4 курс / Акушерство и гинекология / Опухоли_молочной_железы_Современные_подходы_к_диагностике,_лечению

тикам, иначе увеличение безрецидивного периода будет сопровождаться снижением общей выживаемости.

При небольших опухолях (< 5 мм) в сочетании с N0, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью. Назначение адъювантной гормонотерапии (при гормонозависимых опухолях) в такой ситуации имеет целью профилактику вторых (контралатеральных) гормонозависимых опухолей.

При проведении адъювантной лекарственной терапии необходимо соблюдать следующие принципы:

•план адъювантной лекарственной терапии основывать на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов

(табл. 6);

•адъювантную лекарственную терапию начинать с химиотерапии, если таковая показана; химиотерапию таксанами рекомендуется проводить одновременно с анти-HER2-терапией, если таковая показана;

•адъювантную гормонотерапию, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения химиотерапии и проводить одновременно

санти-HER2-терапией и ЛТ, если таковые показаны;

•адъювантную ЛТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения химиотерапии и проводить одновременно с анти-HER2- терапией и гормонотерапией, если таковые показаны;

•при проведении химиотерапии использовать стандартные режимы

ссоблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности и избегать необоснованной (при отсутствии токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами;

• при проведении химиотерапии использовать последовательное (а не одновременное) введение антрациклинов и родственных соединений и таксанов; при назначении паклитаксела предпочтительно еженедельное введение, особенно при тройном негативном варианте РМЖ.

Адъювантная химиотерапия должна быть начала в ближайшие 3-4 недели после операции.

41

Наиболее часто используемые схемы ПХТ:

1)АС (доксорубицин 60 мг/м² в/в 1 день + циклофосфамид 600 мг/м² в/в 1 день) циклами по 3 недели – до 4-6 циклов;

2)АСх4 → Dх4: АС 4 цикла по 3 недели, затем доцетаксел (75 мг/м² в/в) 4 цикла 1 раз в 3 недели. Допустимо профилактическое назначение Г-КСФ;

1 Значения Ki67 следует оценивать исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20%, то значение этого показателя ≤ 10% следует расценивать как однозначно низкое, а ≥ 30% – как однозначно высокое; при уровне Ki67 от 20 до 30% при решении вопроса о тактике лечения следует учитывать другие клинико-морфологические факторы прогноза (стадию, степень злокачественно-

сти, морфологический вариант опухоли и др.).

2 Пороговым значением при определении РП считается 20%.

42

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

3)АСх4 → Рх4: АС 4 цикла по 3 недели (доксорубицин 60 мг/м², 75 мг/м², 90 мг/м² в/в 1 день) + паклитаксел 4 цикла по 3 недели после окончания АС (175 мг/м² в/в 1 день);

4)АСх4 → Рх12: АС 4 цикла по 3 недели, затем паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно 12 введений;

5)СЕF (циклофосфамид 75 мг/м² внутрь в 1-14-е дни) + эпирубицин

(60 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни) + фторурацил (500 мг/м² в/в в 1 -й и 8-й дни);

6)ЕС (эпирубицин 120 мг/м²) + циклофосфамид (600 мг/м²) один раз в 3 недели, 4 цикла;

7)FEC (фторурацил 600 мг/м² в/в в 1 -й день + эпирубицин 90 мг/м² в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м² в/вв 1-й день) каждые 3 недели;

8)FEC-100 (500/100/500 мг/м² в/в 1 раз в 3 недели, 6 циклов).

Неоадъювантная лекарственная терапия

Данный вид лечения направлен не только на подавление или уничтожение возможно существующих микрометастазов, но и на уменьшение размеров первичной опухоли. Считают, что в ряде случаев появляется возможность перевода местнораспространённой опухоли в резектабельную форму. Кроме того, раннее начало системного лечения снижает вероятность развития резистентности к цитостатикам. Определение степени лекарственного патоморфоза позволяет своевременно решить вопрос о необходимости перехода к более агрессивным схемам лечения.

Задачи неоадъювантной лекарственной терапии:

•выполнить органосохраняющую операцию и улучшить косметический эффект;

•выявить пациентов с более благоприятным прогнозом (в случае достижения полного патоморфологического ответа) и индивидуализировать адъювантную терапию;

•оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования (с выполнением хирургического лечения).

