Эндокринные железы
Клетки мишени
Поддержание уровня гормонов в организме обеспечивает механизм отрицательной обратной связи. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях подавляет синтез гормонов эндокринных желез и гипоталамуса.
Синтез тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных желез.
Различают следующие варианты механизма действия гормонов:
Мембранный или локальный тип действия.
Мембрано - внутриклеточный
Цитозольный или прямой.
Мембранный тип действия гормонов заключается в том, что гормон в месте связывания с клеточной мембраной изменяет проницаемость для глюкозы, аминокислот, некоторых ионов.
Мембранный тип действия редко встречается в изолированном виде. В качестве примера можно назвать инсулин , который обладает как мембранным (вызывает местные изменения транспорта некоторых ионов глюкозы) так и мембранно - внутриклеточным типом действия.
По мембранному механизму действует гормон поджелудочной железы – инсулин. Инсулин, белок, который состоит из двух полипептидных цепей, содержащие 21 и 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой 2-мя дисульфидными мостиками , которые придают ей биологическую активность.
S S
S S
21аминокислота
30 аминокислот
Инсулин, поступающий в кровь, находится в свободном состоянии и в связанной с белками плазмы форме.
Свободный инсулин влияет на метаболизм всех инсулинчувствительных тканей (мышечная, соединительная ткани, печень), а связанный инсулин действует только на жировую ткань. В сутки синтезируется около 2 мг инсулина. В тканях обнаружены мембранные рецепторы к инсулину. Комплекс инсулин - рецептор обладает способностью резко изменять проницаемость клеточных мембран для глюкозы, аминокислот, ионов Са++, К+, Nа+ .
Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы разными путями: около 50% глюкозы используется в процессе гликолиза (расщепление). 30 – 40 % превращаются в жиры и около 10% накапливается в виде гликогена. В результате этого, инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови.
При недостатке инсулина развивается заболевание сахарный диабет, который сопровождается гипергликемией (повышением глюкозы в крови) и глюкозурией (появление глюкозы в моче).
Мембранно – внутриклеточный механизм действия гормонов характерен для гормонов , которые не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточный химический посредник.
Внутриклеточными химическими посредниками являются 3 группы веществ:
Циклические нуклеотиды: ц АМФ, ц ГМФ - ц аденозинмонофосфат, ц гуанозинмонофосфат
Ионы Са2+
Олигонуклеотиды.
Гормоны регулируют образования вторичных посредников в клетке, а те в свою очередь, влияют на активность и количество разных ферментов и тем самым изменяют биохим-е функции клетки.
Для гормона - рецепторы своего рода «кнопки» на пульте управления клеточным метаболизмом. Через них внеклеточный регулятор (гормон) влияет на функцию сигнальных систем: аденилатциклазу или гуанилатциклазу. Первая контролирует образования ц АМФ, вторая – ц ГМФ.
Аденилатциклаза встроена в мембрану и состоит из 3 взаимосвязанных частей:
R- набор рецепторов, находящихся снаружи ,
Сопрягающий (N) – белок , расположенный в липидном слое между рецептором и каталитической частью (С)
(С) – каталитический участок, имеющий активный центр, на который садится АТФ и образуется ц АМФ.
АДЕНИЛАТЦИКЛАЗА
Как же работает аденилатциклаза?
Как только гормон связывается с рецептором (R), то комплекс гормон рецептор взаимодействует с N – Белком. В результате изменяется конфигурация N- белка и происходит связывание ГТФ с этим белком. Комплекс N - белок – ГТФ является аллостерическим активатором аденилатциклазы. Активация аденилатциклазы приводит к образованию ц- АМФ из АТФ, ц- АМФ активирует протеинкиназы, которые локализованны во всех отсеках цитоплазмы и ядра.
Механизм регуляции обмена посредством ионов Са+2.
Кальций, поступающий из внешней среды или из депо под действием различных стимуляторов, взаимодействует с кальцием- связующим белком цитоплазмы, кальмодулином (КМ).
Комплекс кальций – кальмодулин изменяет активность разных ферментов, что ведет к изменению биохимических функций клеток.
51- олигонуклеотид – как внутриклеточный посредник.
Роль этого аденилового олигонуклеотида, как внутриклеточного посредника мало изучена.
По мембранно-внутриклеточному механизму действуют гормоны поджелудочной железы – глюкагон, гормон щитовидной железы – тироксин, гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин.
