4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №04

Одним из наиболее частых патологических состояний, наблюдаю-

щихся в постменопаузе, является атрофический вульвовагинит. Как правило, частота этого заболевания и выраженность патологических изменений зависят от длительности постменопаузы. Так, через 7–10 лет после прекращения менструаций атрофические изменения слизистой оболочки влагалища наблюдаются почти у половины женщин, а через 10 лет и более его частота увеличивается до 73–75% [1].

Этиопатогенез

Причиной атрофического вульвовагинита является возрастное снижение уровня эстрогенов, возникающее вследствие угасания функции яичников. Физиологический уровень эстрогенов у женщин репродуктивного возраста поддерживает синтез гликогена в промежуточных клетках и пролиферацию влагалищного эпителия [2], способствует образованию достаточного количества молочной кислоты, подавляющей рост патогенных и ус- ловно-патогенных микроорганизмов, поддержанию кислотного и микробиологического равновесия в вагинальном биотопе [3, 4]. Под влиянием эстрогенов улучшается кровоснабжение влагалищной стенки, восстанавливается транссудативная функция слизистой оболочки и ее эластические свойства. Эстрогены стимулируют секрецию иммуноглобулинов, что является одним из факторов поддержания локального иммунитета, препятствующего развитию рецидивирующей инфекции нижних отделов генитального тракта, а также восходящей инфекции мочевыводящих путей.

Обусловленные дефицитом гормонов атрофические изменения характеризуются снижением кровотока и кровоснабжения слизистой оболочки влагалища, разрушением и гиалинозом эластических и коллагеновых волокон. Кроме того, в эпителии влагалища, подлежащей соединительной ткани происходят изменения клеточного состава, а в клетках эпителия – уменьшение выработки и содержания гликогена, что приводит к ослаблению защитных свойств, облегчает инфицирование слизистых оболочек. Снижается колонизация влагалища лактобациллами, значительно уменьшается количество молочной кислоты и повышается кислотность влагалищного содержимо-

го до 5,5–6,8. Изменение влагалищной биоты создает условия для колонизации слизистой оболочки влагалища экзогенной и эндогенной флорой, при которой увеличивается риск развития бактериального вагиноза, инфекционных заболеваний влагалища и других органов мочеполовой системы [5–8]. В климактерии происходят изменения во влагалище, приводящие к уменьшению его глубины и просвета вследствие потери эластичности и слабости мышц тазового дна или их атрофии, сглаживанию вагинальных складок, истончению влагалищного эпителия с последующей инфильтрацией лимфоцитами. Такие изменения служат фоном для длительного хронического течения воспалительных процессов нижних отделов генитального тракта, которые характеризуются повышением количества лейкоцитов во влагалищном мазке, присутствием смешанной флоры, представленной кокками и мелкой палочкой [9].

Клинико-диагностические особенности

Основными проявлениями атрофического вагинита являются сухость, зуд, боль во влагалище, жжение, дискомфорт, неприятные ощущения в уретре и влагалище, связанные с актом мочеиспускания, диспареуния, появление контактных кровянистых выделений. Длительное течение заболевания может привести к сексуальным и эмоциональным расстройствам и значительному снижению качества жизни женщины [10, 11].

Диагностика атрофического вагинита основывается на проведении гинекологического осмотра, бактериоскопического, бактериологического исследований, определения кислотности влагалищного содержимого, цитологического исследования влагалищных мазков (Pap-smear test), при необходимости проводятся исследования на выявление инфекции, передающейся половым путем. Характерным при визуальном осмотре и кольпоскопическом исследовании является отсутствие типичных признаков воспалительного процесса: нет отека и гиперемии слизистых оболочек в отличие от аналогичной картины в репродуктивном возрасте. Обращает на себя внимание истончение слизистой оболочки влагалища, которая легко травмируется при осмотре.

Лечение

Лечение атрофического вагинита должно быть дифференцированным, индивидуально подобранным. В первые годы менопаузы физиологические инволютивные изменения слизистой оболочки влагалища могут не требовать медикаментозной коррекции. По мере нарастания эстрогенного дефицита, примерно через 5–7 лет от момента последней менструации, в слизистой оболочке влагалища, вульвы и в других структурах урогенитального тракта развиваются дистрофические и атрофические изменения, требующие лечения. Атрофический вагинит не относится к инфекционным заболеваниям, поэтому необоснованное назначение антибактериальной терапии не приносит облегчения пациенткам, а длительная антибактериальная терапия может усугублять течение патологического процесса.

