2 курс / Биохимия / Н.Ю.Коневалова - Биохимия

ацетоацетил-АПБ в бутирил-АПБ, которое завершает первый цикл элонгации.

6. Если в данный момент в клетке нужна именно масляная кислота, то тиоэстераза (деацилаза) отщепляет масляную кислоту с центральной SH группы на цитоплазматический КоА. При необходимости жирной кислоты с более длинной цепью, трансацилаза переносит остаток масляной кислоты на периферическую SH-группу, а к центральной вновь переносится малонил-КоА и элонгация повторяется, пока не о б- разуется пальмитиновая кислота. Она отщепляется тиоэстеразой и соединяется с цитоплазматическим коферментом А. Полученный комплекс пальмитоил-КоА ингибирует пальмитатсинтазу, вызывая диссоциацию димера на мономеры. Синтез жирных кислот прекращается.

Дальнейшее удлинение пальмитиновой кислоты может происходить двумя механизмами:

1. Митохондриальный. Остаток пальмитиновой кислоты карнитином переносится в митохондрии, где происходит удлинение за счет

присоединения ацетил-КоА по пути, обратному β-окислению. Отличие: используется кофермент НАДФН2, а не ФАД и НАД.

2. Микросомальный. Напоминает цитоплазматический, т.е. удлинение происходит за счет малонил-КоА, отличие – промежуточные продукты не связываются с АПБ, т.е. все ферменты действуют разрозненно.

В микросомах с помощью оксидаз также происходит введение двойных связей в насыщенные жирные кислоты с образованием мононенасыщенных жирных кислот, при этом используется НАДФН2 и О2:

Пальмитоил-КоА+НАДФН2+О2→Пальмитоолеил-КоА+2Н2О+НАДФ

Скорость синтеза жирных кислот регулируется механизмами кратковременного и долговременного контроля. Кратковременная регуляция происходит аллостерически на уровне фермента ацетил-КоА- карбоксилазы: цитрат - активатор, пальмитат и др. жирные кислоты – ингибиторы. Долговременная регуляция осуществляется через синтез ферментов и их деградацию при участии гормонов.

Полиеновые жирные кислоты - линолевая и линоленовая в организме человека не синтезируются, а должны поступать с пищей (незаменимые). Все остальные полиненасыщенные жирные кислоты синтезируются из этих кислот, особенно важен синтез арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот, являющимися предшественниками эйкозаноидов.

201

Сопоставление некоторых особенностей окисления и синтеза жирных кислот

5. Синтез триацилглицеринов

Триацилглицерины синтезируются во многих органах и тканях, но наиболее важную роль в их синтезе играют печень, стенка кишечни-

ка, лактирующая молочная железа и жировая ткань.

Для синтеза необходима активная форма глицерина – α- глицерофосфат и активная форма жирной кислоты – ацил-КоА.

Активация глицерина может происходить двумя способами:

1. В стенке кишечника и почках, печени есть активная глицеролкиназа:

2. В жировой ткани и мышцах активность этого фермента очень низкая и образование α-глицерофосфата связано с гликолизом:

α-Глицерофосфат, образованный любым из этих путей, взаимодействует с двумя молекулами активированных жирных кислот (ацил-

202

КоА) с образованием фосфатидной кислоты:

диацилглицерин триацилглицерин

6. Синтез глицерофосфолипидов

Биосинтез глицерофосфолипидов наиболее интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, семенниках, молочной железе. Реакции синтеза локализованы в эндоплазматической сети.

Синтез до образования фосфатидной кислоты происходит также, как и синтез триацилглицеринов.

203

В результате в абдоминальных липоцитах происходит более быстрый кругооборот триацилглицеринов и больше освобождается свободных жирных кислот. Они тормозят липогенез и ключевые ферменты превращения глюкозо-6-фосфата, т.е. те процессы метаболизма, которые активирует инсулин. Это приводит к инсулинорезистентности и в дальнейшем к сахарному диабету. Кроме того, свободные жирные кислоты идут на увеличенный синтез печенью ЛПОНП, что приводит к гиперлипидемии и атеросклерозу. Бедренные липоциты обеспечивают более медленный оборот триацилглицеринов, не приводя к таким метаболическим последствиям.

