4 курс / Акушерство и гинекология / Преждевременные_роды_Серов_В_Н_,_Сидельникова_В_М_,_Жаров_Е_В_

Серов В.Н., Сидельникова В.М., Жаров Е.В. Преждевременные роды –М.: ФГУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, 2008. – 44 с.

Серия научно практических информационных и дискуссионных материалов «Российский клинический опыт для акушеров гинекологов»

© Сидельникова В.М., 2008

Преждевременные роды (ПР) – одна из самых важных проблем охраны здоровья ма& тери и ребенка, определяющая уровень перинатальной смертности, заболеваемости и инва& лидности новорожденных.

Отдаленные последствия недоношенности: нарушение психомоторного развития, сле& пота, глухота, хронические заболевания легких, церебральные параличи и т.д. – хорошо из& вестны. По данным многочисленных исследований дети, рожденные массой менее 1500 г, в 200 раз чаще умирают новорожденными, а если выживают, в 10 раз чаще имеют невроло& гические и соматические осложнения, чем дети большей массы при рождении.

За последние 30 лет в мире достигнуты большие успехи в выхаживании недоношенных детей, в результате чего снижена младенческая смертность, заболеваемость, но частота преждевременных родов в последние годы не снижается, а напротив увеличивается за счет увеличения числа многоплодных беременностей после программ ЭКО и других методов сти& муляции овуляции нарастанием инфекций передающихся половым путем, значительным распространением вредных привычек (табак, наркотики, алкоголь).

Преждевременные роды являются важной социальной проблемой в связи с высокой стоимостью выхаживания недоношенных детей с низкой массой при рождении, а также значительной частотой инвалидности детей с рождения.

Решение проблемы реабилитации недоношенного ребенка в медицинском и в социаль& ном плане тесно связано с профилактикой преждевременных родов.

Преждевременные роды – это роды у больной матери – больным ребенком, так как те причины, которые лежат в их основе не могут не отразиться на состоянии и развитии ребенка.

I. Диагностика и лечение угрожающих преждевременных родов

Согласно определению ВОЗ преждевременными считаются роды с 22 до 37 недель, считая с первого дня последней менструации, с массой плода 500 г и более.

Необходимо различать самопроизвольные и индуцированные преждевременные ро& ды, когда в силу ряда причин беременность прерывают чаще путем операции кесарева се& чения (тяжелые экстрагенитальные заболевания, тяжелые формы плацентарной недоста& точности, многоплодие и т.д.). Частота преждевременных родов колеблется от 4,5% до 11,5% от всех родов, диапазон ее разброса связан со сроком беременности, с которого в странах определяют преждевременные роды.

Синдром преждевременных родов является мультифакторным, однако анализ меха& низмов их развития позволяет выделить четыре основные причины:

1.Инфекция – острая, хроническая, системная, восходящая; бактериальная и/или ви& русная – является триггером преждевременных родов.

2.Стресс матери и/или плода, обусловленный наличием экстрагенитальной патологии, осложнений беременности и плацентарной недостаточности, что ведет к повышению уровня кортикотропин релизинг гормона плодового и/или плацентарного, и, как следствие этого, развитие преждевременных родов или элективное завершение беременности преждевре& менно.

3.Тромбофилические нарушения, которые ведут к отслойке плаценты, тромбозам в плаценте. Высокий уровень тромбина может провоцировать увеличение продукции простаг& ландинов, активацию протеаз и отслойку плаценты, которая является наиболее частой при& чиной досрочного элективного родоразрешения.

4.Перерастяжение матки при многоплодии, многоводии, пороках развития матки, ин& фантилизме ведет к активации рецепторов окситоцина, выбросу интегринов, появлению протеинов «щелевых контактов».

Нередко имеется сочетание этих факторов в развитии преждевременных родов. Появ& ление симптомов активации сократительной деятельности матки, т.е. симптомов угрожаю& щих преждевременных родов, является конечным звеном в сложной цепи активации сокра& тительной деятельности матки. Без знания причин развития преждевременных родов не мо& жет быть успешного лечения. В настоящее время все лечение угрозы прерывания сводится

ксимптоматическому лечению – использованию средств, для снижения сократительной де& ятельности матки. Это объясняет, почему при огромном количестве различных токолитичес& ких средств в имеющемся арсенале, частота преждевременных родов в мире не уменьшается, и снижение перинатальной смертности происходит в основном благодаря ус& пехам неонатологов в выхаживании недоношенных детей.

К факторам риска преждевременных родов относятся: низкий социально&экономичес& кий уровень жизни женщины, возраст (младше 18 и старше 30 лет), неблагоприятные усло&

4

вия труда, интенсивное курение (более 10 сигарет в день), употребление наркотиков (осо& бенно кокаина), данные акушерского анамнеза – наличие одних преждевременных родов в анамнезе увеличивает их риск при последующей беременности в 4 раза, двух преждевре& менных родов – в 6 раз.

К факторам риска следует отнести ранее перенесенные аборты, преждевременные ро& ды, самопроизвольные выкидыши, инфекции мочевых путей, воспалительные заболевания гениталий. Важную роль в возникновении преждевременных родов играет и осложненное течение данной беременности, в структуре осложнений при этом преобладает угроза преры& вания беременности. Особое место принадлежит инфекции, перенесенной во время бере& менности (ОРВИ и другие вирусные инфекции). Однако, эти факторы не прогнозируют исход преждевременных родов для плода.

Факторами риска перинатальной заболеваемости и смертности при преждевремен& ных родах являются срок гестации и масса плода, особенности течения самих преждевре& менных родов. Этими факторами являются неправильное положение и предлежание плода, в том числе тазовое предлежание, отслойка нормально или низко расположенной плацен& ты, быстрые или стремительные роды, которые в 5 раз увеличивают риск перинатальной смертности по сравнению с неосложненным течением преждевременных родов в головном предлежании. Преждевременное излитие околоплодных вод способствует развитию преж& девременных родов в 30–40% случаев.

Высокая перинатальная смертность определяется не только недоношенностью ребен& ка, но и теми причинами, которые вызвали роды.