Показания для проведения неоадъювантной лекарственной терапии:

− доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0);

43

−тройной негативный фенотип или HER2-положительный статус опухоли с целью выполнения органосохраняющей операции, а также определения прогноза и проведения дополнительной адъювантной терапии при наличии резидуальной опухоли;

−может быть рассмотрена у пациентов с люминальным В раком высокого риска (G3, высокий ki67) при наличии четких показаний для проведения химиотерапии данного объема и желании пациента выполнить органосохраняющую операцию;

−наличие всех критериев, за исключением размера опухолевого узла, свидетельствующих о возможности проведения органосохраняющей операции;

−согласие пациента на выполнение органосохраняющей операции; с пациентом должны быть обсуждены необходимость ЛТ в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность реоперации при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;

−абсолютные показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе рекомендуется оперативное лечение с изучением удаленной опухоли и патоморфологическим стадированием.

Перед началом неоадъювантной лекарственной терапии рекомендуется выполнить разметку опухоли для возможности визуализации ее при последующем хирургического лечении.

В срок до 7 недель после окончания неоадъювантной лекарственной терапии рекомендуется проведение хирургического лечения.

Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии:

•следует использовать режимы с наибольшей ожидаемой эффективностью;

•все необходимые курсы химиотерапии рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии;

•если все запланированные курсы химиотерапии проведены до операции, адъювантная химиотерапия не рекомендуется; если по какимлибо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запла-

44

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

нированные курсы химиотерапии, то недостающие курсы следует провести после операции; у пациентов с тройным негативным подтипом опухоли (отрицательные РЭ, РП и HER2), получавших неоадъювантную лекарственную терапию антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли рекомендуется рассмотреть назначение адъювантной химиотерапии капецитабином (2000 мг внутрь в 1-14-е дни каждые 3 недели, в течение 6 мес.); у пациентов HER2-положительным РМЖ – трастузумаб эмтанзин (3,6 мг/кг в/в в 1-й день, 1 раз в 3 недели, до 14 циклов);

•оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6-8 недель. Оценку эффекта рекомендуется производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения;

•при получении «быстрого» (в результате 2-4 курсов химиотерапии) клинического эффекта не рекомендуется сокращать объем химиотерапии менее чем до 6-8 курсов;

•при отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение стандартной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины и родственные им соединения, таксаны, трастузумаб, пертузумаб, Г-КСФ, если таковые показаны) рекомендуется на 1-м этапе выполнить хирургическое лечение.

Гормонотерапия

Выявление наличия в ткани опухоли рецепторов эстрогена и прогестерона привело к синтезу антагонистов эстрогенов, ингибиторов ароматазы, аналогов соматостатин-рилизинг-гормона, что в свою очередь привело к дальнейшему прогрессу в использовании средств гормонального воздействия на рак молочной железы. В основе этих методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать воздействию эстрогенов на опухолевые клетки. Источником эстрогенов у женщины в пременопаузе служат яичники, а также андростендион, продуцируемый корой надпочечников, который при реакции ароматизации превращается в эстрогены. Контроль функции яичников осуществляет гонадотропин, продукцию которого контролирует рилизинг-гормон, продуцируемый гипоталамусом.

45

Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно путём выключения функции яичников. У женщин в менопаузе для снижения уровня эстрогенов используют ингибиторы ароматазы, препятствующие конверсии андрогенов в эстрогены.

Антиэстрогены только блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. Их использование возможно в любой возрастной группе.

Выключение функции яичников может быть выполнено разными методами: путём овариэктомии, облучением яичников или при помощи агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов. Выключение функции яичников вне зависимости от метода одинаково эффективно и даёт около 30% ремиссий у больных в пременопаузе.

Стандартом лечения при гормонотерапии рака молочной железы у женщин пока остаётся тамоксифен. К группе антиэстрогенов относят также торемифен и ралоксифен.

Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан). Ароматазу относят к группе ферментов, содержащих цитохром Р450, она отвечает за превращение андрогенов (ароматизация в жировой клетчатке) в эстрогены. Ингибирование ароматазы приводит к снижению уровня эстрогенов и в случае гормональной чувствительности к регрессии опухоли или замедлению её роста. В настоящее время препараты этого класса вытесняют антиэстрогены не только в лечебном, но и в адъювантном режимах.

Всем пациентам, имеющим гормонозависимые опухоли, рекомендовано проведение адъювантной гормонотерапии.

Гормонозависимыми считаются опухоли с определяемой экспрессией РЭ ≥ 10% клеток инвазивного РМЖ.

Перед началом гормонотерапии рекомендуется оценивать функцию яичников. Выбор режима гормонотерапии зависит от функции яичников (пременопауза или постменопауза).