Несмотря на то, что жировая ткань – это депо жира, липоциты метаболически активны. Они обладают способностью синтезировать триацилглицерины при поступлении пищи и освобождать жирные кислоты для нужд тканей между приемами пищи.

2.Липогенез (депонирование жиров)

илиполиз (мобилизация жира)

Для синтеза триацилглицеринов в жировой ткани важное значение имеет гликолиз. В жировых клетках нет глицеролкиназы, они долж-

ны получать α-глицерофосфат, необходимый для синтеза фосфатидной кислоты, путем восстановления образующегося при гликолизе диоксиацетонфосфата. Помимо синтеза жиров из глюкозы крови, жировая ткань может использовать жирные кислоты, освобождающиеся из липопротеинов крови после действия внеклеточной липопротеинлипазы.

Жировая клетка не способна к образованию липопротеинов и, следовательно, не может экспортировать свои жиры в кровоток. Все образуемые в жировой ткани триацилглицерины резервируются в виде жировой капли.

Мобилизация жира (липолиз) Жировая ткань помимо внеклеточной липопротеинлипазы, содержит внутриклеточную липазную систему, действующую на депонированные триацилглицерины. В процессе внутриклеточного липолиза действуют два фактора: 1) липаза, которая медленно воздействует только на триацилглицерины и стимулируется цАМФ и 2) ферменты, которые полностью гидролизуют диацилглицерины. Именно первый фермент лимитирует скорость гидролиза, это гормончувствительная липаза. Мембрана жировой клетки обладает двумя типами рецепторов гормонов: 1) рецепторы катехоламинов, которые усиливают образование цАМФ при участии аденилатциклазы, т.е. стимулируют липолиз; 2) рецепторы инсулина, которые противодействуют активации аденилатциклазы и снижают уровень цАМФ, т.е. подавляют липолиз.

205

3. Регуляция липолиза и липогенеза

Под действием адреналина в мембране липоцита активируется аденилатциклаза. В клетке увеличивается концентрация цАМФ, цАМФ активирует протеинкиназу. Протеинкиназа фосфорилирует гормоночувствительную триацилглицеринлипазу, которая переходит в активную форму. Она гидролизует депонированные триацилглицерины (ТГ) на жирную кислоту и диацилглицерин. Диацилглицерин гидролизуется диацилглицеринлипазой на жирную кислоту и моноацилглицерин. Моноацилглицерин гидролизуется на глицерин и жирную кислоту моноглицеринлипазой.

Освободившиеся глицерин и жирные кислоты на альбуминах кровью переносятся к тканям, где используются как источник энергии.

Инсулин ингибирует аденилатциклазу и активирует фосфодиэстеразу, в результате в клетке падает уровень цАМФ, протеинкиназа не активируется, не происходит фосфорилирование гормоночувствительной триацилглицеринлипазы, она остается не активной, т.е. не происходит липолиз и активируется липогенез.

4. Ожирение

По статистике ВОЗ, в экономически развитых странах около 30% взрослых и до 10% детей имеют ту или иную форму и степень ожирения. Ожирение больше распространено в возрастных группах после 50 лет.

В настоящее время установлено, что у больных с ожирением

•снижены стимулированная секреция соматотропного гормона и чувствительность тканей к тиреоидным гормонам; увеличено образование трийодтиронина, часто наблюдается гиперкортицизм, характерны гиперурикемия, гипернатриемия, гипергидратация и склонность к ацидозам;

•в 2-3 раза чаще встречаются сахарный диабет ІІ типа, гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, атеросклероз и его клинические проявления, варикозная болезнь и тромбофлебит, холелитиаз, артриты, остеохондрозы, плоскостопие, подагра, пиквикский синдром (приступы гиповентиляции и сонливости вплоть до апноэ во сне), стеатоз печени и др.;

•наблюдается относительный иммунодефицит, преимущественно связанный с нарушением Т-клеточных функций и фагоцитоза, поэтому повышена частота грибковых и стрептококковых кожных заболеваний.

206

У женщин с ожирением чаще встречаются рак эндометрия, яичника, шейки матки, желчного пузыря и молочной железы, у мужчин - рак предстательной железы и толстой кишки, снижение потенции.