Лечение атрофического вульвовагинита, не осложненного инфекционным процессом, предполагает восполнение локальной и системной гипоэстрогении, которое может осуществляться гормональными препаратами с системным и местным действием и препаратами растительного происхождения [12]. К системной заместительной гормонотерапии (ЗГТ) относятся все препараты, содержащие эстрадиол, эстрадиола валерат или конъюгированные эстрогены, к местной ЗГТ – препараты, содержащие эстриол – эстроген и обладающие избирательной активностью в отношении урогенитального тракта, в виде крема, вагинальных суппозиториев, таблеток [13]. Избирательность действия эстриола основана на разной тропности к нему рецепторов эпителия влагалища и уретры, с одной стороны, и эндометрия, ткани молочных желез – с другой.

Выбор терапии

Выбор системной или местной ЗГТ является строго индивидуальным и зависит от возраста пациентки, длительности постменопаузы, ведущих жалоб, а также необходимости профилактики и лечения системных изменений: климактерического синдрома (КС), остеопороза, сердечно-сосудистых нарушений.

Системная ЗГТ назначается при сочетании симптомов урогенитальной атрофии с КС, а также для профилактики и лечения сердечно-сосудистой патологии и остеопороза.

Заключение

Таким образом, местная ЗГТ является высокоэффективным и безопасным видом терапии атрофических процессов нижних отделов генитального тракта, способствует усилению пролиферативных процессов слизистой оболочки влагалища, улучшению кровоснабжения, быстрой нормализации вагинальной микрофлоры. Препараты эстриола могут назначаться женщинам как с лечебной, так и профилактической целью на протяжении длительного периода (более 3–6 мес) с проведением контрольного гинекологического, цитологического, клинического обследования. Ежегодное исследование эндометрия при отсутствии дополнительных показаний женщинам, использующим вагинальные формы эстрогенов, не рекомендуется [14]. В любом случае при выборе терапии врач должен руководствоваться накопленным клиническим опытом и предпочтениями пациенток.

Литература

1.Сметник В.П. Руководство по климактерию. Под ред. В.П.Сметник, В.И.Кулакова. М.: МИА, 2001.

2.Forsberg JG. A morphologist approach to vagine-age- related changes and estrogen sensitivity. Maturitas 1995; 22: 7–15.

3.Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. Урогенитальные нарушения в постменопаузе: опыт применения препарата Овестин. Гинекология. Экстравыпуск. 2006; с. 9–10.

4.Larson PG, Platzs-Christiansen SS. The vaginal pH and leucocyte epithelial cell ratio during normal menstrual cycle. Eur J Ob Gyn Repr Biol 1990; 38: 39–41.

5.Анкирская А.С Бактериальный вагиноз. Акуш. и гинекол. 1995; 6: 13–6.

6.Балан В.Е. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств. Гинекология. 2000; 2 (5): 140–2.

7.Балан В.Е. Принципы заместительной гормонотерапии урогенитальных расстройств. Cons. Med. 2003; 5 (7): 413–7.

8.Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагностика, лечение). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ленинград, 1995.

9.Костава М.Н., Прилепская В.Н., Быковская О.В. Ше- ечно-влагалищная экосистема в постменопаузе и заместительная гормонотерапия. Гинекология. Экстравыпуск. 2006; с. 6–8.

10.Kao A. et al. Dyspareunia in postmenopausal women: a critical review. Pain Res Manag 2008; 13 (3): 243–54.

11.Lynch C. Vaginal estrogen therapy for the treatment of atrophic vaginitis. J Womens Health (Larchmt) 2009; 18 (10): 1595–606.

12.Mehta A, Bachmann G. Vulvovaginal complaints. Clin Obstet Gynecol 2008; 51 (3): 549–55.

13.Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2006; 18 (4): CD001500.

14.The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause. Society. Menopause 2007; 14 (3 Pt 1): 355–69.

сульт – у 0,8%, тромбоэмболические явления – у 0,9%, шунтирование коронарной артерии и чрескожная коронарная реваскуляризация – у 1,3%, транзиторные ишемические приступы – у 2,8%, диабет – у 4,4%, гипертония – у 36%, гиперхолистеринемия – у 12,7% случаев. Всего 6,9% женщин принимали статины и 19% ацетилсалициловую кислоту.

