Клинические рекомендации 2023 / Методические рекомендации по применению смесей (част гидр)

Директиву 1999/21/ЕС. В Соединенных Штатах Америки для классификации продукта как «гипоаллергенный» необходимо заключение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration - FDA). Аналогичная ситуация наблюдается и в Канаде.

В российской практике характеристика «гипоаллергенная» или «ГА» употребляется только в отношении смесей частичного гидролиза, при этом не используется для ВГС, которые применяются непосредственно для диетотерапии АБКМ.

Смеси на основе частично гидролизованного белка (так называемые

«гипоаллергенные смеси») получают путем гидролиза белков коровьего молока

(БКМ) (34), которые, подвергаясь воздействию сверхвысоких температур,

фильтрации, а также ферментативной обработке, превращаются в пептиды более мелкого размера по сравнению с цельными БКМ (35). Таким образом, в

зависимости от интенсивности обработки БКМ, возможно изготовить частично или высокогидролизованную формулу. Уменьшение молекулярной массы и размера частиц может способствовать снижению аллергенности белков, а также потенциально снизить риск аллергенной сенсибилизации. Данная теория основана на том, что чем короче пептиды, тем менее аллергенным является продукт (36).

Известно, что размер пептидов должен находиться в диапазоне от 10 до 70 кДа

(чаще 10–40 кДа), чтобы действовать как аллерген (37). Однако, стоит отметить,

что даже более мелкие белки размером от 0,97 до 1,4 кДа при изучении в лабораторных условиях способны связывать IgE, а с весом более 1,4 кДа — вызывать кожную реактивность. Более крупные пептиды с массой более 3 кДа могут стимулировать аллергические реакции I типа у сенсибилизированных пациентов (38).

Потенциальный профилактический эффект ГА смеси зависит от возможности части пептидов, полученных в результате гидролиза, оказывать модулирующее действие на состояние иммунной системы ребенка из группы риска по развитию аллергических заболеваний. Под влиянием приема данных смесей

происходит стимуляция образования толерогенных антигенпрезентирующих

21

дендритных клеток с увеличением Т-регуляторных клеток и уменьшением образования общего/специфических IgE антител.

Кроме того, эффект использования частично гидролизованных смесей может зависеть от множества различных факторов: источника сырья, метода гидролиза

(например, используемых ферментов, температурных режимов, pH и др.), а также его степени (39). Учитывая множество особенностей технологии производства у компаний-производителей, характеристики и свойства различных формул также отличаются (40).

Таблица. Сравнение характеристик смесей на основе частичного и высокого гидролиза.

22

23

Глава 2. Возможности применения ЧГС у здоровых детей

ЧГС в качестве питания детей, находящихся на искусственном вскармливании, без сопутствующих факторов риска

В настоящее время использование смесей на основе частично гидролизованного белка у детей из группы риска рекомендовано многими согласительными документами и рекомендациями. Однако, по данным исследований, примерно половина детей с проявлениями атопии изначально не входили в группу риска (41). Таким образом, актуальным остается вопрос применения ЧГС в качестве универсальной формулы выбора при искусственном вскармливании для детей, не получающих грудное молоко, независимо от генетической предрасположенности к развитию аллергии.

Согласно современным данным, ЧГС - источник белка, который можно использовать в качестве полноценного питания. По своему составу ЧГС соответствуют всем требованиям, предъявляемым к стандартным формулам на основе цельного коровьего белка (42). Тем не менее, согласно рекомендациям Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA),

безопасность и возможность использования различных ЧГС должны быть подтверждены клиническими исследованиями конкретного продукта (43).

В настоящее время данные долгосрочного наблюдения за физическим развитием и составом тела здоровых детей, получавших ЧГС, ограничены.

Установлено, что в первые 6 мес жизни не отмечено существенных различий в отношении длины тела между предположительно здоровыми детьми,

получавшими смеси на основе частично гидролизованных сывороточных белков и теми, кто получал стандартную формулу на основе белков коровьего молока (44).

Средние различия в массе и длине (z-score) 6-месячных младенцев мужского и женского пола составили -0,03 (95% CI, от -0,15 до 0,10) и -0,07 (95% CI, -0,18 до

0,04), соответственно (45). Сходные данные были получены в 2020 г. при проведении исследования Picaud et al. Установлено, что темпы роста и ежедневная

24

прибавка массы тела у детей, получавших ЧГС и стандартную молочную смесь не имели достоверных различий (46). Подобное по дизайну исследование также было проведено в Греции: наблюдение за детьми, получающими ЧГС, продолжалось в течение 3 мес. Ежедневная прибавка массы не отличалась от контрольной группы детей, получавших адаптированную смесь на основе коровьего молока (47). Важно,

что адекватные показатели физического развития у детей первого года жизни наблюдаются даже при снижении количества белка в составе ЧГС. Это позволяет приблизить количество протеина к его концентрации в грудном молоке для более полноценного питания ребенка (48).