глюкагон, тироксин, адреналин увеличивают содержание глюкозы в крови за счет расщепления гликогена. Эти гормоны связываются с рецептором , происходит активация аденилатциклазы образуется из АТФ ц-АМФ – внутриклеточный посредник , он в свою очередь активирует протеинкиназу, которая активирует фосфорилазу, а она расщепляет гликоген. Протеинкиназа также активирует триглицеридлипазу, которая расщепляет триглицериды и происходит липолиз.
Гормоны щитовидной железы.
Щитовидная железа секретирует 2 группы гормонов с разным влиянием на обмен веществ.
Тироксин и иодтиронины (моно, ди и трииодтиронины) синтезируется из аминокислоты тирозина, к которой присоединяется молекулы йода с участием пероксидазы.
Если присоединяется 1 молекула йода называется моноиодтиронин, два – ди, три – трииодтиронин. Биологической активностью обладают три- и тетра- иодтиронины или тироксин.
Щитовидная железа также вырабатывает гормон кальцитонин, который регулирует фосфорнокальциевый обмен.
ТИРОКСИН
Иодтиронины действуют на многие ткани организма, хотя наиболее чувствительные к нему ткани печени, сердца, почек, скелетных мышц и в меньшей степени жировая и нервная ткань.
Йодотиронин влияет на деление и дифференцировку клеток и энергетический обмен, поддерживают основной обмен. Изменение в энергетическом обмене, так называемое калоригенное свойство тиреоидных гормонов, выражается в повышенном потреблении кислорода и продуцировании теплоты.
Йодотиронин действу.т на обмен веществ двояко: по мембранно – внутриклеточному механизму и по цитозольному механизму; через цитозольные рецепторы на хромосомы ядра и через ц АМФ.
Гормоны являются индукторами синтеза более 100 различных ферментов, причем большинство из них относятся к ферментам энергетического обмена. Иодотиронины активируют окислительные ферменты митохондрий.
Под влиянием иодотиронинов на генетический аппарат клетки создается база для интенсивного аэробного образования энергии. Этому способствует массивная мобилизация энергетических ресурсов организма. Она осуществляется благодаря активации иодотиронинами аденилатциклазы в тканях и увеличения в них ц АМФ , которая активирует липолиз в жировой ткани и гликогенолиз в печени и в мышцах . Интенсивное сгорание субстратов липидного и углеводного обмена требует большого расхода кислорода организмом, что и наблюдается при введении иодотиронина .
При этом иодтиронины увеличивают не только валовую продукцию энергии в митохондриях, но и теплообразование.
Гипертиреоз – повышенная выработка иодтиронинов приводит к повышению основного обмена, повышению температуры, потере веса, тахикардии, треморe (дрожание) рук , пучеглазию. Эта болезнь названа Базедова болезнь.
При гипофункции щитовидной железы наблюдается заболевание микседема – слизистый отек, патологическое ожирение вследствие снижения основного обмена.
При недостатке иода в пище развивается эндемический зоб – разрастание железистой ткани щитовидной железы.
Кретинизм – наследственное заболевание связанное с отсутствием фермента пероксидазы, участвующего в присоединении иода.
Гормоны мозгового слоя надпочечников.
Подобно задней доли гипофиза, мозговой слой надпочечников – производные нервной ткани. Его можно рассмотреть как продолжение симпатической нервной системы, так как преганглионарные волокна чревного нерва оканчиваются на хромаффинах клетках мозгового слоя надпочечников
Хромаффинные клетки продуцируют катехоламины – дофамин, адреналин, норадреналин. Они синтезируются из аминокислоты – тирозина.
Катехоламины действуют на клетки мишени через рецепторы, локализованные в плазматической мембране. Выделяют 2 класса таких рецепторов:
Альфа-адренергические
Бета-адренергические.
Адреналин взаимодействует как и с альфа так и с бета рецепторами, норадреналин с альфа-рецепторами. Взаимодействие с бета рецепторами активирует аденилатциклазу, с альфа – гуанилатциклазу. При стрессе увеличиваются в крови катехоламины, которые вызывают липолиз, гликогенолиз.
Литература:
А. Основные: 1. Биохимия. Т.Т.Берёзов, Б.Ф.Коровкин. 2010
2. Биохимия. Б.А.Строев. 1986
Б. Дополнительные:
1. Медицинская биохимия. С.М.Рапапорта. 1976
2.Биохимия. Р.Страер. 1985
3.Северин. 2003
Лекция 11
Гормоны стероидного происхождения
План лекции:
1. Механизм действия стероидных гормонов.