В опытах на приматах продемонстрировано, что эстрогены через некоторое время после развития эстрогенного дефицита теряли свой защитный эффект, а при наличии атеросклеротических изменений сосудов способствовали увеличению сердеч- но-сосудистых событий [6, 7]. Поэтому обсуждение влияние ЗГТ на сердечнососудистые события должно включать и обсуждение оптимального времени назначения данных препаратов и индивидуальный подход к их выбору. Очевидно, что ЗГТ должна быть начата во время менопаузального перехода [6, 8, 9], поскольку есть основания полагать, что эстрогены эффективны для профилактики коронарной болезни сердца только тогда, когда лечение начато до появления признаков прогрессирующего атеросклероза. На это указывалось в ходе объединенного семинара по ССЗ и заместительной гормонотерапии Международного общества по проблемам менопаузы. Исследования, проводившиеся с участием женщин в постменопаузе с гиперхолестеринемией, показали, что эстрадиол

вдозе 1 мг (без гестагенов) предупреждает развитие атеросклероза в той же степени, что и статины.

Несмотря на переоценку главных критических замечаний WHI [10–12], нельзя отрицать, что стандартные дозы эстрогенов действительно увеличивают риск развития тромботических осложнений, главным образом в течение 1-го года применения ЗГТ [13]. Частота инсульта также выше у женщин старших возрастных групп [3, 14, 15]. Однако в датском исследовании Danish Nurse Study отмечено, что увеличенный риск инсульта очевиден только у женщин в климактерии с гипертонической болезнью (при этом риск не повышался у женщин с нормальным артериальным давлением) и получавших эстроген-гестаген- ную терапию, в которой в качестве гестагенного компонента использовался норэтистерона ацетат [16]. В систематическом обзоре и метаанализе Magliano и соавт. показано, что ЗГТ не повышает риск смертности от ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [17]. Поскольку риск инсульта повышается с возрастом и при наличии гипертонии, необходимо учитывать, что у большинства пациенток

висследованиях WHI была нелеченая гипертензия [18].

Распространенность артериальной гипертензии у женщин в климактерии увеличивается приблизительно с 35% во время менопаузального перехода

до 75% к 75-летнему возрасту [19]. Дефицит эстрогенов и снижение эластичности стенок артерий вероятно способствует возрастному прогрессивному увеличению систолического кровяного давления и в конечном счете к вероятности развивающейся гипертензии [20]. Кроме того, менопауза связана с повышением активности симпатической нервной системы [21] и активацией системы ренин–ангио- тензин. В сочетании с другими факторами, такими как ожирение и оксидативный стресс, это может способствовать высокой распространенности гипертонии у женщин в пери- и постменопаузе.

Большое влияние на сердечно-соcу- дистую систему имеет гестагенный компонент, входящий в состав ЗГТ. Исследования на приматах показали, что МПА может ослабить защитное антиатерогенное действие эстрогенов и их благоприятный эффект на вазодилатацию. Частично это может объясняться глюкокортикоидным эффектом МПА, в результате которого активизируются рецепторы тромбина в стенках артерий.

Натуральный прогестерон обладает слабой антиминералокортикоидной активностью. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) отмечено увеличение артериального давления у женщин, получавших КЭЭ в сочетании с МПА уже в течение 1-го года применения, в то время как у пациенток, получавших КЭЭ в сочетании с микронизированным прогестероном, повышения артериального давления не отмечалось. Другой гестаген, не оказывающий негативного влияния на артериальное давление, – дидрогестерон, являющийся D-изомером прогестерона и не обладающий эстрогенными и андрогенными свойствами. Дидрогестерон, входящий только в препарат Фемостон®, является абсолютно метаболически нейтральным гестагеном, в связи с чем данный препарат не оказывает негативного влияния на метаболические показатели и сердечно-сосуди- стую систему. Более того, показано его позитивное влияние на все компоненты метаболическиго синдрома – ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушение углеводного обмена. Несмотря на сходство с эндогенным прогестероном по молекулярной структуре и фармакологическим свойствам, дидрогестерон эффективен в более низких дозах при пероральном применении по сравнению с прогестероном.

Половые гормоны и менопаузальный

метаболический синдром

Метаболический синдром и сахарный диабет – главные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. Частота сахарного диабета увеличивается с воз-

растом и в период менопаузы. Дефицит эстрогенов, возникающий в перименопаузе, в сочетании с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью является одним из факторов риска развития сахарного диабета у женщин. В 2006 г. в метаанализе, основанном на 107 исследованиях, показано, что ЗГТ способствует уменьшению выраженности абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, благоприятно влияет на липидный профиль и уменьшает число эпизодов впервые выявленного сахарного диабета [23].