В одном из исследований помимо показателей физического развития у детей первого года жизни также изучали лабораторные показатели. По таким параметрам как уровень лейкоцитов, гемоглобина, ферритина, общего белка, альбумина, АСТ,

АЛТ, эозинофильного катионного белка и иммуноглобулина класса E, с детьми на искусственном вскармливании, получавших адаптированную молочную смесь или ЧГС, достоверных различий выявлено не было (49).

Согласно результатам исследования GINI (German Infant Nutrition Intervention) также не было отмечено существенной разницы в ИМТ (z-score) у

детей, получавших смеси на основе частично гидролизованных сывороточных белков и теми, кто получал стандартную формулу на основе БКМ в течение первых

4 мес жизни. Сравнение всех изучаемых показателей осуществляли в течение 10

лет (44). Существует обзор, в который включены восемь клинических исследований, при этом в семи - изучали одну и ту же ЧГС на основе сывороточных белков (50). Результаты шести из восьми исследований выявили тенденцию к снижению частоты атопических проявлений при использовании ЧГС по сравнению со смесью на основе БКМ в первые годы жизни (50).

Однако, поскольку все гидролизованные формулы различаются по своему составу, то аллергенность, переносимость, эффективность и их клиническое воздействие также различаются. Поэтому каждый продукт должен изучаться и исследоваться отдельно.

25

В то же время в исследовании использования смесей на основе частично гидролизованного белка у детей без сопутствующих факторов риска не продемонстрировало достаточных доказательств профилактического эффекта в отношении развития пищевой аллергии (51).

Таким образом, современные данные свидетельствую о том, что использование ЧГС в течение первых 4–6 мес жизни не оказывает отрицательного влияния на физическое развитие условно здоровых детей. Ожидаемый профилактический эффект в отношении развития атопических заболеваний у детей без сопутствующих факторов риска достаточных доказательств к настоящему времени не получил.

Применение ЧГС в родильном доме

Смеси на основе гидролизованного белка все чаще используются во всем мире. Как было указано выше, неоспорим тот факт, что лучшим продуктом для вскармливания с первых минут внеутробной жизни является грудное молоко.

Однако, в случае отсутствия или недостаточности лактации у матери, неумолимо встает вопрос выбора смеси для кормления малыша. В связи с этим, необходимо понимание, могут ли смеси на основе ЧГ быть рекомендованы в качестве оптимального выбора для всех доношенных детей, находящихся не исключительно на грудном вскармливании.

В настоящее время отсутствуют данные долгосрочных наблюдений,

свидетельствующие о различиях в массо-ростовых показателях у детей,

получающих гидролизованные и стандартные формулы, начиная с этапа родильного дома.

Все исследования, оценивающие применение ЧГС, в первую очередь были направлены на изучение эффективности в отношении профилактики атопии, в

отдельных случаях положительного эффекта выявить не удалось (7, 23-27, 47-50).

Однако ни в одном из исследований не было зафиксировано повышенного риска нежелательных явлений. В настоящее время не получено подтверждений отрицательного влияния ЧГС на состояние здоровья доношенных детей и на

26

основании имеющихся данных международным экспертным консенсусом ЧГС признаны столь же безопасными, как и адаптированные смеси на основе цельного коровьего молока (42, 43, 52). Кроме того, полученные данные свидетельствуют о том, что рутинное использование ЧГС у детей, находящихся на смешанном и искусственном вскармливании, может быть ассоциировано с улучшением опорожнения желудка, снижением частоты колик и другими распространенными функциональными желудочно-кишечными симптомами по сравнению с питанием формулами на основе цельного белка (53).

Частично гидролизованная смесь на основе белка молочной сыворотки способствует адекватному физическому развитию ребенка, эквивалентно стандартной смеси на основе белка интактного коровьего молока. Кроме того, она имеет хорошую переносимость и высокий профиль безопасности для использования здоровыми доношенными детьми (54). Таким образом, на основании имеющихся данных ЧГС на основе сывороточного белка можно рассматривать как один из вариантов вскармливания для всех доношенных здоровых детей, не получающих грудное молоко, независимо от наличия риска развития атопических заболеваний. Однако, рутинное использование ЧГС в популяции детей первого года жизни, находящихся на смешанном вскармливании,

необходимо дополнительно оценить, чтобы уточнить его преимущества, в том числе в соотношении «затраты/эффективность» (16).

Таким образом, смеси на основе частично гидролизованного белка могут быть использованы в качестве основного питания у детей, находящихся на искусственном вскармливании.

27

Глава 3. Применение ЧГС у детей с аллергией, а также с риском её

развития

ЧГС для профилактики пищевой аллергии

Метаанализ, проведенный в 2010 г., продемонстрировал, что у младенцев из группы высокого риска развития атопических заболеваний, которые получали исключительно смесь на основе частично гидролизованного сывороточного белка,

было отмечено снижение риска заболеваемости БА на 55% (оценка суммарного относительного риска [RR] 0,45; 95% доверительный интервал [CI] 0,40–0,70).

Кроме того, наблюдалось снижение риска развития других атопических заболеваний на 44% по сравнению с теми, кто получал формулы на основе цельного коровьего белка (40).