В связи с особенностями акушерской тактики и выхаживания детей, родившихся при разных сроках гестации, целесообразно выделение следующих интервалов:

–очень ранние преждевременные роды в 22–27 недель;

–ранние преждевременные роды в 28–33 недели;

–преждевременные роды в 34–37 недель гестации.

Преждевременные роды в 22–27 недель (масса плода от 500 до 1000 гр.) чаще всего обусловлены истмико&цервикальной недостаточностью, инфицированием нижнего полюса плодного пузыря и преждевременным его разрывом. Поэтому в этой группе женщин, как правило, мало первобеременных. Наличие инфекции в половом тракте исключает возмож& ность пролонгирования беременности. Легкие плода незрелы, и добиться ускорения их со& зревания назначением медикаментозных средств матери за короткий период времени не удается. В связи с этим исход для плода в этой группе наиболее неблагоприятный. Чрезвы& чайно высока смертность и заболеваемость, особенно в 22–24 недели беременности.

Преждевременные роды при сроке гестации 28–33 недели (масса плода 1000–1800 гр.) обусловлены более разнообразными причинами, чем более ранние преждевременные ро& ды. Первобеременных женщин в этой категории родов более 30%. Более чем у половины женщин возможна выжидательная тактика и пролонгирование беременности. Несмотря на то, что легкие плода еще незрелы удается назначением глюкокортикоидов добиться их уско& ренного созревания через 2–3 суток. Поэтому исход родов для плода этого срока гестации более благоприятен, чем в предыдущей группе.

Преждевременные роды при сроке гестации 34–37 недель (масса плода 1900–2500 гр. и более) обусловлены еще более разнообразными причинами, процент инфицированных женщин гораздо меньше, чем в предшествующих группах и первобеременных более 50%. У

5

большинства женщин этой группы возможна выжидательная тактика ведения родов. Одна& ко, в связи с тем, что легкие плода практически зрелы, не требуется введения средств для стимуляции созревания сурфактанта и пролонгирование беременности не столь существен& но изменяет показатели перинатальной смертности.

Наибольший процент прерывания беременности приходится на 34–37 недель (55,3%), тогда как в сроки 22–27 недель – в 10 раз реже (5,7%).

В плане тактики ведения родов важно различать самопроизвольные преждевремен& ные роды, начинающиеся с регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре (40–50%) и преждевременные роды, начинающиеся с излития околоплодных вод при отсут& ствии родовой деятельности (30–40%), а также индуцированные преждевременные роды (20–40%). Они могут быть через естественные родовые пути или закончены путем операции кесарева сечения по показаниям со стороны матери или плода.

Показания со стороны матери:

●тяжелая экстрагенитальная патология, при которой пролонгирование беременнос& ти опасно для здоровья женщины;

●осложнения беременности: тяжелое течение преэклампсии, гепатоз, полиорганная недостаточность и т.д.

Показания со стороны плода:

●пороки развития плода, не совместимые с жизнью

●антенатальная гибель плода

●прогрессивное ухудшение состояния плода по данным кардиотокографии, доппле& рометрии, требующее родоразрешения, реанимационных мероприятий и интенсив& ной терапии.

Самопроизвольные преждевременные роды

Диагноз

Выделяют угрожающие, начинающиеся и начавшиеся преждевременные роды.

При угрожающих преждевременных родах женщина предъявляет жалобы на тянущие, ноющие боли внизу живота и в пояснице, ощущение давления, распирания в области влага& лища, промежности, прямой кишки, возможно учащенное безболезненное мочеиспускание, что может быть признаком низкого расположения и давления предлежащей части. Регуляр& ная родовая деятельность отсутствует, регистрируются отдельные сокращения матки. Возбу& димость и тонус матки повышены.

При влагалищном исследовании шейка матки сформирована, длина шейки матки бо& лее 1,5–2 см, наружный зев либо закрыт, либо у повторнородящих женщин пропускает кон& чик пальца, в ряде случаев нижний маточный сегмент растянут предлежащей частью плода, которая пальпируется в верхней или средней трети влагалища.

При ультразвуковом исследовании длина шейки матки 2,0 – 2,5 см, цервикальный ка& нал расширен не более, чем до 1 см, головка плода располагается низко.

Важен динамический контроль за беременной женщиной по возможности одним спе& циалистом, в виду индивидуальных особенностей шейки матки у каждой пациентки. При на& личии динамики в виде размягчения, укорочения шейки матки, а также состояния наружно& го, внутреннего зева или цервикального канала речь идет о начинающихся преждевремен& ных родах.

6

При начинающихся преждевременных родах отмечаются схваткообразные боли вни& зу живота и в пояснице или регулярные схватки с интервалом от 3 до 10 минут. При влага& лищном исследовании шейка матки менее 1,5 см, цервикальный канал проходим для паль& ца и более, при прогрессировании родовой деятельности шейка матки сглаживается и рас& крывается, нижний сегмент развернут.

Начавшиеся преждевременные роды характеризуются регулярными схватками и рас& крытием шейки матки более 3–4 см. Как правило (но необязательно), подтекают околоплод& ные воды. Регистрируются регулярные маточные сокращения через каждые 3–5 минут.

Диагностика основывается как на жалобах беременной, так и на объективной оценке сократительной активности матки и динамического изменения состояния шейки матки при проведении влагалищного исследования.

При угрожающих или начинающихся преждевременных родах возможна тактика, на& правленная на пролонгирование беременности.

При начавшихся преждевременных родах, подтекании околоплодных вод, признаках инфекции, наличии тяжелой экстрагенитальной патологии целесообразен отказ от дальней& шего пролонгирования беременности.

