер Бергом метод определения билирубина в сыворотке крови, основанный на диазореакции.
В нормальном состоянии концентрация общего билирубина в плазме составляет 0,3-1 мг/дл (1,7-17 мкмоль/л), 75% от общего количества билирубина находится в неконъюгированной форме (непрямой билирубин). В клинике конъюгированный билирубин называют прямым, потому что он водорастворим и может быстро взаимодействовать с диазореагентом, образуя соединение розового цвета, - это и есть прямая реакция Ван дер Берга. Неконъюгированный билирубин гидрофобен, поэтому в плазме крови содержится в комплексе с альбумином и не реагирует с диазореактивом до тех пор, пока не добавлен органический растворитель, например этанол, который осаждает альбумин. Неконъюгированный билирубин, взаимодействующий с азокрасителем только после осаждения белка, называют непрямым билирубином.
Когда содержание билирубина превышает норму, говорят о гипербилирубинемии. В зависимости от того, концентрация какого типа билирубина повышена в плазме - неконъюгированного или конъюгированного, - гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную.
У больных с печёночно-клеточной патологией, сопровождающейся длительным повышением концентрации конъюгированного билирубина, в крови обнаруживают третью форму плазменного билирубина, при котором билирубин ковалентно связан с альбумином, и поэтому его невозможно отделить обычным способом. В некоторых случаях до 90% общего содержания билирубина крови может находиться в этой форме.
ЖЕЛТУХА — окрашивание в желтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи, обусловленное отложением в тканях желчного пигмента, образующегося в печени — билирубина. Причиной любого вида желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина.
В зависимости от причины и механизма возникновения желтухи различают:
- печеночную (паренхиматозную),
- механическую,
- гемолитическую желтуху.
Клинически желтуха может не проявляться до тех пор, пока концентрация билирубина в плазме крови не превысит верхний предел нормы более чем в 2,5 раза, т.е. не станет выше 50 мкмоль/л.
1. Печеночная желтуха возникает при инфицировании или токсическом поражении клеток печени, что вызывает разнообразные нарушения образования и выделения билирубина в кишечник: кал светлеет, моча становится темной. Чаще печеночная желтуха наблюдается при болезни Боткина, нередко причиной развития этой формы желтухи является алкогольное поражение печени. Печеночная (паренхиматозная) желтуха обусловлена патологическим процессом, локализующимся в печеночных клетках (гепатоцитах) и (или) во внутрипеченочных желчных путях. Гипербилирубинемия связана с нарушением различных звеньев метаболизма и транспорта билирубина внутри печени.
В зависимости от локализации патологического процесса выделяют три вида печеночной желтухи: печеночно-клеточную, холестатическую и энзимопатическую.
Печеночно-клеточная желтуха — одно из самых частых проявлений острых и хронических поражений печени. Возникновение ее может быть связано с вирусным гепатитом, инфекционным мононуклеозом, лептоспирозом, токсическим поражением печени (алкогольная интоксикация, отравление химическими веществами, непереносимость лекарственных препаратов и др.), хроническим активным гепатитом, циррозом печени, печеночно-клеточным раком.
Холестатическая желтуха чаще наблюдается при хроническом холестатическом гепатите, первичном билиарном циррозе печени и приеме различных лекарственных препаратов, особенно аминазина, хлорпропамида, тестостерона, сульфаниламидов. Причиной этого вида желтухи является нарушение метаболизма компонентов желчи, а также изменение проницаемости желчных капилляров.
Энзимопатическая желтуха обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию билирубина из гепатоцита. Этот вид желтухи наблюдается при длительном голодании, после введения радионуклидных препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитом.
2. Механическая желтуха возникает при наличии препятствия оттоку желчи в желчных путях, при закупорке общего желчного протока камнем (желчнокаменная болезнь), вследствие чего желчь перестает поступать в кишечник, переполняет желчные ходы выше препятствия, и билирубин в повышенном количестве поступает в кровь. При механической желтухе кал обесцвечен, моча темная.
Подпеченочная (обтурационная) желтуха развивается при появлении препятствий току желчи из желчных ходов в двенадцатиперстную кишку. Причиной ее являются обтурация печеночного или общего желчного протоков конкрементами, паразитами, сдавление опухолью головки поджелудочной железы или фатерова соска, а также кисты и хроническое воспаление поджелудочной железы, рубцовое сужение общего желчного протока и др. Желчный пигмент при этом проходит через стенки расширенных желчных капилляров, гепатоциты наполняются желчью, и она поступает в лимфатические щели и кровь. Обтурационная желтуха характеризуется постепенным нарастанием желтушности кожи, которая приобретает желто-серый или желто-зеленый цвет с черноватым оттенком. При обтурационной желтухе в крови накапливаются все составные части желчи — билирубин, холестерин, желчные кислоты, увеличивается количество щелочной фосфатазы.
3. Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является результатом усиленного распада эритроцитов крови и освобождения содержащегося в них билирубина при различных врожденных или приобретенных гемолитических анемиях; в отличие от других форм желтухи, кал как и моча, имеет темную окраску. Появляется избыточное образование билирубина, превышающее способность печени к его связыванию и выведению, и увеличение содержания в крови не связанного с глюкуроновой кислотой (свободного) билирубина, в моче уробилина, в кале — стеркобилина. В моче билирубин, отсутствует. Основными причинами надпеченочной желтухи, являются наследственные и приобретенные гемолитические анемии, она может развиться при В12-дефицитной анемии, эритропоэтической порфирии, сепсисе, затяжном септическом эндокардите, инфарктах различных органов, лучевой болезни, малярии и др., а также при отравлениях ядами или веществами, способными вызвать гемолиз, при переливаниях несовместимой крови и др. Для надпеченочной желтухи характерен ряд общих симптомов. К ним относятся: умеренная желтушность слизистых оболочек, склер и кожи с лимонным оттенком наряду с более или менее выраженной бледностью; увеличение содержания непрямого (неконъюгированного) билирубина в сыворотке крови; увеличение селезенки и иногда печени; гиперпигментированный кал (темно-коричневого цвета). Количество освобождающегося из эритроцитов гемоглобина за сутки может доходить до 45 г (при норме 6,25 г), что значительно увеличивает образование билирубина. Гипербилирубинемия у больных гемолитической желтухой обусловлена значительным повышением 103 - 171 мкмоль/л в крови концентрации альбуминсвязанного неконъюгированного билирубина (непрямой билирубин). Образование в печени и поступление в кишечник больших количеств билирубинглюкуронидов (прямой билирубин) ведёт к усиленному образованию и выделению с калом и мочой уробилиногенов и более интенсивной их окраски .
Один из главных признаков гемолитической желтухи - повышение содержания в крови неконъюгированиого (непрямого) билирубина. Это позволяет легко отличить её от механической (подпечёночной) и печёночно-клеточной (печёночной) желтух.
У новорожденных на 2—3-й день жизни часто возникает так называемая физиологическая желтуха, обусловленная временной недостаточностью печени; это состояние лечения не требует и исчезает на 1—2-й неделе жизни. В случаях несовместимости крови матери и ребенка развивается желтуха, сопровождающая гемолитическую болезнь новорожденных. Иногда желтуха наблюдается при токсикозах беременности. Одно из осложнений "физиологической желтухи" - билирубиновая энцефалопатия. Когда концентрация неконъюгированного билирубина превышает 340 мкмоль/л, он проходит через гематоэнцефалический барьер головного мозга и вызывает его поражение.
Больной печеночной желтухой, обусловленной вирусным поражением печени, является источником заражения окружающих, а при механической желтухе, часто необходима хирургическая операция. Больного с желтухой необходимо как можно быстрее госпитализировать с целью уточнения диагноза и проведения рационального лечения. Очень важное и нередко первостепенное значение имеет лечение основного заболевания.
Гипербилирубинемия может быть следствием избытка как связанного, так и свободного билирубина. Измерение их концентраций по отдельности необходимо при постановке диагноза желтухи. Если концентрация билирубина в плазме <100 мкмоль/л и другие тесты функции печени дают нормальные результаты, возможно предположить, что повышение обусловлено за счёт непрямого билирубина. Чтобы подтвердить это, можно сделать анализ мочи, поскольку при повышении концентрации непрямого билирубина в плазме прямой билирубин в моче отсутствует.
При дифференциальной диагностике желтух необходимо учитывать содержание уробилиногенов в моче. В норме за сутки из организма выделяется в составе мочи около 4 мг уробилиногенов. Если с мочой выделяется повышенное количество уробилиногенов, то это - свидетельство недостаточности функции печени, например при печёночной или гемолитической желтухе. Присутствие в моче не только уробилиногенов, но и прямого билирубина указывает на поражение печени и нарушение поступления жёлчи в кишечник. При диагностике желтух надо иметь в виду, что на практике редко отмечают желтуху какого-либо одного типа в "чистом" виде.
Наследственные нарушения метаболизма билирубина
Примерно у 5% населения диагностируют наследственную желтуху, вызванную генетическими нарушениями в структуре белков и ферментов, ответственных за транспорт непрямого билирубина в печени и его конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Эта патология наследуется по аутосомно-доминантному типу. В крови больных повышена концентрация непрямого билирубина.
Известно 2 типа наследственных желтух, обусловленных нарушением реакции глюкуронирования в печени - образования прямого билирубина.
Для первого типа характерно полное отсутствие УДФ-глюкуронилтрансферазы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Введение фенобарбитала, индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы, не приводит к снижению уровня билирубина. Дети умирают в раннем возрасте из-за развития билирубиновой энцефалопатии.
Для второго типа характерно снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, гипербилирубинемия происходит за счёт непрямого билирубина. Желтуха хорошо поддаётся лечению фенобарбиталом.
Нарушение активного транспорта образованных в клетках печени билирубинглюкуронидов в жёлчь характерно для желтухи, наследуемой по аутосомно-доминантному типу. Проявляется гипербилирубинемией за счёт прямого билирубина и билирубинурией (в моче определяется прямой билирубин).
Семейная гипербилирубинемия новорождённых связана с наличием конкурентных ингибиторов конъюгации билирубина (эстрогенов, свободных жирных кислот) в материнском молоке. При грудном вскармливании ингибиторы конъюгации билирубина обнаруживают в сыворотке крови ребёнка. Такая гипербилирубинемия была названа транзиторной. Гипербилирубинемия исчезает при переводе ребёнка на искусственное вскармливание. Не поддающаяся лечению гипербилирубинемия приводит к развитию билирубиновой энцефалопатии и ранней смерти.