2 курс / Биохимия / Все_о_холестерине_национальный_доклад_Бокерия_Л_А_,_Оганов_Р_Г_

Конечно, трудно осознать, что священное правило: болезнь легче предупредить, чем лечить, действует не всегда. Но приведем только 3 примера.

1. В Кокрановский обзор (обзор, подготовленный на основе специальной методологии поиска, оценки качества исследований и последующего обобщения результатов) были включены все методологически корректные исследования (10 из 39), которые оценивали воздействие различных программ первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на клинические исходы среди популяций пациентов, участвующих и не участвующих в программах. Отношение шансов для показателей общей и сердечно-сосудистой смертности составило 0,96 (95%ДИ 0,92–1,01) и 0,96 (95%ДИ 0,89–1,04) соответственно. Различий в изменении уровня АД и холестерина не зарегистриро-

вано – изменение АДсист. 3,6 мм рт. ст. (95%ДИ -3,9–3,3 мм рт. ст.), АДдиаст. 2,8 мм рт. ст. (95%ДИ -2,9–2,6 мм рт. ст.) и холестерина 0,07 ммоль/л (95%ДИ -0,8–0,06 ммоль/л). Шансы снижения рас-

пространения курения составили 20% (95%ДИ 8–31%). Авторы отмечают значительную гетерогенность дизайна исследований и не исключают вероятность получения ошибочных результатов в связи с методологической сложностью построения, выполнения и оценки таких общепопуляционных исследований [6].

2.В метаанализе обобщены результаты 56 рандомизированных и нерандомизированных контролируемых исследований по оценке результатов первичной профилактики злоупотребления алкоголем среди молодых лиц (в возрасте до 25 лет) с помощью образовательных и/или психосоциальных программ. Результаты показали, что в 20 исследованиях зарегистрирована неэффективность программ первичной профилактики по одному из перечисленных критериев: злоупотребление алкоголем, прием 5 и более «drinks» (1 «дринк» = 12 унциям (примерно 360 мл) пива = 5 унциям (примерно 150 мл) вина = 1,5 унции (примерно 45 мл) крепких спиртных напитков = 0,6 унции чистого этанола однократно), пьянство, преступления, обусловленные воздействием алкоголя. Только в 1 исследовании, оценивающем программу «Strengthening Families Program (SFP)», были выявлены данные, свидетельствующие о долговременном (более 3 лет) эффекте. Авторы метаанализа пришли к выводу, что для полноценной оценки программ первичной профилактики должны быть созданы регистры программ первичной профилактики, четкие критерии оценки эффективности и безопасности. Исследования должны проводиться на более высоком методологическом уровне [7].

3.Согласно Приказу Минздравсоцразвития РФ № 80н от 20 февраля 2008 г. «О проведении в 2008–2009 годах дополнительной

41

диспансеризации работающих граждан», метод маммографии включен в перечень необходимых исследований. Однако в метаанализе рандомизированных исследований показано, что скрининг на рак молочной железы с помощью маммографии увеличивает относительный риск гипердиагностики и гиперлечения (необоснованного лечения) на 30%. На каждые 2000 женщин, которые будут ежегодно проходить скрининг на протяжении 20 лет, жизнь удастся продлить только 1. Десяти женщинам будет ложно диагностирован рак, и они получат ненужное лечение [8].