Ожирение - не особенность конституции организма. Оно не должно восприниматься как результат дурных привычек или, наоборот, как общий признак здоровья и благополучия. Жировая ткань, составляющая в норме 15-20% от массы тела у мужчин и 20-29% у женщин; - это метаболически активное образование, контролируемое нейроэндокринной системой. Для поддержания постоянной массы тела жировая ткань и гипоталамус обмениваются сложными гормональными сигналами, определяющими аппетит, усвоение пищи, расход энергии и вес.

Наиболее важным критерием ожирения считают индекс массы тела (ИМТ – отношение веса в кг к площади поверхности тела в м2). Ожирением считается превышение ИМТ 27 кг/м2 (нормальные границы - 2025 кг/м2). По рекомендации И. Майера (Германия), принято считать, что патологическим является избыток массы тела над идеальной > 20% для мужчин, и > 25% для женщин. Именно при таком избытке реальной массы тела над массой происходит существенное увеличение заболеваемости и смертности. Превышение массы тела на 50% для мужчин и 70% – для женщин считается тяжелым ожирением.

4.1. Патогенез и классификация ожирения

Ожирение – это патологический избыток триацилглицеринов в организме.

В зависимости от патогенеза формирования избытка триглицеридов в жировой ткани выделяют первичное и вторичное ожирение.

Первичное ожирение (ПО) – это болезнь, вызванная нарушением адипоцитарногипоталамических информационных взаимодействий, изза который меняются пищевое поведение больного, его психология и выбор определенного образа жизни. Прежде ПО характеризовали как алиментарно-конституционально-гиподинамическое. Считалось, что хроническое превышение калорического содержания потребляемой еды над энергозатратами организма ведет к накоплению дополнительных триглицеридов в жировой ткани и приводит к ожирению.

ПО – это аддитивно-полигенная болезнь с пороговым эффектом по диете (чаще заболевают носители гена HLA-В18. У детей здоровых родителей оно развивается не более чем в 14% случаев. Если болен один из родителей, шансы заболеть ожирением у ребенка составляют около 56%. Дети из семей, где тучными были и мать и отец, страдают ожирением в 76% случаев.

Вторичное ожирение (ВО) – синдром, возникающий при наличии в организме каких-либо расстройств, усиливающих запасы и ослаб-

207

ляющих темпы расходования триацилглицеринов на фоне изначально нормальных сигнальных взаимоотношений адипоцитов и гипоталамуса. Оно носит симптоматический характер и порождается различными эндокринопатиями.

Главная отличительная черта ПО - относительная или абсолютная лептиновая недостаточность.

Центр голода (аппетита) и центр насыщения локализованы соответственно в вентро-латеральных и вентро-медиальных ядрах подбугорья (Б.К. Ананд). Эмоционально-поведенческие аспекты приема пищи регулируются центрами, расположенными в кортикальной части лимбической системы (поясная извилина, гиппокамп, инфраорбитальная область), а также в миндалине, разрушение которой вызывает психическое безразличие к виду и характеру предлагаемой пищи («пищевая слепота»). Секреция эндогенных опиатов в процессе еды, создающая положительное эмоциональное подкрепление процесса приема пищи, значительно усилена у лиц обоего пола с наклонностью к первичному ожирению.

Лептин (пептидный гормон) вырабатывается адипоцитами в «сытом» состоянии, его количество пропорционально массе жировой ткани, а синтез стимулируется инсулином. Рецепция лептина осуществляется вентромедиальными ядрами гипоталамуса. Он вызывает насыщение и продукцию тормозных сигналов, адресованных вентро-латеральным центрам голода, в которых уменьшается выработка нейропептида, стимулирующего аппетит и пищевое поведение.

Лептин активирует центры теплопродукции, норадренергические симпатические механизмы, обеспечивающие увеличение калорических затрат. Около 20% больных с ожирением имеют абсолютную лептиновую недостаточность. Более 80% пациентов, страдающих ПО, характеризуются выраженной гиперлептинемией, вероятно, вызванной первичной лептинорезистентностью. По характеру гистологических изменений жировой ткани различают два вида ожирения:

•гипертрофическое, при котором количество жировых клеток остается нормальным, а накопление жира идет путем увеличения их размера;

•гиперпластическое, при котором адипоцитаты не достигают

предельной величины, но их количество больше нормы. Гиперпластическое ожирение начинается намного раньше, чем

гипертрофическое. Дифференцировка фибробластических клетокпредшественников в адипоциты происходит до рождения и в раннем грудном периоде. Поэтому считается, что в развитии гиперпластического ожирения огромное значение имеет наследственность, определяющая пролиферативные возможности этих клеток. Пролиферативная активность преадипоцитов повышается в подростковом и преклимактериче-

208

ском периодах. Избыток калорий в критические периоды может индуцировать их пролиферацию. Поэтому гиперпластические проявления возникают при позднем ожирении у взрослых.