Лабораторная диагностика и дополнительные методы исследования

При обследовании беременной, обратившейся с жалобами на тянущие боли внизу жи& вота и в пояснице необходимо:

1. Исключить факторы, приводящие к осложнениям преждевременных родов :

●преждевременное излитие околоплодных вод (мазок на элементы околоплодных вод, амнитест)

●преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (характер выделе& ний, выявление локального тонуса и болезненности, ультразвуковое подтвержде& ние)

●предлежание плаценты по данным УЗИ

2. Провести оценку состояния плода (по данным методов функциональной диагнос' тики – УЗИ, кардиотокографии):

●выслушать сердцебиение плода

●исключить аномалии развития плода

●оценить количество околоплодных вод (многоводие, маловодие)

●точно определить гестационный возраст и массу плода, сопоставить массо&ростовые показатели для выявления задержки внутриутробного развития плода

●провести нестрессовый тест (данные кардиотокографии) в сроке беременности бо& лее 32 недель

3. Выявить или исключить признаки инфекции

●посев мочи для выявления бессимптомной бактериурии

●бактериологическое исследование и ПЦР диагностика отделяемого влагалища и цервикального канала (выявление стрептококков группы В, гонореи, хламидийной инфекции и др.)

●микроскопия вагинального мазка (выявление бактериального вагиноза, вульвова& гинита)

●термометрия, клинический анализ крови с изучением лейкоцитарной формулы для

7

диагностики хориоамнионита.

Маркеры угрожающих преждевременных родов

1. Состояние шейки матки – как маркер преждевременных родов

При повышенной сократительной деятельности матки необходимо оценить состояние ее шейки: длину шейки матки, консистенцию, открытие цервикального канала, определить степень развертывания нижнего сегмента как ранний признак угрозы преждевременных родов.

При исследовании шейки матки в сроки беременности 20–34 недели, у большинства первобеременных находят шейку отклоненной кзади длиной 2–3 см и цервикальный канал

Оценка шейки матки и нижнего сегмента у пациенток с угрозой преждевременных родов (F.Arias, 1984)

закрытым. У повторнородящих женщин положение и плотность шейки матки варьируют, и цервикальный канал может пропускать кончик пальца.

Однако вне зависимости от паритета нижний сегмент разворачивается за несколько дней до родов. Когда нижний сегмент не развернут, то пальцы врача свободно проходят в своды влагалища и вокруг шейки. При развернутом нижнем сегменте верхняя треть влага& лища заполнена нижним сегментом и предлежащей частью. В этом случае жалобы на повы& шенную сократительную активность матки делают диагноз угрожающих преждевременных родов более обоснованным, даже при отсутствии других изменений шейки матки. А если при развернутом нижнем сегменте имеются изменения шейки матки (укорочение, размягче& ние,сглаживание, открытие), то устанавливается диагноз начавшихся преждевременных ро& дов.

Таким образом, особенности состояния шейки матки являются основным показателем дифференциальной диагностики между ложными родами, когда есть схватки, но нет измене& ний шейки матки и нет развернутого нижнего сегмента; угрожающими преждевременными родами, когда есть схватки, развернут нижний сегмент, но нет значительных изменений шейки матки, и начавшимися преждевременными родами, когда имеются схватки, развер& нут нижний сегмент и есть изменения шейки матки – укорочение, размягчение, сглажива& ние и открытие.

В связи с тем, что в оценке шейки матки есть субъективность, для большей объективи&

8

зации оценки был предложен ультразвуковой трансвагинальный метод как маркер угрожа& ющих преждевременных родов.

До 20 недель беременности длина шейки матки очень вариабельна и не может служить критерием прогнозирования возникновения в дальнейшем преждевременных родов. В сро& ках 24–28 недель средние показатели длины шейки матки – 45–35мм. В сроках 32 недели и более – 35–30 мм.

Укорочение шейки матки до 25 мм и менее в сроках 20–30 недель является фактором риска преждевременных родов. Однако, вопрос о компетентности шейки можно решить только при влагалищном исследовании – шейка может быть короткой, но плотной.

2.Плодовый фибронектин – гликопротеин, который находится в плодовых оболочках, децидуа и амниотической жидкости и является молекулой адгезии между развивающимся эмбрионом и внутренней поверхностью матки, внедрен в практику в большинстве развитых странах в мире. При имплантации в норме фибронектин имеется в шеечно&вагинальном се& крете, но после 20 недель беременности его находят редко, а после 24 недель его обнару& жение указывает на нарушение во взаимоотношении между оболочками и децидуа.

Для определения фибронектина берется тампоном мазок из шейки матки или заднего свода влагалища, и затем иммуноферментным методом с помощью моноклональных анти& тел оценивается его наличие. Примесь крови, образец, взятый ранее 24 часов после соitus, могут снижать точность теста.

По данным мультицентровых исследований, фибронектин является в настоящее время одним из основных маркеров преждевременных родов, а комбинация трансвагинального УЗИ и фибронектина повышает точность диагноза. Если оба эти теста отрицательные, т.е. длинная шейка и отрицательный тест на фибронектин, то это свидетельствует о том, что ро& ды не произойдут в ближайшие 7–14 дней.

3.Определение эстриола в слюне во многих клиниках мира стали использовать в ка& честве маркера преждевременных родов, что отражает содержание свободного эстриола, а не связанного с протеином, как в плазме, и соответствует биологической активности фрак& ции циркулирующего гормона. Ценность определения эстриола слюны – неинвазивность, возможность определять часто, отслеживать динамику изменения и стабильность при транспортировке.

Многие считают, что более целесообразно определять соотношение эстриола слюны и прогестерона плазмы. Отношение эстриола к прогестерону выше 95 перцентили определя& ется у всех женщин с преждевременными родами. Повышение эстриола связывают с увели& чением функции надпочечников плода при его гипоксии, обусловленной причинами, веду& щими к преждевременным родам.

Проспективные исследования еженедельного определения эстриола показали, что при уровне эстриола выше 2,1 ng/ml в 21–25 недель беременности увеличен риск прежде& временных родов. Высокий уровень эстриола у женщин группы высокого риска дважды с ин& тервалом в одну неделю связан с увеличенным риском родов в ближайшие две недели.

4.Определение уровня провоспалительных цитокинов по результатам многочислен& ных когортных исследований последних лет является очень важным маркером риска преж&

девременных родов.