2. Глюкокортикоиды.
3. Минирало кортикоиды.
4. Половые гормоны (мужские и женские)
Цель лекции: Изучать механизм действия, биологическую функцию стероидных гормонов.
Цитозольный тип действия характерен для гормонов, способных проникать через липидный слой плазматической мембраны, т.е. по своим физико-химическим свойствам относящихся к липофильным веществам. Гормоны с цитозольным типом действия проникают внутрь клетки, где вступают в комплекс с цитозольными рецепторами. В комплексе с рецептором гормоны регулируют количество ферментов в клетке, избирательно влияя на активность генов хромосом ядра, и тем самым изменяют обмен веществ в клетке .
Поскольку проникший в клетку гормон сам участвует в механизмах регуляции количества ферментов, то подобный тип действия называется также прямым в отличии от мембранно-внутриклеточного, когда гормон регулирует обмен веществ лишь косвенно, через внутриклеточные посредники.
По цитозольному механизму действуют половые и стероидные гормоны. Иодтиронины по липофильности занимают промежуточное положение между стероидными и остальными водорастворимыми гормонами. Возможно, поэтому они обладают смешанным типом действия, т.е. мембранно-внутриклеточным и цитозольным.
Стероидные гормоны представляют собой производные циклических спиртов – стеролов, у которых окислена боковая цепь. Синтезируется в коре надпочечников и в половых железах из холестерина.
В корковом слое надпочечников выделено 40 различных гормонов, названых кортикостероидами.
В зависимости от направленности действия кортикостероидов на обмен веществ различают:
Глюкокортикоиды, действующие на углеводный обмен (кортикостерон, кортизон, гидрокортизол или кортизол)
Минералокортикоиды, поддерживают водно-солевой обмен (альдостерон, 11-дезоксикортикостерон)
Половые гормоны – андрогены, мужские и эстрогены ,женские половые гормоны.
Глюкокортикоиды связываются с альфаглобулинами крови, и в таком виде транспортируются в ткани.
Мишенью для глюкокортикоидов являются печень, почки, селезенка, соединительная ткань, жировая ткань, скелетные мышцы. Глюкокортикоиды растворяются в липидах и легко проходят через клеточную мембрану. В этих тканях имеются цитозольные рецепторы глюкокортикоидов, с которыми соединяются гормоны. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс проникает в клеточное ядро, там они регулируют транскрипцию определнных генов, тем самым способствуют биосинтезу специфических ферментов и белков.
Глюкокортикоиды (кортизол, кортикостерон) увеличивают концентрацию глюкозы в крови за счет глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных компонентов (пирувата, лактата, аминокислот). Минералокор- тикоиды (альдостерон, 11-дезоксикортизон) способствуют задержке Na+ и выделению К+, т.е. поддерживают водно-солевой обмен.
Половые гормоны. Кора надпочечников, семенники и яичники имеют общее эмбриональное происхождение. Их сходство проявляется не только этим. Андрогены – мужские половые гормоны, синтезируются не только в семенниках, но и в коре надпочечников.
Аналогично, эстрогены - женские половые гормоны образуется и в яичниках и в коре надпочечников. Все стероидные гормоны образуются от общего предшественника – холестерола. Андрогены – стимулируют рост, созревание формирование вторичных половых признаков, стимулируют рост скелетных мышц. Их называют анаболическими гормонами.
Эстрогены– регулируют и участвуют в формировании женских половых признаков. Основным эстрогеном является β - эстрадиол, который образуется из мужского гормона тестостерона. Не только из ребра Адама создана Ева, но и женские половые гормоны образуются из мужских. Эти гормоны также дейсвуют по цитозольному механизму.
При гипофункции коры надпочечников развивается Адисоновая болезнь, которая проявляется в снижении массы тела, снижении артериального давление (АД), гиперпигментации, которая объясняется повышением продукции предшественника АКТГ и меланоцитстимулирующего гормона. Гиперфункция коры надпочечников гиперкортицизм, приводит к болезни Ицинго–Кушинга. При этом заболевании наблюдается гипергликемия, обусловленная стимуляцией глюконеогенеза, усилением катаболизма белков, уменьшением мышечной массы, перераспределением жира в жировых депо («лунообразное» лицо и «выступающий живот».
Половые гормоны.