Типы ожирения:

•андроидный (яблочный) тип, когда избыточные отложения жира располагаются на животе и верхней части туловища (наиболее характерен для мужчин);

•гиноидный (грушевидный) тип, когда избыточные отложения жира располагаются на бедрах, ягодицах и в нижней части т у- ловища (наиболее характерен для женщин);

•смешанный - комбинирует признаки андроидного и гипоидно-

го типов.

Гиноидное ожирение нередко носит гиперпластический характер, поэтому оно более резистентно к диетотерапии. Более патогенными считаются гиперпластическое, андроидное, а более благоприятными - гипертрофическое, гиноидное, смешанное.

4.2. Патогенез и лечение ожирения

Диетотерапия и лечебная гимнастика являются неотъемлемыми условиями лечения ожирения во всех случаях. Однако это только симптоматическое лечение. Разумеется, при первичном ожирении многие из расстройств метаболизма после нормализации веса корректируются (уменьшается или совсем проходит инсулинорезистентность, гиперлипопротеинемия, купируется синдром Пиквика). Тем не менее, у больного сохраняется лептиновая недостаточность, повышена активность липопротеиновой липазы жировой ткани, снижена реакция центров насыщения на серотонин, а адипоцитов - на β-адреномиметики, нарушена рецепция инсулина в гипоталамусе, а при гиперпластическом и смешанном ожирении увеличено число адипоцитов и т.д.

В ответ на антропометрическую «нормализацию» веса возникает понижение продукции тиротропина, относительный гипотиреоз, снижается холодовая адаптация. При падении веса еще больше снижается основной обмен. Отмечается тенденция к лейкопении, брадикардии и гипотонии, снижается иммунитет. У женщин возможно нарушение овари- ально-менструального цикла, которое связано со снижением эстрогенопродуцирующей функции адипоцитов. Многие похудевшие пациенты испытывают дисфорию, отмечаются неврозы в связи с понижением выработки опиатных пептидов. Некоторые психосоматические особенности похудевших лиц с первичным ожирением напоминают картину, наблюдаемую при психогенной анорексии. Адекватное лечение больного ожирением должно быть патогенетическим. Оно возможно лишь под наблюдением врача и не сводится к диетотерапии и лечебной гимнасти-

209

ке. В последнее время большие надежды связывают с применением выделенного в чистом виде лептина для лечения абсолютной лептиновой недостаточности при первичном ожирении.

Лекция 20

ОБМЕН И ФУНКЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА. БИОХИМИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

1. Обмен холестерина

Функции холестерина:

1)входит в состав клеточных мембран,

2)из него образуются другие физиологически важные соединения: желчные кислоты, кортикостероидные и половые гормоны, витамин Д.

Условно в организме человека можно выделить три пула холе-

стерина:

−А – быстрообменивающийся (около 30 г холестерина);

−В – медленнообменивающийся (около 50 г холестерина);

−С – очень медленнообменивающийся (около 60 г холестерина). К первому пулу А следует отнести холестерин печени и других

паренхиматозных органов, а также холестерин кишечной стенки и плазмы крови. Обновление холестерина этого пула происходит в среднем за 30 сут (1 г/сут). К третьему пулу (пул С) можно отнести холестерин головного и спинного мозга, нервов и холестерин соединительной ткани. Скорость обновления холестерина в белом веществе мозга исчисляется годами. Холестерин остальных органов и тканей составляет промежуточный медленнообменивающийся пул В.

За сутки в организме человека около 500 мг холестерина окисляется в желчные кислоты, примерно такое же количество экскретируется с фекалиями, около 100 мг удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез и менее 100 мг используется на образование стероидных (половых и кортикоидных) гормонов. Таким образом, ежесуточный расход холестерина составляет около 1,2 г, и он черпается из быстрообменивающегося пула А. Для того, чтобы восполнить эту потерю, организм синтезирует в сутки около 800 мг холестерина и примерно 400 мг получает с пищей.

210