Тумор'некрозирующий фактор (TNFα) – цитокин, продуцируемый макрофагами и мо& ноцитами, появляется раньше других цитокинов в ответ на инфекционный процесс. Cредние

9

уровни TNF в крови в III триместре среди женщин с преждевременными родами почти в 9 раз выше чем у женщин, родивших в срок (82,9±3,3 pg/ml по сравнению с 9,3±0,6 pg/ml).

Определение i1'1β позволяет также выявить группу женщин с риском преждевремен& ных родов. У них уровень i1&1β в крови в начале III триместра выше в 6 раз по сравнению с уровнем его у женщин, родивших в срок (72,5±3,6 по сравнению с 12,5±1,2 pg/ml).

Чрезвычайно интересным и прогностически значимым оказался il&6. Цитокин il'6 про& дуцируется децидуальными оболочками и является маркером внутриутробного инфицирова& ния. Содержание il&6 в крови в III триместре в 5,3 раза выше у женщин с преждевременны& ми родами по сравнению с женщинами, родившими в срок (81,4±2,7 pg/ml и 15,8±1,9 рg/ml соответственно).

Уровень il&6 в слизи цервикального канала был также значительно выше у женщин, ро& дивших преждевременно. Была выявлена корреляция между развитием у плода внутриут& робной пневмонии и высоким уровнем il&6 в слизи цервикального канала. При уровне il&6; 500,2±25,1 рg/ml, у детей наблюдали пневмонию, а при уровне il&6, равном 169,7±11,2 рg/ml, дети были здоровы и без проявлений инфекции.

Il&6 в большей степени является маркером начинающегося инфекционного процесса, а как маркер преждевременных родов он вторичный, как результат инфекции. Там, где по& дозревается инфекционный процесс, il&6 более информативен, чем в тех случаях, где причи& на преждевременных родов обусловлена другими причинами.

Определение в цервикальной слизи il'8 в 28 недель показало, что в тех наблюдениях, где уровень il&8 выше 1,75 ng/g слизи был высок риск преждевременных родов. 80% жен& щин родили преждевременно. Полагают, что il&8 не только говорит об угрозе преждевремен& ных родов, но и помогает оценить эффективность терапии угрожающих преждевременных родов.

Цитокины являются маркерами не только преждевременных родов, но и неблагопри& ятного течения неонатального периода. Избыток цитокинов у матери может вызывать так называемый синдром системного воспалительного ответа плода (ССВОП), вплоть до разви& тия полиорганных нарушений и смерти новорожденных.

Новорожденные, пережившие ССВОП, имеют неблагоприятные отдаленные последст& вия в виде бронхиальной дисплазии, церебральных нарушений. Следует отметить, что ССВОП может наблюдаться не только при восходящей инфекции, но и при гематогенном за& ражении вирусной инфекцией, при отсутствии у матери клинически выраженного инфекци& онного процесса.

Таким образом, все цитокины:

–способствуют размягчению шейки матки (il&1β, TNFα увеличивают продукцию метал& лопротеаз);

–усиливают продукцию РGE2;

–i1&1β усиливает экспрессию циклооксигеназы&2 (СОХ&2); действие, схожее с действи& ем окситоцина;

–il&6 усиливает экспрессию окситоциновых рецепторов в миометрии;

–РGЕ2 и окситоцин увеличивают содержание внутриклеточного кальция.

Дифференциальный диагноз

При угрожающих преждевременных родах, основным симптомом которых являются

10

боли внизу живота и в пояснице дифференциальный диагноз проводится с патологией орга& нов брюшной полости, в первую очередь с патологией кишечника – спастическим колитом, острым аппендицитом, заболеваниями почек и мочевыводящих путей – пиелонефритом, мочекаменной болезнью, циститом.

При возникновении болей в области матки при миоме матки необходимо исключить некроз узла миомы, при состоянии после кесарева сечения или консервативной миомэкто& мии исключить несостоятельность рубца на матке.

Госпитализация беременных с угрозой прерывания при сроках гестации более 22 недель

Госпитализация беременных с угрозой прерывания, с начавшимися преждевременны& ми родами с 22 недель беременности до 28 недель должна быть во II акушерское отделение родильного дома, а не в гинекологический стационар. Госпитализация беременных при сро& ках гестации более 28 недель проводится в 1 акушерское отделение при отсутствии призна& ков инфекции, во II акушерское отделение при их наличии.

Для оказания помощи новорожденным со сроком гестации 22–33 недели должно быть развернуто реанимационное отделение для помощи недоношенным новорожденным.

Лечение угрожающих преждевременных родов

Угрожающие преждевременные роды являются показанием для госпитализации в ста& ционар.

Тактика ведения угрожающих преждевременных родов определяется сроком беремен& ности, состоянием матери и плода, характером сократительной деятельности матки.

От состояния здоровья матери, зависит, возможно ли пролонгирование беременнос& ти или ее целесообразно родоразрешать досрочно. Если состояние здоровья матери позво& ляет пролонгировать беременность, то должна быть избрана выжидательная тактика и тера& пия, направленная на пролонгирование беременности, проведение профилактики респира& торного дистресс&синдрома, и параллельно следует проводить терапию основного заболева& ния.

Состояние плода оценивается ультразвуковым сканированием, кардиотокографей плода, допплерометрией плодово&плацентарного кровотока. Если состояние плода позволя& ет, необходимо пролонгировать беременность хотя бы на время проведения профилактики респираторного дистресс&синдрома.

Целость плодного пузыря имеет большое значение при выборе тактики ведения. При целом плодном пузыре возможна выжидательная тактика и проведение терапии, направ& ленной на сохранение беременности. При преждевременном излитии околоплодных вод тактика определяется сроком беременности, наличием или отсутствием инфекции, характе& ром предлежания плода.

В зависимости от характера и активности сократительной деятельности матки, и от степени изменений шейки матки может быть выбрана консервативно&выжидательная так& тика, направленная на пролонгирование беременности, либо активная тактика и прежде& временное родоразрешение – самопроизвольное или элективное.

Выжидательная тактика возможна при состоянии здоровья матери и плода, позволяю& щем пролонгирование беременности, при целом плодном пузыре, при раскрытии шейки матки не более 2–4 см, при отсутствии признаков инфекции.