Половые гормоны синтезируются в половых железах мужчин (семенниках) и женщин (яичниках), а также в корковом слое надпочечников и плаценте. В мужских половых железах образуется наибольшее количество женских половых гормонов, а в яичниках синтезируется небольшое количество мужских половых гормонов.
Различают 2 группы женских половых гормонов:
Эстрадиол
Прогестерон.
Эти гормоны продуцируются из холестерина. Во время беременности в женском организме функционирует еще один эндокринный орган – плацента, продуцирующий прогестерон, гормоны гипофиза – фоллитропин и лютропин. Основная биологическая роль эстрогенов и прогестерона, синтез которых начинается после наступления половой зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма женщины. В этот период они вызывают развития вторичных половых признаков и создают оптимальные условия для оплодотворения яйцеклетки после овуляции.
Прогестерон выполняет ряд функций: подготавливает слизистую матки для имплантации яйцеклетки, сохраняет беременность, стимулирует развитие молочной железы.
Эстрогены оказывают анаболическое действие, стимулируя синтез белка.
Мужские половые гормоны.
Биосинтез андрогенов происходит в семенниках, яичниках и надпочечниках. Биороль андрогенов в мужском организме связана с регуляцией развития вторичных мужских половых признаков, сперматогенез в семенниках.
Андрогены оказывают анаболическое действие, стимулируют синтез белка во всех тканях, но в большей степени в мышцах, которое регулируется соматропином.
Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в печени, с образванием 17 – кетостероидов.
Гормоны гипоталамуса.
Гипоталамус служит местом высших отделов ЦНС и эндокринной системы. В нервных клетках гипоталамуса образуются вещества, которые поступают в гипофиз и регулируют секрецию гипофизарных гормонов. Эти вещества получили название релизинг – факторов или статины.
В настоящее время в гипоталамусе открыто 7 либеринов и 3 статина. Установлено, что по химическому строению все гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами.
Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на секрецию «готовых» гормонов и биосинтез этих гормонов de novo.
Гормоны гипофиза.
Различают гормоны передней, задней и промежуточных долей гипофиза. В передней доле вырабатываются белковые и полипептидные гормоны, называемые тропными гормонами, которые оказывают стимулирующее действие на ряд эндокринных желез. В частности гормон стимулирующий секрецию гормонов щитовидной железы, получил название «тиреотропин», коркового слоя надпочечников - кортикотропин, лютропин, пролактин и т. д.
Гормоны задней доли гипофиза – вазопрессин и окситоцин синтезируются в гипоталамусе и поступают в гипофиз. Вазопрессин обладает антидиуретическим действием, стимулирует обратный ток воды через мембрану почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека участвует в реабсорбции воды в дистальных канальцах почки.
При патологии, атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет – заболевание характеризующееся выделением большого количества жидкости с мочой. Биологическое действие окситоцина связано со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон молочной железы, что вызывает секрецию молока.
На примере гормона передней доли гипофиза АКТГ –адренокортикотропного гормона можно разобрать механизм его действия. Предполагают, что АКТГ вступает во взаимодействие с рецепторами клеточной мембраны, сигнал передается на аденилатциклазу, которая катализирует распад АТФ и образование ц- АМФ. Ц- АМФ активирует протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет фосфолирование холинэстеразы, превращающей эфиры холестерина в свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников, где происходит превращение холестерина в кортикостероиды.
Адренокортикотропный гормон(АКТГ) – способствует синтезу кортикостероидов.
Соматотропиный гормон (СТГ) регулирующий процесс роста и развития организма, обладает широким спектром биологического действия.
При гиперфункции передней доли гипофиза развивается – акромегалия, которая характеризуется непропорционально интенсивным ростом отдельных частей тела. При гипофункции отмечается пропорциональная недоразвитость отдельных частей тела.
Лактотропный гормон (ЛТГ) – пролактин обладает свойством стимулировать развитие молочных желез во время лактации, стимулирует рост внутренных органов.
Тиреотропный гормон ( ТТГ) контролирует развитие и функцию щитовидной железы. Предполагают, что действие ТТГ происходит с участием аденилатциклазной системы.
Литература:
А. Основные: 1. Биохимия. Т.Т.Берёзов, Б.Ф.Коровкин. 2010
2. Биохимия. Б.А.Строев. 1986
Б. Дополнительные:
1. Медицинская биохимия. С.М.Рапапорта. 1976
2.Биохимия. Р.Страер. 1985
3.Северин. 2003