Результативность профилактического лечения в значительной степени зависит от популяции, в которой используются методы профилактики. Оно может быть эффективным среди пациентов с высоким риском развития болезни, осложнений, смерти и оказаться низкоэффективным и очень дорогим при его использовании среди пациентов с низким риском нежелательного события. Небольшой риск для такой группы пациентов, очевидно, перевешивает малую пользу от лечения и сопровождается значительными ресурсными издержками системы здравоохранения. Например, каротидная эндартерэктомия (КЭА) при стенозе сонных артерий в настоящее время позиционируется сосудистыми и рентгеноэндоваскулярными хирургами как эффективный метод профилактики острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). В значительной степени такое убеждение основано на данных метаанализа, выполненного почти 10 лет назад. В метаанализе объединены результаты 2 исследований – «North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET)» и «European Carotid Surgery Trial (ECST)», в которые включены 5950 пациентов с тяжелым симптоматическим стенозом сонной артерии (в «ECST» включали пациентов со стенозом > 80% диаметра, а в исследование «NASCET» – со стенозом >70%). Пациенты рандомизированы либо на выполнение КЭА, либо на медикаментозное лечение. КЭА снижала относительный риск инвалидизирующих ОНМК и смерти на 48% (95%ДИ 27–73%). Число больных, которым необходимо выполнить КЭА для предотвращения одного случая инвалидизирующего ОНМК или смерти в течение 2–6 лет, составило 15 (95%ДИ 10–31). Среди пациентов с менее тяжелым стенозом (в исследовании «ECST» стеноз 70–79%, в исследовании «NASCET» 50–69%) КЭА за тот же период снижала относительный риск инвалидизирующих ОНМК и смерти на 27% (95%ДИ 15–44%). Число больных, которым необходимо выполнить КЭА для предотвращения инвалидизирующих ОНМК и смерти, составило 21 (95%ДИ 11–125). Авторы метаанализа считают, что при риске послеоперационных осложнений более 6% КЭА как метод профилактики

42

смерти или ОНМК не оправдана в связи с тем, что соотношение «польза–риск» меняется, увеличивая риск ОНМК или смерти [5].

Значительное снижение риска инвалидизирующих ОНМК и смерти вызвало естественное стремление применять данный метод в качестве профилактики: выявление с помощью неинвазивных достаточно точных методов исследования болезни на той стадии, когда еще нет клинических симптомов, с последующим выполнением КЭА. Однако проведенные исследования не выявили доказательств в пользу обоснованности внедрения профилактических программ, основанных на ультразвуковом скрининге и КЭА, среди лиц без клинических симптомов стеноза сонной артерии.

В метаанализ включены результаты 3 исследований, которые оценивали результаты применения КЭА у 5223 пациентов с асимптоматическим стенозом сонных артерий. Частота периоперативных ОНМК или смерти, по данным исследований, не превышала 2,9%. Относительный риск суммы таких исходов, как послеоперационные ОНМК, или смерть, или последующие ОНМК, снижался после хирургического лечения по сравнению с медикаментозным за 3 года на 31% (ОШ 0,69, 95%ДИ 0,57–0,83). Авторы отмечают, что эффект лечения, выраженный в абсолютных цифрах (снижение не относительного, а абсолютного риска), намного скромнее – примерно 1% в течение года. Кроме того, если учитывались такие критерии, как все случаи ОНМК (не только связанные с поражением артерии, на которой была выполнена операция) и смерти, то преимущество КЭА было менее очевидно: ОШ 0,92, 95%ДИ 0,83–1,02. 95%ДИ более 1 свидетельствует о том, что в реальной клинической практике при использовании метода лечения среди «неотобранной» категории пациентов, при выполнении операции специалистами менее квалифицированными, чем те, которые выполняли операции в рандомизированных исследованиях, при несоблюдении технологических процессов, в том числе в период послеоперационного наблюдения, результаты могут не повториться, а при частоте периоперационной летальности и ОНМК более 2,9% риск лечения может превышать пользу [4].

Результаты еще одного систематического обзора свидетельствуют, что КЭА в клиниках с хорошими показателями лечения асимптоматических пациентов со стенозом сонной артерии 60–99% и высоким риском развития ОНМК (пациенты с гипертонией, сахарным диабетом) может привести к снижению ОНМК на 5% в течение 5 лет. В то же время вред от такого лечения, оцениваемый как частота развития ОНМК + смерть в 30-дневный период от проведения лечения, составил 2,7–6,7%. Таким образом, авторы считают, что польза программ скрининга

43

и профилактической КЭА низка, в связи с тем, что среди лиц, обращающихся за первичной медицинской помощью, распространенность асимптомного стеноза сонной артерии до 60–99% составляет около 1%, а также учитывая возможные неблагоприятные последствия скрининга и профилактического лечения [13]. Если в популяции из 100 тыс. взрослых людей, не имеющих симптомов стеноза сонной артерии, провести скрининг с помощью дуплексной сонографии (специфичность метода достаточно высокая – 92%), то число случаев регистрации ложноположительного диагноза составит 7920. В том случае, если будет принято решение о целесообразности выполнения вмешательства, то при вероятности осложнений в 6% 475 человек, не имеющих болезни, пострадают от вмешательства (то есть будет либо послеоперационное ОНМК, либо летальный исход).