Критерии менопаузы:

−билатеральная овариоэктомия;

−возраст ≥ 60 лет;

−возраст < 60 лет и аменорея 12 и более месяцев при отсутствии химиотерапии, терапии тамоксифеном или торемифеном и овариальной супрессии, с постменопаузальными уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола.

46

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

У женщин, получающих химиотерапию, аменорея не является индикатором функции яичников. Для таких женщин с целью подтверждения менопаузы необходимы овариоэктомия или регулярные измерения уровня ФСГ и эстрадиола.

Пациенты с положительными гормональными рецепторами и позитивным HER2 (ER+/HER2+) нуждаются в гормонотерапии, соответствующей их менопаузальному возрасту, в дополнение к первоначальной цитотоксической химиотерапии и анти-HER2-терапии. HER2-позитивный статус может являться основанием для включения ингибиторов ароматазы.

Для пациентов с положительными гормональными рецепторами, но HER2-негативным заболеванием существует целый спектр различных видов гормонотерапии в зависимости от величины риска и чувствительности к химиотерапии.

Пациентки низкого риска независимо от менопаузального статуса с высокой экспрессией гормональных рецепторов (люминальный А) могут быть адекватно пролечены с использованием только гормональной терапии тамоксифеном.

Пациентки промежуточного риска характеризуются благоприятными исходами при любом режиме, включающем ингибиторы ароматазы.

Упациенток высокого риска рецидива в постменопаузе (поражение

≥4 подмышечных лимфоузлов, 3-я степень злокачественности) необходимо изначальное назначение ингибиторов ароматазы (ингибиторы ароматазы 2 года, затем тамоксифен 3 года, или ингибиторы ароматазы 5 лет). У пациенток высокого риска пременопаузального возраста с вовлечением лимфоузлов (pN+), закончивших 5-летнее адъювантное лечение тамоксифеном, оправдано продолжение такого же лечения до 10 лет.

Гормонотерапия пременопаузальных пациентов низкого риска заключается в применении тамоксифена в течение 5 лет.

Пациенткам репродуктивного и пременопаузального возраста, сохранившим менструальную функцию, рекомендуется выключение функции яичников препаратами трипторелин 3,75 мг × 1 раз в 28 дней; гозерелин 3,6 мг в/м × 1 раз в 28 дней + тамоксифен или ингибиторы ароматазы в течение 5 лет.

Адъювантная гормонотерапия пациенток в постменопаузе:

−тамоксифен 20 мг в сутки в течение 5 лет;

−тамоксифен 20 мг в сутки в течение 10 лет;

47

−летрозол 2,5 мг × 1 раз в сутки, режим переключения после 2-3 лет тамоксифена до 5 лет в общей сложности;

−анастрозол 1 мг × 1 раз в сутки, режим переключения после 2-3 лет тамоксифена до 5 лет в общей сложности;

−экземестан 25 мг × 1 раз в сутки, режим переключения после 2-3 лет тамоксифена до 5 лет в общей сложности;

−ингибиторы ароматазы + остеомодифицирующие агенты: деносумаб 60 мг каждые 6 мес. + препараты кальция и витамин D; бисфосфонаты (золедроновая кислота 4 мг× 1 раз в 6мес. + препараты кальцияи витамин D).

Таргетная терапия

В 1999 году начато использование препарата трастузумаб, который относится к классу моноклональных антител и открывает, по сути, новый метод биологической терапии опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu.

Рецептор HER2 – один из наиболее значимых молекулярных маркёров при раке молочной железы. В нормальном состоянии рецептор HER2 располагается на поверхности многих клеток организма. Примерно у каждой четвертой женщины, больной РМЖ, количество этого белка в клетках опухоли повышено по сравнению с нормой. В основе увеличенной экспрессии лежит амплификация гена HER2/neu. Избыточное количество этого рецептора на поверхности раковых клеток свидетельствует о высокоагрессивной форме РМЖ.

У пациентов с HER2+РМЖ со стадиями от рТ1b-cN0M0 и более распространенными рекомендуется лечение начинать с антрациклиновых антибиотиков с последующим применением таксанов в комбинации с трастузумабом (лечение последнего продолжается до одного года).

Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) назначается в дозе 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели в течение 14 циклов или до рецидива заболевания либо непереносимой токсичности. Назначается пациентам с HER2+РМЖ и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксанами и трастузумабом.