Позднее, в 2017 г., был проведен повторный мета-анализ Szajewska H. et al.,

в котором изучили влияние формулы (единственного производителя) на основе частично гидролизованного белка (ЧГБ) на кожные проявления аллергии. В

исследование были включены дети из группы высокого риска развития атопических заболеваний и изучена динамика в возрастных группах от 0 до 3 лет,

а также от 0 до 5–6 лет. Результаты анализа продемонстрировали протективный эффект смеси на основе ЧГБ в обеих группах (39,55).

Независимое двойное слепое рандомизированное исследование по изучению вскармливания детей первого года жизни с последующим наблюдением в течение

15 лет (GINI) было проведено с целью сравнительного анализа распространенности атопических заболеваний у младенцев, получавших смесь на основе цельного коровьего белка, частичный гидролизат и высокогидролизованную формулу на основе сывороточного белка или казеина. В двух временных интервалах (0–10 лет и 0–15 лет) результаты показали пограничную статистическую значимость в пользу ЧГС. В целом, динамическое наблюдение в течение 15 лет продемонстрировало снижение распространенности атопического дерматита в группе ЧГС по сравнению с детьми, получавшими смеси на основе цельного белка коровьего молока (55). В дальнейшем работа была продолжена. Было организовано

28

исследование под названием GINIplus (The German Infant Study on the Influence of Nutrition Intervention plus Air pollution), в которое включили группу из GINI и

продолжили наблюдение – общий период составил 20 лет. В результате было установлено, что семейный анамнез аллергических заболеваний ассоциирован с повышенным в два раза риском развития атопического дерматита у ребенка.

Результаты показали, что применение формул на основе гидролизата белка коровьего молока способно значимо снизить риск развития АтД до 6-летнего возраста. Напротив, при использовании стандартной смеси на основе интактного коровьего белка была показана тенденция к более высокой заболеваемости АтД по сравнению с детьми из группы риска на естественном вскармливании (56).

Дальнейший анализ опубликованных данных (Boyle et al.) не подтвердил полученные данные. Исследователи заключили, что в настоящее время отсутствуют достоверные доказательства того, что частично или полностью гидролизованные смеси снижают риск развития аллергии или аутоиммунных заболеваний у детей: отношение шансов для атопического дерматита (АтД) в

возрасте 0–4 месяцев по сравнению со смесью на основе белков коровьего молока составило 0,84 (95% CI, 0,67–1,07; I2 = 30%) для ЧГС и 0,55 (95% CI, 0,28–1,09; I2 =

74%) для ВГС. Результаты были получены при дополнительном включении в анализ исследования с отрицательным результатом: однако, в ходе данного наблюдения использовали ЧГС, отличную от предыдущих исследований, что не было учтено Boyle et al. при проведении мета-анализа. При этом, Кокрановский обзор, опубликованный в 2018 г., заключил, что нет достоверных доказательств того, что краткосрочное или длительное кормление гидролизованной смесью предотвращает развитие аллергических заболеваний по сравнению с исключительно грудным вскармливанием (57). Тем не менее, важно отметить, что в мета-анализе были доказательства «неоднородности», то есть результаты между исследованиями варьировали значимо больше, чем можно было ожидать случайно.

В частности, совместно рассматривали данные детей с разным уровнем риска развития аллергии. Кроме того, были использованы различные

высокогидролизованные и гипоаллергенные смеси разных производителей. Не

29

менее важно, что методология оценки риска развития атопических заболеваний не была единой – применяли различные методы: опрос родителей, осмотр врача,

лабораторные исследования. Кроме того, в мета-анализе отмечена резкая асимметрия использованных публикаций: преобладание небольших по численности исследований над крупными (58).

В 2021 г. Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (The European Food Safety Authority, EFSA) произвело оценку профилактического эффекта ЧГС на основе сывороточных белков на развитие атопического дерматита у детей из группы высокого риска. В результате было выявлено, что отсутствует достоверная ассоциация между применением изучаемой смеси и снижением риска развития АтД у детей грудного возраста с отягощенным по атопии наследственным анамнезом (59).

Тем не менее, существуют данные, указывающие на то, что краткосрочное использование гидролизной смеси может иметь профилактическое влияние на развитие АБКМ у младенцев (57). В двенадцати исследованиях были проанализированы эффекты длительного кормления детей гидролизованной смесью по сравнению с формулой на основе цельного коровьего белка. Было продемонстрировано отсутствие различий заболеваемости по всем аллергическим заболеваниям у детей раннего возраста (RR 0,88; 95% CI, 0,76–1,01) (57). Важно,

что в анализ были включены различные гидролизаты, при этом, результаты исследований, проведенных у недоношенных и доношенных детей, были оценены совместно (57). Как упоминалось ранее, данные, полученные при изучении одной гидролизованной формулы, нельзя экстраполировать на другие ЧГС, так как смеси могут значимо отличаться вследствие различных методов гидролиза, а значит и структуры, и размеров пептидов (15, 42),

Различные международные рекомендации относительно использования ЧГС в качестве профилактики пищевой аллергии значительно отличаются друг от друга.

Например, Индонезийская педиатрическая ассоциация, настаивая на исключительно грудном вскармливание в течение 6 мес. в качестве профилактики

развития аллергии, для детей из группы высокого риска, получающих

30