У относительно здоровых женщин в пери- и постменопаузе, получающих КЭЭ, ни пероральный, ни трансдермальный эстрадиол существенно не влиял на уровень глюкозы. Однако отмечено разное действие КЭЭ и эстрадиола (перорального и трансдермального) на чувствительность к инсулину:

вто время как при назначении эстрадиола отмечалось увеличение чувствительности, КЭЭ ее уменьшали [24]. Прогестины оказывают влияние на углеводный обмен и инсулинорезистентность, однако их влияние зависит как от способа введения прогестина, так и от его типа. Такие прогестины, как МПА и норэтистерона ацетат, могут негативно влиять на углеводный обмен и усугублять инсулинорезистентность. Напротив, прогестерон и дидрогестерон не оказывают негативного влияния [24], поэтому препараты,

всостав которых входит дидрогестерон (Фемостон®), следует назначать женщинам с ожирением, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а также тем, кому показана длительная ЗГТ.

Половые гормоны

ифункция эндотелия

Эндотелиальная дисфункция являет-

ся фактором риска гипертонии. Нарушение функционального состояния клеток эндотелия ассоциируется с нарушением вазодилатации и считается предиктором последующих сердечнососудистых осложнений. Эндотелиальная дисфункция как ранняя фаза атеросклеротической дегенерации сосудов характеризуется нарушением синтеза NO и экспрессией на клеточной мембране адгезивных молекул. В ряде исследований отмечено, что прогестерон и МПА по-разному влияют на этот процесс. Прогестерон in vitro стимулирует транскрипционными и нетранскрипционными путями синтез NO в клетках эндотелия. Кроме того, при добавлении эстрадиола, натуральный прогестерон не уменьшал активности NO-синтазы или даже потенцировал эффекты эстрадиола. В отличие от этого МПА не способствовал синтезу NO и ухудшал вазодилатацию, вызванную эстрадиолом [26]. JY-P.Ho и соавт. [27] показали, что эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии также значительно увеличивается (от 5,9 до 13,9%) после трансдер-

ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4 19

мального и перорального эстрадиола (6,0–14,7%) у здоровых женщин в климактерии. Нормальное состояние эндотелия – залог нормального функционирования сердечно-сосудистой системы. Эстрогены сохраняют функцию эндотелия in vitro и in vivo. Однако добавление синтетических прогестинов, таких как МПА, может снижать вазодилатирующий эффект эстрогенов [28–30]. Sorensen и соавт. показали, что норэтистерона ацетат уменьшал благоприятный эффект перорального эстрадиола на эндотелийнезависимую вазодилатацию [31]. Также отмечено, что МПА ухудшал вызванную эстрогенами вазодилатацию коронарных артерий [32] и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии [33, 34]. В то же время показано, что дидрогестерон в качестве монотерапии или в сочетании с эстрадиолом обладал нейтральным эффектом на функцию синтеза NO клетками эндотелия, тогда как его устойчивый метаболит –

дигидродидрогестерон увеличивал синтез NO, так же как и натуральный прогестерон [35].

ЗГТ и РМЖ

Влияние эстрогенов и их комбинации с прогестинами на молочные железы у женщин в постменопаузе представляет особый интерес. Эстрогены, как полагают, играют главную роль в развитии быстрого увеличения как нормального, так и злокачественного эпителия молочных желез [36]. Прогестерон также оказывает действие на пролиферативные процессы, хотя его роль еще изучена недостаточно. Влияние эстрогенов и прогестерона на рост эпителия молочных желез остается предметом дискуссии. Ассоциация между РМЖ и эстрогенами отмечена в эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных, хотя существует много противоречий [37]. Так, если эстрогены приводят к развитию РМЖ, то почему частота РМЖ увеличивается у женщин в постменопаузе, несмотря на то что уровень эстрогенов в этот период драматически снижается? Таким образом, половые гормоны возможно и усугубляют течение РМЖ, но, скорее всего, не определяют их развитие, которое происходит прежде всего из-за накопления большого количества мутаций и хромосомных отклонений [38] и является генетически обусловленным.

Эпидемиология РМЖ

висследованиях у женщин

впостменопаузе, получающих ЗГТ

Исследования HERS и WHI, которые считаются «золотым стандартом», показали, что сочетанное применение КЭЭ и МПА приводило к незначительному увеличению риска развития агрессивного РМЖ. Так, в исследовании WHI прирост увеличения риска РМЖ составил 8 случаев на 10 тыс. женщин ежегодно. В связи с чем пуб-

20 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №4

ликация предварительных результатов этого исследования в 2002 г. привела к скандальным заявлениям в прессе, что заставило многих женщин отказаться от приема ЗГТ или не начинать его, хотя ни в одном из этих исследований не сообщалось об увеличении смертности от РМЖ [40]. Необходимо отметить, что в исследовании WHI у 16% женщин в семейном анамнезе был РМЖ, а 10% никогда не рожали – у таких женщин риск РМЖ был крайне высоким.