11

Выжидательная тактика может быть избрана у беременных со сроком гестации 22–34 недели, с преждевременным разрывом плодного пузыря при отсутствии родовой деятельно& сти и явной инфекции, что дает возможность проведение профилактики РДС плода.

В тех случаях, когда женщина не заинтересована в сохранении беременности, выбор тактики определяется не желанием беременной, а необходимостью рождения жизнеспособ& ного ребенка.

При выборе выжидательной тактики ведения беременности с угрозой прерывания не& обходимо:

1)решить в каждом конкретном наблюдении, какой вид токолитической терапии сле& дует использовать;

2)ускорить «созревание» легких плода, улучшить его состояние;

3)определить предполагаемую причину угрозы прерывания (инфекция, плацентарная недостаточность, тромбофилические нарушения, осложнения беременности, экстрагени& тальная патология и т.д.) и проводить лечение патологических состояний параллельно с ле& чением угрозы прерывания.

1. Принципы и методы токолитической терапии

Токолитическими препаратами, или токолитиками, называют все медикаментозные средства, которые расслабляют матку. Использование токолитических средств чрезвычайно важно и актуально, так как, хотя они не уменьшают частоту преждевременных родов, но тор& мозя сократительную деятельность матки, способствуют пролонгированию беременности, позволяют провести профилактику РДС и перевести беременную в перинатальные Центра, где есть неонатальная реанимационная помощь, что обеспечивает лучший исход родов для недоношенного плода.

β миметики

β&миметики – лекарственные средства, используемые для лечения угрозы преждевре& менных родов более 30 лет. Препараты этого ряда (ритодрин, тербуталин, партусистен, фе& нотерол, гинипрал, сальбутамол, сальгим и др.) являются производными эпинефрина и норэ& пинефрина, освобождающихся при стимуляции симпатических нервных окончаний, и их ино& гда в литературе называют симпато&миметиками или адренергетиками. Действие β&мимети& ков осуществляется через β&рецепторы. Стимуляция α&рецепторов ведет к сокращениям гладкой мускулатуры, а β&рецепторов – к противоположному эффекту, расслаблению муску& латуры – матки, сосудов, кишечника. Наличие β&рецепторов в других тканях (в сердце) опре& деляет частоту тяжести побочных действий β&миметиков.

β&рецепторы делят на β1 и β2&рецепторы. Токолитики оказывают действие через β2&ре& цепторы матки, бронхов, кишечника, а также на образование гликогена в печени и инсули& на в поджелудочной железе. Их влияние на β1&рецепторы сердечно&сосудистой системы ме& нее выражено.

β2&адренорецепторы появляются в миометрии в достаточном количестве в основном с 26 недель беременности. Поэтому применение β&миметиков раньше 26 недель не имеет смысла. Если угроза проявляется высоким тонусом, а не схватками – применение β&миме& тиков также не эффективно, так как они снижают тонус матки очень медленно. Схема при& менения вне зависимости от названия β&миметика начинается с внутривенного введения, и длительность терапии определяется проведением профилактики РДС плода. Установлено,

12

что через 2–3 суток применения происходит десенситизация рецепторов и применение β& миметиков становится менее эффективным, а нередко и опасным из&за большого количест& ва побочных эффектов этих препаратов.

Показания к назначению β&миметиков и необходимые условия:

●Терапия угрожающих и начинающихся преждевременных родов;

●Целый плодный пузырь (исключение составляет ситуация при подтекании около& плодных вод в отсутствии хориоамнионита, когда необходимо отсрочить роды на 48 часов для проведения профилактики респираторного дистресс синдрома плода глю& кокортикоидами);

●Открытие маточного зева не более, чем на 4 см (в противном случае терапия неэф& фективна);

●Живой плод без аномалий развития;

●Отсутствие противопоказаний для использования бета& адреномиметиков.

Противопоказания для использования β миметиков

Экстрагенитальная патология матери: сердечно&сосудистые заболевания (стеноз устья аорты, миокардит, тахиаритмии, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушения сердечного ритма); гипертиреоз; закрытоугольная форма глаукомы; инсулинозависимый са& харный диабет.

Акушерские противопоказания: хориоамнионит (риск генерализации инфекции); мно& говодие; отслойка нормально или низко расположенной плаценты; подозрение на несосто& ятельность рубца на матке (риск безболезненного разрыва матки по рубцу); состояния, ког& да пролонгирование беременности нецелесообразно (эклампсия, преэклампсия).

Противопоказания со стороны плода: пороки развития плода, не совместимые с жиз& нью; антенатальная гибель плода; дистресс плода, не связанный с гипертонусом матки; вы& раженная тахикардия плода, связанная с особенностями проводящей системы сердца.

Побочные эффекты:

Со стороны организма матери: гипотония, сердцебиение, потливость, тремор, беспо& койство, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, аритмия, ишемия миокарда, отек легких. Метаболические нарушения: гипергликемия, гиперинсулинемия, ацидоз, гипокалие& мия, гипокальциемия, повышение трансаминаз.

Наиболее грозным осложнением при применении больших доз β&миметиков является отек легких. Предрасполагающие факторы к развитию отека легких: увеличение объема циркулирующей крови; снижение периферического сосудистого сопротивления; снижение вязкости крови; увеличение частоты сердечных сокращений; выраженное снижение колло& идно&онкотического давления плазмы.

Факторы риска развития отека легких на фоне приема β&миметиков: многоплодие, пульс более 130 ударов в минуту, длительное лечение внутривенным введением больших объемов жидкости, нераспознанные заболевания сердца, амнионит, гипертензия.

Со стороны плода/новорожденного: гипогликемия, гиперинсулинемия, тахикардия, сердечная аритмия, после рождения в результате неэффективного токолиза как следствие

– гипогликемия; гипокалиемия, гипокальциемия, внутрижелудочковые кровоизлияния. При длительном применении диабетоподобная фетопатия.