Учитывая, что эффективность программ зависит от многих факторов, выделяют четыре этапа оценки программ.

Оценка действенности. Необходимые условия для оценки действенности: программа точно сформулирована (имеет формализованные задачи и критерии оценки результатов), распространяется стандартным образом (направлена на некоторую группу из целевой аудитории, которая обладает высокими стимулами к участию в программе), адекватно представляет всю целевую аудиторию (например, все дети в школе).

Критерием оценки таких программ являются клинические исходы или промежуточные показатели (например, снижение распространенности факторов риска, заболеваемости, смертности).

Оценка эффективности (воспроизводимости). Использование только одной переменной при проведении испытания позволяет легче интерпретировать полученные результаты. Следовательно, для оценки эффективности лучше использовать программу с высокой степенью действенности. В этом случае основное внимание уделяется степени восприятия программы целевой аудиторией, то есть таким переменным, как готовность к сотрудничеству, степень участия в программе, степень приверженности. Такой показатель, как детальное изучение клинических эффектов (действенность программы), отходит на второй план. Данный вид оценки обеспечивает наиболее точную оценку эффективности программы в реальных условиях жизни. Различия в показателях действенности и эффективности при проведении подобных испытаний объясняются главным образом недостаточной степенью восприятия/участия целевой аудитории.

Критерием оценки являются показатели вовлеченности в программу целевой аудитории (например, доля лиц, поддержи-

44

вающих физическую активность до начала программы и в процессе ее реализации).

Исследования данного типа обеспечивают оценку эффективности программы в реальных условиях жизни, поскольку в данном случае может изменяться только один из факторов (степень восприятия программы целевой аудиторией). Недостаточная уверенность пациента в успехе профилактических мероприятий – одна из причин того, что большое число как здоровых, так и больных людей не склонны вести здоровый образ жизни и выполнять предписания врача. Этому способствуют: удовольствие, получаемое от вредных привычек, скептическое отношение к сообщениям о пользе здорового образа жизни, необоснованный оптимизм людей по отношению к собственному здоровью. Выявлено, что среди лиц с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти, которым показано применение гипохолестеринемических препаратов, только 25% их принимают, менее 25% бросают курение и менее 65% принимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Даже среди выживших после ИМ или ОНМК только 50% с такими факторами риска, как АГ, гиперхолестеринемия и сахарный диабет, выполняют рекомендации по их коррекции [12]. Аналогичные данные получены в российских исследованиях, выполненных под руководством академика РАМН Р. Г. Оганова [1–3].

Критериями оценки профилактической программы на втором этапе являются показатели вовлеченности в программу целевой аудитории (например, доля лиц, поддерживающих физическую активность до начала программы и в процессе ее реализации). Различия в показателях действенности и эффективности при проведении подобных испытаний объясняются главным образом недостаточной степенью восприятия/участия целевой аудитории.

Оценка доступности программы. Данный вид оценки подразумевает, что программа выполняется нестандартным образом, то есть доступность программы для целевой аудитории является еще одной переменной. Различия в доступности могут привести к различиям в степени восприятия/участия и сказаться на эффективности программы. Основное внимание в таких исследованиях уделяется показателям доступности программы, а показатели восприятия и действенности отходят на второй план.

Критерием оценки программы является доступность к определенным мероприятиям, процедурам (например, доступность учебной и методической литературы, доступность определенных видов медицинской помощи).