В исследованиях ЕЕ/ЕЕ II (6,8 года) повышение риска развития РМЖ было статистически недостоверным [39]. Учитывая последовательность развития РМЖ от carcinoma in citu до агрессивного рака, на фоне ЗГТ теоретически должно было бы увеличиваться число новых случаев злокачественных новообразований. Однако даже с начальных публикаций итогов WHI было очевидно, что количество случаев РМЖ у женщин, ранее не получавших ЗГТ, на фоне ЗГТ не увеличивалось. Подробный анализ показал, что за 5,6 года исследования значительно увеличивался риск РМЖ только у ранее получавших ЗГТ [41].

Влияние типа прогестина на развитие РМЖ

В группе эстроген + прогестин (КЭЭ+МПА) в исследовании WHI наблюдали увеличение случаев агрессивного РМЖ, в то время как у получавших только эстрогены уровень заболеваемости снижался. Хотя эти две группы были не совсем сопоставимы, это навело исследователей на мысль, что причиной такого различия может быть применение МПА. Как было показано Kenemans, добавление к эстрогену MPA или андрогенного, полученного из тестостерона, прогестина действительно немного увеличивало риск развития РМЖ [44]. По данным Schairer

исоавт. [45], увеличенный риск РМЖ

отмечался главным образом у худощавых пациенток (BMI<24,5 кг/м2). МПА

– прогестин, чаще всего используемый в США. Разные биологические свойства всех доступных прогестинов

иособенности их взаимодействия с разными рецепторами не позволяют оценить влияние МПА на развитие РМЖ как эффекта всего класса гестагенов. В этом отношении несомненный интерес вызывают исследования, проведенные в других странах, где используются другие типы прогестинов. Campagnoli и соавт. [46, 47] предположили, что синтетические С-21-проге- стины в сочетании с эстрогенами могли увеличить риск РМЖ посредством эффектов, не свойственных прогестерону, таких как увеличение выработки инсулиноподобного фактора роста-1, который в сочетании с эстрогенами проявляет мощный митогенный эффект и блокирует апоптоз в клетках РМЖ. В доказательство этому в другом исследовании было показано, что сочетанное применение эстрадиола и

прогестерона в дозировке 100 мг/сут в течение 6 мес не приводило к увеличению ИФР-1 [48]. Исходя из этого выбор прогестина, который используется для защиты эндометрия, может быть крайне важным относительно возможного влияния ЗГТ на риск возникновения РМЖ.

На настоящий момент натуральный прогестерон и дидрогестерон являются нейтральными и, соответственно, самыми безопасными в отношении развития риска РМЖ на фоне терапии эстрогенами и прогестинами. Более того, в исследовании E3N показано снижение заболеваемости РМЖ на фоне применения препарата Фемостон. Однозначного объяснения этому факту не существует, не исключено, что данное позитивное влияние может быть опосредовано через уменьшение выраженности ожирения – известного фактора риска возникновения РМЖ.

Заключение

Решение о приеме гормональных препаратов в связи с наступлением климакса или отказ от них, возможно, являются одними из самых важных решений, которые приходится принимать женщине. Имеющиеся препараты ЗГТ различаются как по эффективности, так и по безопасности, и врач должен помочь женщине в выборе ЗГТ. Наиболее приемлемым для ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе является эстроген-гестагенный препарат, в состав которого входят только аналоги натуральных женских половых гормонов – 17-эстрадиол и метаболически нейтральный дидрогестерон, обладающий наболее благоприятным спектром действия на сердеч- но-сосудистую систему и имеющий наименьший риск развития метаболических нарушений и рака органов репродуктивной системы.

Литература

1.Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605–13.

2.Manson JE, Hsia J, Johnson KC et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523–34.

3.The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1701–12.

4.Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B et al. Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Brit Med J 2007; 335: 239–50.

5.Hsia J, Langer RD, Manson JE et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357–65.

6.Clarkson TB,Appt SE. Controversies about HRT– lessons from monkey models. Maturitas 2005; 51: 64–74.

7.Ouyang P, Michos E, Karas R. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. Lessons learned and unanswered questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1741–53.

8.Grodstein F, Manson J, Stampfer M. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women’s Health 2006; 15: 35–44.