13

Гексопреналина сульфат (гинипрал)

При угрожающих и начинающихся преждевременных родах целесообразно начитать с внутривенного капельного введения препарата со скоростью 0,3 мкг в минуту т.е. 1 ампулу (5 мл) – 25 мкг гексопреналина растворить в 400 мл изотонического раствора натрия хло& рида и вводить в/в капельно, начиная с 8 капель в мин, постепенно увеличивая дозу до сни& жения сократительной активности матки.

Средняя скорость введения 15–20 капель в минуту, продолжительность 6–12 часов. За 15–20 минут до окончания в/в введения начать пероральное применение гексопрена& лина в дозе 0,5 мг (1таблетка) 4–6 раз в сутки до завершения профилактики респираторно& го дистресс синдрома плода (РДС).

Сальбутамол (сальбутамола сульфат, сальбутамола гемисукцинат натрия) Внутривенный токолиз: скорость внутривенного введения препарата 10 мкг/мин, за&

тем постепенно под контролем переносимости увеличивают скорость введения с 10 минут& ным интервалом. Максимально допустимая скорость 45 мкг/мин.

Пероральный прием препарата – по 2–4 мг 4–6 раз в сутки до завершения профилак& тики РДС.

Фенотерол (фенотерола гидробромид): Внутривенный токолиз: разводятся 2 ампулы по 0,5 мг партусистена в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида (1 мл – 2,5 мкг партусисте& на), который вводится в/в со скоростью 0,5 мкг/мин. Каждые 10–15 мин вводимая доза увеличивается до достижения эффективной. Средняя скорость внутривенного капельного введения 16–20 капель в минуту, продолжительность введения 6–8 часов.

Пероральный прием препарата начинается за 20–30 минут до окончания внутривен& ного введения до завершения профилактики РДС. Доза – 5 мг (1 таблетка) 4–6 раз в сутки.

Тербуталин (тербуталина сульфат): разводится в 0,9% растворе натрия хлорида. Доза для одной внутривенной инфузии – 5мг. Скорость введения минимальная 5 мкг в минуту, че& рез 20 минут увеличивать на 2,5 мкг до прекращения схваток, не превышая дозу 20 мкг в мин. Затем дозу уменьшить до минимальной, поддерживающей достигнутый эффект. Про& должительность инфузии – 8 часов. Пероральный прием – по 2,5–5 мг 4–6 раз в сутки до завершения профилактики РДС.

Есть данные о нецелесообразности длительного перорального использования β&адре& номиметиков в связи с десенситизацией рецепторов и в виду возможного неблагоприятно& го действия на плод. Некоторые зарубежные авторы рекомендуют использовать токолитики в течение 2–3 дней, т.е. в течение того периода, когда проводится профилактика дистресс синдрома плода.

Некоторые β&миметики могут применяться в виде ректальных свечей, внутримышечно и подкожно практически с тем же эффектом, что и таблетированная форма препарата. С ликвидацией явлений угрозы уменьшаются дозы β&миметиков, но не интервалы между ни& ми, так как длительность действия не более 4–6 часов.

Возможно введение β&миметиков в пульсовом режиме (0,25 мг каждые З часа под& кожно) эффективнее, чем постоянное длительное введение, и меньше влияет на β&адренер& гический рецепторный каскад, что обеспечивает более длительное использование β&миме& тиков.

Однако исследования о десенситизации β&адренорецепторов и прекращении эффекта от использования β&миметиков обращают внимание на то, что в каждом конкретном наблю&

14

дении требуется индивидуальный подход в оценке длительности использования β&мимети& ков с учетом клинической картины. Исследователи нашли, что применение дексаметазона внутримышечное введение 17ОН&прогестерона задерживают десенситизацию рецепторов и способствуют сохранению действия β&миметиков.

Внутривенный токолиз проводят в положении женщины на левом боку под кардиомо& ниторным контролем. В течение инфузии любых β&адреномиметиков необходим контроль (категория С):

●Частоты сердечных сокращений матери каждые 15 мин;

●Артериального давления матери каждые 15 мин;

●Уровня глюкозы крови каждые 4 часа;

●Объема вводимой жидкости и диуреза;

●Электролитов крови – раз в сутки;

●Аускультация легких каждые 4 часа;

●Мониторинг состояния плода и сократительной активности матки.

Частота побочных эффектов, как проявление селективности действия на рецепторы зависит от дозы β&адреномиметиков. При появлении тахикардии, гипотонии скорость введе& ния препарата должна быть снижена, при появлении загрудинных болей введение препара& та должно быть прекращено.

Обосновано использование антагонистов кальция (верапамил) для предупреждения побочных эффектов β&миметиков, суточная доза 160–240 мг в 4–6 приемов за 20–30 ми& нут до приема очередной дозы бета&адреномиметика.

Токолитическая терапия сульфатом магния – используется при наличии противопо& казаний к использованию или при непереносимости β&адреномиметиков. Сульфат магния является антагонистом ионов кальция, принимающих участие в сокращении гладкомышеч& ных волокон матки.

Противопоказания: нарушения внутрисердечной проводимости; миастения; тяжелая сердечная недостаточность; хроническая почечная недостаточность.

Внутривенный токолиз препаратами магния: при начинающихся преждевременных ро& дах внутривенный токолиз сульфатом магния проводится по схеме: 4–6 г сульфата магния растворяют в 100 мл 5% раствора глюкозы или физиологического раствора и вводят в/в за 20–30 мин. Далее переходят на поддерживающую дозу 2 г/час, при необходимости увели& чивая дозу каждый час на 1 г до максимальной 4–5 г/час. Длительность токолиза определя& ется клинической картиной и может быть продолжена 12–24 часа. Эффективность токоли& за – 70–90%

При угрожающих преждевременных родах также используется внутривенное капель& ное введение раствора сульфата магния из расчета 20 мл 25% на 200 мл 0,9% раствора хло& рида натрия или 5% глюкозы со скоростью 20 капель в минуту или внутримышечное введе& ние 25% раствора 2 раза в сутки по 10 мл.

Токолитическая концентрация препарата в сыворотке составляет 5,5–7,5 мг% (4–8 мэкв/л). В большинстве случаев это достигается при скорости введения 3–4 г/час.