45

Оценка программы без учета вышеперечисленных факторов. В тех случаях, когда проводят оценку нестандартных программ или программ, которые основаны на технологиях, не прошедших формализованную оценку действенности, полученные результаты поддаются интерпретации в наименьшей степени. Недостижение ожидаемых (предполагаемых) результатов может быть связано с любым из четырех факторов: недейственностью программы (технологии), недостаточной распространенностью, низкой степенью доступности или низкой степенью восприятия.

Разработка любой программы предполагает как обобщение уже известных научных данных, так и учет реальных условий. Решение вопроса об эффективности той или иной программы – непростое и небесспорное дело. До принятия решения желательно иметь доказательные данные о предполагаемой медицинской и экономической эффективности. Но фактические данные о стоимости и результатах профилактических программ получить очень сложно – для этого необходимы огромные затраты на проведение популяционных широкомасштабных исследований, в ходе которых нужно проследить больных в течение нескольких десятилетий. Эти затраты настолько значительные, что ни одна страна мира не может себе это позволить. Однако для официального одобрения программы всегда требуется ее обоснование, поэтому часто используют прогностические оценки, основанные на методах математического моделирования. В США, например, R. Kahn и соавт. [11] использовали метод математического моделирования результатов и стоимости профилактики ССЗ, использовав для построения модели фактические данные Национального института здоровья о распространенности факторов риска и результаты оценки профилактических мероприятий по данным клинических исследований, проведенных в отдельных группах людей. Выводы, которые сделали исследователи на основании модели, были следующие:

1. Если в течение 30 лет затратить дополнительно 7,62 млрд долл. на профилактику (программы по снижению веса, холестерина (ХС), АД и т. д.) для всех американцев, нуждающихся в ней в соответствии с национальными рекомендациями American Heart Association (а это 78% популяции в возрасте от 20 до 80 лет), к уже тратящимся сейчас в США 9,5 млрд долл., то можно достичь снижения частоты развития ИМ на 63%, ОНМК на 31%, увеличения продолжительности жизни на 1,4 года. Реализация полного протокола будет сопровождаться не снижением, а увеличением затрат государства на 1700 долл. на 1 человека в год. Единственное профилактическое мероприятие без увеличения затрат – программы борьбы с курением. Минимальные затраты связаны

46

с назначением аспирина по показаниям – увеличение затрат государства на 90 долл. на 1 человека в год.

2.В реальной практике достижение таких результатов маловероятно. Прогнозируемый эффект – снижение частоты ИМ на 36%, ОНМК на 20%, увеличение продолжительности жизни на 0,7 года.

3.Число людей, которых необходимо включить в ту или иную программу, и эффективность отдельных профилактических мероприятий значительно варьируют. Так, в программы по снижению веса необходимо включить 30% от всех нуждающихся в профилактических мероприятиях, а в программы по снижению холестерина у лиц с ИБС – 1,8%. Вероятность снижения частоты ИМ на фоне программ по снижению веса составляет в идеале 17%, в реальной жизни – скорее всего 3%; на фоне программ по достижению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) < 100 мг/дл у лиц с ИБС – 5 и 4% соответственно.

4.Существуют значительные различия в эффективности программы в целом для общественного здоровья и той части программы, которая направлена на отдельную целевую группу. Пример: снижение уровня ЛПНП среди пациентов с ИБС (и уровнем ЛПНП > 100 мг/дл) приводит к снижению абсолютного риска развития ИМ на 40%, однако таких людей в популяции 1,6%.

Авторы обращают внимание на то, что невозможно предусмотреть все детали воздействия программ в моделях. Например, при оценке программ профилактики ССЗ не учитывается, что на фоне ограничения курения можно ожидать не только снижения смертности от ССЗ, но и смертности от рака легких. Кроме того, изменения в образе жизни людей, методах лечения не могут быть предсказаны на 10–30 лет вперед, а оценка, сделанная на основе данных в одной стране, неприменима для другой (различная распространенность факторов риска (ФР), приверженность к выполнению рекомендаций, разная стоимость медикаментов и услуг и т. д.).