Рекомендуемые режимы АПХТ с трастузумабом:

1) АСх4 → Dx4 + трастузумаб: АС 4 цикла по 3 недели, затем доцетаксел (75-100 мг/м² в/в 4 цикла 1 раз в 3 недели) + трастузумаб 8 мг/кг – нагрузочная доза, 6 мг/кг – поддерживающая доза × 1 раз в

48

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

3 недели в течение 1 года. Обязательно профилактическое назначение Г-КСФ при использовании доцетаксела в дозе 100 мг/м²;

2)АСх4 → Рx12 + трастузумаб: АС 4 цикла по 3 недели, затем паклитаксел 80 мг/м² в/в еженедельно 12 введений + трастузумаб 4 мг/кг – нагрузочная доза, 2 мг/кг – поддерживающая доза × еженедельно в течение 1 года. Введение трастузумаба начинается одновременно с паклитакселом;

3)DCH + трастузумаб: доцетаксел (75 мг/м² в/в 1 день 1 раз в 3 недели) + карбоплатин (AUC6 в/в 1 день × 1 раз в 3 недели) + трастузумаб 8 мг/кг – нагрузочная доза, 6 мг/кг – поддерживающая доза × 1 раз в 3 недели в течение 1 года. Введение цитостатиков и трастузумаба начинается одновременно.

Рекомендуемые режимы АПХТ с трастузумабом + пертузумабом:

Пертузумаб назначается по схеме: 840 мг – нагрузочная доза, 420 мг – последующие введения с периодичностью 1 раз в 3 недели.

АСх4 → Dx4 + трастузумаб + пертузумаб; АСх4 → Рx12 + трастузумаб + пертузумаб; DCH + трастузумаб + пертузумаб.

Дополнительное назначение в адъювантном режиме пертузумаба показано в следующих случаях:

−пациенты с РМЖ высокого риска;

−опухоль ≥ рТ1с или N+;

−опухоль рТ1b и N0, только при наличии одного из критериев: G3, отрицательные РЭ и РП, возраст менее 35 лет.

Скрининг рака молочной железы

Под скринингом понимают регулярное профилактическое обследование лиц с повышенным риском развития рака молочной железы. По результатам опроса в группу риска попадает около 20% женщин. Однако они составляют не более 30% от числа заболевших раком молочной железы. Таким образом, отсутствие факторов риска не может исключить возможность развития злокачественного новообразования.

Цель скрининга – выявление опухоли на ранних стадиях, что приведет к снижению показателей смертности от данного заболевания.

Единственный метод ранней диагностики – маммография.

49

Скрининг позволяет при массовых обследованиях повысить с 30 до 70% частоту выявления ранних форм рака молочной железы, причём у 12% больных выявленные опухоли не пальпируются (скрытый рак).

Скрининг на рак молочной железы имеет и отрицательные свойства. Умеренное увеличение выживаемости благодаря маммографическому скринингу сопровождается значительным увеличением числа ложноположительных результатов маммографии, что приводит к неоправданным биопсиям молочной железы, повышению средней стоимости обследования и стрессу для здоровых женщин.

Наиболее важными показателями эффективности скрининга являются чувствительность и специфичность. Чувствительность скринингового метода обследования определяется как возможность того, что опухоль в стадии sojourn time (доклиническая стадия, но уже доступная для выявления при скрининге), подлежащая скринингу, далее диагностируется в результате этого скрининга. Чувствительность скринингового метода касается больных. Чем меньше ложноотрицательных заключений, тем выше показатель чувствительности. При скрининговой маммографии чувствительность 85-90% считается вполне приемлемой.

Специфичность скринингового метода обследования определяется как возможность того, что человек, не имеющий заболевания, диагностика которого является целью скрининга, не попадает в группу, у которой выявлена данная патология в результате скрининга. Специфичность теста при скрининге – более важный показатель, так как он касается здоровых (и их подавляющее большинство в исследуемой популяции). Даже небольшое число ложноположительных заключений при прохождении скрининга приводит к неоправданному увеличению последующих после маммографии диагностических процедур (включая стереотаксическую биопсию), удорожанию скрининга, нарастанию тревоги среди участвующих в профилактическом обследовании. В идеале оба показателядолжны стремиться к 100%.

Проведение скрининга на рак молочной железы регламентируется приказом Минздрава России №404н от 27.04.2021 «Об утверждении Порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения». Согласно данному документу всем женщинами в возрасте 40-75 лет включительно необходимо проведение маммографии обеих молочных желез в двух проекциях с двойным прочтением рентгенограмм 1 раз в 2 года (за исключением случаев

50

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/