При проведении токолиза сульфатом магния необходимо контролировать:

–уровень артериального давления

–количество мочи (не менее 30 мл/час)

–сухожильные рефлексы

15

– частоту дыхания (не менее 15 в мин)

Побочные эффекты магнезиальной терапии встречались реже по сравнению с други& ми токолитиками и переносятся довольно легко. Отмечены такие побочные проявления, как тошнота, рвота, головная боль, слабость, очень редко диплопия и урежение дыхания, вплоть до развития отека легких.

Магнезия проникает через плаценту и уровень ее в крови плода тот же, что и у матери. При терапевтических дозах магния серьезных осложнений у плода не наблюдали. В тех слу& чаях, когда роды наступали при большой дозе введения магния матери, у новорожденного отмечали сонливость, гипотонию и даже депрессию дыхания. В нескольких рандомизиро& ванных исследованиях было показано, что исход беременности при магнезиальном токоли& зе для новорожденного более благоприятен, чем при применении β&миметиков: меньше це& ребральных кровоизлияний, внутрижелудочковых кровотечений.

В случае возникновения признаков передозировки (угнетения рефлексов, урежение частоты дыхательных движений) необходимо:

–прекратить внутривенное введение сульфата магния

–в течение 5 мин внутривенно ввести 10 мл 10% раствора глюконата кальция.

Нестероидные противовоспалительные препараты

В механизме развития родов существенная роль принадлежит простагландинам. Ис& пользование нестероидных противовоспалительных препаратов ингибирует синтез простаг& ландинов, и этот механизм обосновывает использование индометацина в терапии угрожа& ющих преждевременных родов, особенно при необходимости обеспечить быстрый эффект для транспортировки пациентки в перинатальный центр (категория В).

Противопоказания для назначения индометацина со стороны матери: почечная и пече& ночная патология; язвенная болезнь желудка и 12&ти перстной кишки; тяжелая гипертензия, астма и коагулопатии.

Противопоказаниями со стороны плода являются: задержка развития плода, анома& лии почек, маловодие, пороки сердца с вовлечением в процесс легочного ствола, синдром фето&фетальной трансфузии при двойнях.

Индометацин по сравнению с β&миметиками имеет меньше побочных эффектов у ма& тери, это могут быть осложнения со стороны желудочно&кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в области желудка, обострение гастрита, язв. Такие осложнения наблюдаются только при приеме таблеток индометацина, при его использовании в виде ректальных свечей по& добных побочных эффектов практически нет. Иногда отмечаются головная боль, головокру& жение, сонливость, изменение в гемостазиограмме в виде гипо& и изо&коагуляции, тромбо& цитопении. Эти явления транзиторные и быстро проходят при уменьшении дозы или прекра& щении приема. Индометацин выводится через почки.

Побочные действия индометацина у плода:

–кумулятивный эффект у плода, препарат метаболизируется через 14 дней, а не через 7дней как у матери. Это следует учитывать при назначении повторных курсов лечения;

–при сроке беременности более 32 недель у 50% плодов наблюдается сужение d.arte& rious, что ведет к задержке созревания легких и развитию легочной гипертензии в неона& тальном периоде;

–снижение диуреза у плода, что ведет к развитию маловодия.

16

Кроме этих основных осложнений в неонатальном периоде могут быть такие осложне& ния, как энтероколит, желтуха, внутрижелудочковые кровоизлияния, если для лечения ис& пользуются большие дозы индометацина в течение длительного периода и при сроке бере& менности более 32 недель.

По результатам отдаленных наблюдений за детьми, получавшими внутриутробно индо& метацин, не выявлено каких&либо серьезных отдаленных последствий.

Индометацин применяется в виде ректальных свечей по 100 мг, а затем по 50 мг каж& дые 8 часов в течение 5–7 дней. Пероральное применение (по 25 мг через 4–6 часов) тре& бует осторожности ввиду ульцерогенного действия на слизистую желудочно&кишечного трак& та. Препарат обладает кумулятивным эффектом у плода. Общая курсовая доза не должна превышать 1000 мг. При необходимости повторного использования, интервал между введе& нием препарата должен быть не менее 14 дней.

Применение ограничивается гестационным сроком 16–32 недели у беременных с уг& рожающими или начинающимися преждевременными родами, с нормальным объемом око& лоплодных вод.

Эффективность использования индометацина зависит от срока беременности и выра& женности изменений со стороны шейки матки. В стадии угрозы преждевременных родов, когда шейка матки укорочена или сглажена, индометацин менее эффективен, чем β&миме& тики. Если сократительная деятельность матки характеризуется ее высоким тонусом и шей& ка матки значительно не изменена, эффективность индометацина та же, что и β&миметиков, и даже выше, так как β&миметики тонус матки снижают чрезвычайном медленно, они в боль& шей степени тормозят амплитуду схваток.

Принимая во внимание роль простагландинов в развязывании родов, поиск лекарст& венных средств антипростагландинового действия, но с меньшими побочными действиями на плод продолжается и считается перспективным.

После завершения рандомизированных исследований, таких препаратов как «Celebrex» (Celecob), «Suldinac» более избирательного действия на синтез простагландинов с меньшими побочными действиями на плод, мы будем иметь новый токолитик с минимальны& ми побочными действиями.

Блокаторы кальциевых каналов

Впоследние годы все больше внимания уделяется в литературе использованию в ка& честве токолитиков препаратов, блокирующих кальциевые каналы. Наиболее изучен сейчас

иболее широко применяется нифедипин, так как он более селективно ингибирует сокраще&

ния матки; веропамил намного менее эффективен в этом плане.

При сравнении его с β&миметиками выявлен лучший токолитический эффект с меньши&

ми побочными реакциями матери и плода. У матери отмечаются сердечно&сосудистые нару& шения, сходные с действием β&миметиков, но меньшей степени выраженности: снижение АД

итахикардия.

Вотличие от β&миметиков нет снижения уровня калия и повышение уровня глюкозы незначительно. Отмечены такие побочные эффекты, как головная боль, редко тошнота и го& ловокружение.