Реальная практика и клинические исследования («модели») значительно различаются (лечащие врачи могут ставить перед пациентами цели, не идентичные указанным в рекомендациях). Например, в исследовании «Joint National Committee Guidelines on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure» 41% врачей не соблюдали принципы ведения пациентов, указанные в руководстве [10]. В соответствии с рекомендациями по вторичной профилактике ИБС врач должен рекомендовать пациентам изменить образ жизни, в частности отказаться от курения, вести физически активный образ жизни, изменить режим питания и/или используемую диету. Это

47

Таблица 1

Терминология, используемая Американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям

(U. S. Preventive Services Task Force – USPSTF) при разработке рекомендаций

должно быть отражено в амбулаторных картах. Однако исследование, выполненное Р. Г. Огановым и соавт. [2], позволило выявить, что записи с рекомендациями по отказу от курения обнаружены только в 2,6% случаев, а это в 6 раз меньше, чем число амбулаторных карт, в которых указано, что пациент курит. Записи с рекомендациями вести физически активный образ жизни обнаружены только в 31,0% случаев – это почти на треть меньше числа амбулаторных карт, в которых указано, что физическая активность пациента, по мнению врача, недостаточна. Наконец, записи о том, что пациенту рекомендована специальная диета или специальный режим питания, обнаружены в 70,0% амбулаторных карт.

Учитывая выраженные различия между результатами хорошо спланированных и идеально выполненных исследований и

48

реальной практикой, часто диаметрально противоположные экспертные мнения ученых, Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям предлагает и использует особую терминологию при составлении рекомендаций по внедрению профилактических программ (табл. 1).

Таким образом, профилактические программы могут быть неэффективны, эффективны не для всей популяции, а только в группах с определенными клиническими, демографическими и социальными характеристиками, программы могут быть недоступны для всего населения или население может оказаться невосприимчивым к программам. Профилактические программы, особенно широкомасштабные, популяционные, чрезвычайно дорогостоящи и ресурсоемки. В Российской Федерации отсутствуют методики и механизмы, позволяющие принимать ответственные решения о целесообразности внедрения той или иной программы профилактики.

49

2. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА КАК ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА

2.1. Международные и российские эпидемиологические исследования

В настоящее время не вызывает сомнений, что ведущим проявлением атеросклероза является повышение концентрации общего холестерина в крови, и особенно холестерина, содержащегося в липопротеинах низкой плотности. Высказывание основоположника учения об атеросклерозе Н. Н. Аничкова, сделанное еще в 1915 г., о том, что «без холестерина не может быть атеросклероза», нашло новые подтверждения в современных научных исследованиях.

Значение общего холестерина, и особенно холестерина липопротеинов низкой плотности, в прогрессировании атеросклероза и его осложнений достаточно хорошо изучено. Одним из первых исследований, в которых в том числе изучалось влияние нарушений липидного профиля на возникновение ССЗ и смертность от них, было хорошо известное Фремингемское исследование, которое началось в 50-е годы прошлого столетия и продолжается до настоящего времени. Именно результаты этого исследования позволили определить оптимальные уровни показателей липидного обмена: ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) как факторов риска сердечно-сосудистых событий. Распространенность того или иного показателя может сильно варьировать в зависимости не только от региональных особенностей, но и от критериев. В последние годы целевые уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности претерпели значительные изменения и существенно снизились, особенно у пациентов с высоким и очень высоким риском смерти от ССЗ.

По данным исследований, проведенных в ГНИЦ профилактической медицины, повышенный уровень ОХС (выше 5 ммоль/л) отмечается у 65,2% мужчин и 62,1% женщин старше 30 лет. На рисунке 15 представлено распределение этого показателя среди российских мужчин и женщин в зависимости от возраста.

Обращает на себя внимание высокая частота гиперхолестеринемии уже в молодом возрасте, которая составляет более 40% у мужчин и более 50% у женщин и увеличивается до 75,7 и 82,4% соответственно в группе 55–64 года. Аналогичные данные были получены при обследовании представительной выборки взрослого населения Англии в 1998 г., где частота гиперхолестеринемии с использованием этого же критерия составила 67,5%. Наибольшая распространенность регистрировалась

50