4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №01

ожирении возникает гиперэстрогения, а при низкой массе тела отмечается дефицит эстрогенов. Эстриол не секретируется яичниками, а является периферическим метаболитом эстрадиола и эстрона, это эстроген плаценты, и вырабатывается он во время беременности. Установлено, что в зависимости от фазы менструального цикла продукция эстрогенов значительно различается (см. таблицу). Для реализации биологических эффектов очень важна не только химическая структура эстрогенов, но и их уровни в крови. Поэтому при создании современных препаратов для ЗГТ учитывалась их способность давать похожие концентрации в крови, т.е., по сути, «замещать» дефицит эстрогенов [3, 4]. Дозы эстрогенов в современных препаратах ЗГТ физиологические, не подавляют овуляцию и не обладают контрацептивным эффектом [2, 3].

Рецепторы к эстрогенам присутствуют во всех органах и тканях женского организма [2–4]. Поэтому дефицит эстрогенов оказывает влияние на все органы, включая печень, кости, кожу, жировую ткань, желудочно-кишечный тракт, молочные железы, матку, сосуды и центральную нервную систему. При этом биологические эффекты эстрогенов становятся наиболее очевидными на фоне дефицита эстрогенов. Естественное возрастное угасание функции яичников – менопауза – является уникальным природным экспериментом по созданию состояния дефицита эстрогенов, когда клинически проявляются все биологические эффекты эстрогенов: от нарушения памяти до снижения тургора кожи [3].

Помимо уровней циркулирующих в крови половых гормонов, очень важна реализация их действия на уровне тка- ней-мишеней. Механизм действия стероидных гормонов, к которым относятся и эстрогены, и гестагены, входящие в состав ЗГТ, заключается в их взаимодействии со специфическими рецепторами, расположенными в ядре клетки [1, 2]. При этом разные ткани – печень, почки, матка – отвечают на гормоны абсолютно одинаковым способом. Этот механизм включает диффузию стероидного гормона через клеточную мембрану, связывание стероидного гормона с рецептором, взаимодействие с ядерной ДНК и, наконец, синтез специфического белка в цитоплазме клетки, что и является особой клеточной активностью в ответ на данный гормон [2]. Основной принцип действия стероидных гормонов – регуляция внутриклеточного синтеза белка за счет рецепторного механизма. Важно, что биологическая активность поддерживается только пока ядро занято комплексом гор- мон–рецептор. Степень диссоциации гормона и его рецептора, как и период полужизни ядерного комплекса гор- мон–рецептор, является фактором биологической активности любого

го–Тернера). Существует также группа пациенток с функционирующими яичниками, у которых разные протоколы стимуляции овуляции не дали возможности получить ооциты хорошего качества [7, 8]. У таких женщин перед донацией ооцитов требуется создание искусственных менструальных циклов с целью адекватной подготовки эндометрия для имплантации [7, 8]. С этой целью используется циклическая ЗГТ аналогами натуральных гормонов [1, 2, 6]. Основная цель этой терапии – максимально имитировать естественные уровни эстрогенов в крови и, соответственно, в эндометрии. Доказано, что процесс имплантации детерминирован двумя очень важными факторами: рецепторной активностью эндометрия и синхронизацией между развитием эмбриона и эндометрия [2]. Существует понятие «окна имплантации», т.е. точных дней цикла, когда синхронизация максимальна и имплантация возможна [7, 8]. В естественном менструальном цикле оба этих необходимых для успешной имплантации фактора напрямую зависят от циклической продукции гормонов яичников и адекватного времени овуляции, которая в свою очередь обеспечивает адекватную лютеиновую фазу цикла [1]. При ЭКО с донацией ооцитов стимуляция овуляции донора и искусственная подготовка эндометрия реципиента полностью разобщены [7, 8]. Поэтому адекватная манипуляция ростом и свойствами эндометрия путем назначения циклического режима эстроген-гестагенных препаратов ЗГТ абсолютно необходима для создания максимально восприимчивого к имплантации эндометрия [7].