Со стороны плода и новорожденного побочные действия практически отсутствуют. Нифедипин применяется в виде таблеток рег os или сублингвально.

17

Режим приема определяется характером сократительной деятельности при угроза пре& рывания СХЕМА №1 – 10–20 мг каждые 6 часов рег os или сублингвально. СХЕМА №2 – 10 мг сублингвально каждые 20 минут 3 раза, затем 10 мг каждые 6 часов. СХЕМА №3 началь& ная доза 30мг затем 20 мг через 8 часов до прекращения схваток. Поддерживающая доза 10 мг каждые 8 часов, можно использовать длительно до 34–35 недель беременности.

Не целесообразно назначение нифедипина вместе с препаратами магния из&за синер& гичного действия на кальцевые канальцы, так как может быть угнетение мышечных сокра& щений, в частности дыхательной мускулатуры.

В связи с тем, что нифедипин обладает токолитическим эффектом практически таким же, как β&миметики, очень прост в применении, имеет минимальные побочные действия на мать и плод, во многих центрах его рекомендуют как токолитик первой линии.

Сочетанное применение некоторых токолитиков

Токолитическая терапия не всегда успешна, особенно при выраженной угрозе преры& вания, когда начинает изменяться шейка матки. В связи с этим возможно применение не& сколько токолитиков разных механизмов действия, пытаясь остановить преждевременные роды. Однако следует отметить, что очень часто не удается остановить схватки при развитии амнионита, так как каскад цитокинов в процессе воспалительного ответа стимулирует родо& вую деятельность, и поэтому, прежде чем применять сочетание токолитических средств, не& обходимо оценить причины упорной сократительной деятельности матки. Также необходимо время для оценки эффективности применяемого токолитика. Известно, что наиболее быст& ро снижают сократительную деятельность β&миметики при их внутривенном введении и бло& каторы кальциевых каналов (нифедипин) при сублингвальном приеме – в течение 30 мин можно оценить их действие.

При использовании индометацина, сульфата магния снижение сократительной дея& тельности матки наступает через 1–2 часа, и только после этого времени можно оценить их эффективность.

Сочетанное применение токолитиков

–β& миметики и сульфат магния может быть эффективным, но резко возрастает часто& та сердечно&сосудистых побочных осложнений;

–β&миметики + индометацин – эффективно с меньшими дозами и более низким уров& нем побочных реакций;

–β&миметики+ нифедипин – эффективно с более низкими дозами и меньшими побоч& ными реакциями;

–сульфат магния и нифедипин – опасно из'за возможных реакций скелетной муску' латуры.

–релаксация матки прибором РМ&01 (релаксатор матки – М1) сочетается со всеми то& колитиками.

Применение токолитиков не решает проблемы преждевременных родов, а только мо& жет помочь отсрочить роды для транспортировки пациентки в центр, где имеются более под& ходящие условия для выхаживания недоношенных детей, так называемая госпитализация in utero, помочь провести профилактику респираторного дистресс&синдрома и начать антибак& териальную терапию в тех случаях, когда подразумевается инфекционный генез преждевре& менных родов.

18

Прогестерон в профилактике преждевременных родов

На основании исследования механизмов развития родовой деятельности стала более ясна роль прогестерона в поддержании спокойствия матки, и в некоторых крупных исследо& ваниях вновь вернулись к идее использования прогестерона в профилактике преждевре& менных родов. Никто не рассматривает прогестерон как токолитик, и остановить каскад ак& тивации сократительной деятельности матки прогестерон не сможет. Однако его использо& вание в группе риска преждевременных родов еще до появления симптомов активации со& кратительной деятельности матки было весьма эффективным в нескольких недавно прове& денных рандомизированных исследованиях.

Использование оксипрогестерона капроната 250 мг еженедельно внутримышечно с 20 до 36 недель беременности снижает частоту преждевременных родов в 2 раза и снижа& ет десенситизацию β&адренорецепторов, что позволяет более эффективно и длительнее ис& пользовать β&миметики. При развившейся родовой деятельности эффекта от использова& ния этого препарата нет.

Кроме снижения частоты преждевременных родов отмечактся более благоприятное течение неонатального периода: уменьшение необходимости респираторной поддержки, снижение частоты внутрижелудочковых кровоизлияний, некротического энтероколита. Сни& зилась неонатальная смертность: с 5,9% в группе плацебо, до 2,6% в группе получавших прогестерон.

2. Немедикаментозные методы терапии при угрозе прерывания

Электрофорез магния синусоидальным модулированным током

Электрофорез магния СМТ по принципу рефлекторно&сегментальной терапии осуще& ствляют на приборах «Амплипульс&3», «Амплипульс&4». Лечение проводят ежедневно с двух& дневным перерывом после пяти процедур; на курс лечения 10–15 процедур. Побочных яв& лений в процессе лечения не установлено. Электрофорез магния СМТ целесообразно про& водить с профилактической целью после хирургической коррекции истмико&цервикальной недостаточности. У женщин с отягощенным акушерским анамнезом в критические по угрозе прерывания беременности сроки.

Электрорелаксация матки. Сущность метода электрорелаксации состоит в воздейст& вии переменным током на нервно&мышечный аппарат матки через электроды, расположен& ные на передней брюшной стенке и в крестцово&поясничной области. Используют перемен& ный синусоидальный ток в диапазоне частот 50–500 Гц, силой до 10 мА по амплитудному значению на аппарате РМ&01 фирмы «Диатек». Сила тока подбирается индивидуально до по& явления под электродом на передней брюшной стенке слабой вибрации. Продолжитель& ность процедуры 30 мин, на курс лечения от одной до трех процедур. Уже после первого се& анса прекращаются болевые ощущения, а после второго закрепляется терапевтический эф& фект. При угрозе прерывания беременности с 15–16 недель электрорелаксация является методом выбора перед другими методами терапии угрозы прерывания, так как нет ятроген& ного действия медикаментов, а эффект наступает в процессе процедуры. Электрорелакса& ция матки дает эффект быстрее, чем электрофорез магния СМТ, и может быть использована для оказания экстренной помощи при угрозе прерывания беременности.

19