При выборе препарата ЗГТ важно учитывать особенности его гестагенного компонента. Важно, чтобы гестаген в составе ЗГТ, назначаемой в цикле ЭКО, обладал прицельным влиянием лишь на эндометрий. В связи с этим циклический режим препаратом ЗГТ Фемостон® 2/10, содержащий 2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, предпочтителен, поскольку его гестагенный компонент дидрогестерон представляет собой биохимический аналог натурального прогестерона и высокоселективный прогестаген, не обладающий андрогенными или эстрогенными эффектами. Главная отличительная черта дидрогестерона – более высокое сродство к прогестероновым рецепторам, чем у прогестерона желтого тела. Хорошо изучены особенности биологического механизма действия натурального прогестерона, заключающиеся в его коротком периоде связывания с рецептором, следствием чего является необходимость больших концентраций гормона в крови для полной реализации всех его эффектов на уровне эндометрия [2]. Поэтому более высокое сродство дидрогестерона к прогестероновым рецепторам очень важно с клинической

точки зрения, так как позволяет получать максимальные биологические эффекты на уровне эндометрия при использовании физиологических доз препарата. Как правило, женщины, которым требуется донация ооцитов, начинают циклическую ЗГТ задолго до цикла стимуляции, что также способствует лучшей подготовке эндометрия к имплантации [1]. Цель такой терапии

– имитировать естественные гормональные изменения и подготовить эндометрий к имплантации [7, 8]. Доказано, что для создания секреторного эндометрия сначала необходима адекватная поддержка эстрогенами в первой фазе цикла, что и обеспечивает циклический режим ЗГТ [7, 8]. Дозы эстрогенного компонента подбираются индивидуально в зависимости от свойств эндометрия по данным УЗИ. Как правило, достаточно 2–4 мг эстрадиола в сутки [7, 8].

ДПВМУ Вfl

Назначение ЗГТ при гипогонадотропной аменорее обосновано с точки зрения этиопатогенеза заболевания [1, 2]. Пациентки с гипогонадотропным гипогонадизмом нуждаются в циклической гормонотерапии эстрогенами

ипрогестагенами, например, дидрогестероном, для инициации созревания

иподдержания вторичных половых признаков [1, 2, 6]. Длительное неблагоприятное влияние состояния дефицита эстрогенов на костную и сердеч- но-сосудистую систему у молодых женщин с аменореей в настоящее время не вызывает сомнений, поэтому профилактика остеопороза и сердеч- но-сосудистых заболеваний является дополнительной пользой гормонотерапии при аменореях [1–3].

Доказано, что плотность костной ткани у женщин напрямую зависит от нормальных, характерных для репродуктивного возраста уровней и эстрогенов, и прогестерона в крови [1, 2, 9]. При дефиците эстрогенов нормальная ответная реакция костей на физические нагрузки нарушается, поэтому у больных аменореей чаще происходят переломы костей при минимальных нагрузках, например при обычных занятиях спортом. Потеря костной ткани при аменорее происходит по таким же механизмам, как и в постменопаузе [3]. Причем во многих исследованиях доказано, что на фоне ЗГТ у молодых женщин с аменореей костная плотность повышается [1, 2]. Например, доказано, что длительная ЗГТ при синдроме Шерешевско- го–Тернера эффективна для поддержания костной плотности в норме [9]. Минерализация костей у женщин очень важна именно в молодом возрасте, а последующий риск переломов из-за остеопороза зависит от так называемой пиковой костной массы, которая достигается к 18–25 годам [2, 3, 9]. При этом очень важны нормальная диета и адекватная функция яичников

после менархе. Доказано, что у пациенток с аменорей на фоне потери массы тела и при анорексии костная плотность коррелирует с массой тела, а ответная реакция костей на ЗГТ зависит от поддержания адекватной массы тела и отсутствия состояния гиперкортицизма, вызванного стрессом [1, 2, 9]. Поэтому лечение молодых женщин с аменореей на фоне дефицита массы тела или анорексии проводится совместно с психиатром или неврологом корригирующими нарушения пищевого поведения [1, 2].

При назначении ЗГТ пациентке с аменореей важно учитывать свойства компонентов препарата. Желательно использовать метаболически нейтральные препараты ЗГТ с исключительно трофическими эффектами на органы-мишени. Гормонотерапия при аменорее начинается с циклической ЗГТ, содержащей средние дозы эстрадиола (например, препарат Фемостон® 2/10). Очень важно назначать циклические режимы, добиваясь ежемесячной менструальноподобной реакции, которая крайне важна для пациенток с аменореей с психологической точки зрения [1, 2]. Регулярные менструации имеют особое значение для пациенток с дисгенезией гонад для идентификации своего пола [1, 3].

На сегодняшний день доказано, что у пациенток с аменореей и преждевременной менопаузой циклическая гормонотерапия необходима до возраста естественной менопаузы [2, 3, 5]. При планировании беременности в цикле стимуляции овуляции или ЭКО гормонотерапия продолжается для улучшения свойств эндометрия [6–8].

бЙн Ф Л «ПВ‰ЛН‡ПВМЪУБМУИ ПВМУФ‡ЫБВ»

При эндометриозе и миоме матки нередко проводится лечение препаратами, блокирующими гонадотропную функцию гипофиза [1]. Как правило, лечение продолжается от 3 до 6 мес. К этой группе препаратов относятся агонисты ГнРГ, которые вызывают непродолжительную стимуляцию, а затем – длительную блокаду секреции гонадотропинов. Эти изменения являются временными, обратимыми и сопровождаются состоянием гипоэстрогении с аменореей и другими проявлениями «медикаментозной менопаузы» [2, 10]. Данные симптомы значительно снижают качество жизни пациенток, получающих лечение агонистами ГнРГ. Так, например, приливы жара отмечают более 75% женщин, начиная с 3–4-й недели лечения агонистами ГнРГ, а 5–15% женщин предъявляют жалобы на сухость во влагалище, боли и скованность в суставах, а также на депрессию [3]. Во многих исследованиях доказано, что на фоне лечения агонистами ГнРГ происходит потеря костной ткани, что может привести к остеопении и остеопорозу [10, 11]. Показано, что поддержание уровней эс-

á‡Íβ˜ÂÌËÂ

Возможности гормональной терапии в практике врача-гинеколога не ограничиваются лечением климактерического синдрома, а более широки. Множество заболеваний, при которых возникает дефицит эстрогенов, могут успешно корригироваться с помощью современных препаратов ЗГТ, содержащих аналоги натуральных гормонов яичников. Для клинициста очень важно при выборе препарата ЗГТ в каждой клинической ситуации, с одной стороны, учитывать особенности патогенеза разнообразных гормонодефицитных состояний, а с другой – состав гормонального препарата.

Литература

1.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей. СПб.: СОТИС, 1995.

2.Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Lippincott Williams & Wilkins, 1999; p. 123–41.

3.Cметник В.П. Медицина климактерия. М., 2008.

4.Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C et al. Production and actions of estrogens. N Engl J Med. Jan 31 2002; 346 (5): 340–52.

5.Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Novak’s gynecology, Lippincott Williams & Wilkins, 1988; p. 928–44.

6.Lebovic DI, Gordon JD, Taylor RN. Reproductive Endocrinology and Infertility. ScrubHill Press, 2007.

7.Devroey P, Pados G. Preparation of endometrium for egg donation. Hum Reprod Update 1998; 4 (6): 856–61.

8.Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reproduction 2002; 17 (9): 2287–99.

9.American College of Obstetricians and Gynecologists. Osteoporosis. Practice Bulletin. N 50, January, 2004.

10.Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up. Obstet Gynecol 2002; 99 (5 Pt 1): 709–19.

11.Сметник В.П., Долгова И.А. Агонисты ГнРГ и «возвратная» (аdd-back) терапия. Пробл. репрод. 1999; 6.