1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков

Многие вещества являются индукторами энзимов (см. выше), участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Эти энзимы обладают слабой субстратной специфичностью и потому индукторы, как правило, усиливают биотрансформацию целой группы ксенобиотиков. К индукторам относятся и вещества, имеющие широкое клиническое применение, в частности, барбитураты, дифенилгидантион, диазепам, ницетамид, мепробамат и др. На фоне длительного приема подобных препаратов изменяется чувствительность организма к самым разным токсическим веществам (например производственным агентам). После прекращения приема индукторов их действие продолжается в течение достаточно продолжительного времени. После введения индукторов-барбитуратов нормализация чувствительности к ксенобиотикам у мышей занимает 1 - 4 недели, у собак - до 4 месяцев. Степень модификации чувствительности организма к токсикантам на фоне индукторов невысока и как правило не превышает 1,5 - 2 раз в сравнении с контролем.

В некоторых случаях токсиканты являются индукторами собственного метаболизма. Хорошо известно, что хроническое потребление этанола приводит к развитию толерантности. В опытах на приматах установлено, что существует тесная корреляция между потреблением спирта и скоростью его элиминации (табл. 18.1).

Таблица 18.1. Изменение скорости элиминации этанола из организма шимпанзе и макаки резус (мг/кг/час) после хронического приема и в периоде отмены

Группы	Шимпанзе	Макака
контроль	223,8	167
хроническое введение	322,41	3362
абстиненты	2133	156,34

1 - время потребления 6 - 14 недель: максимальное количество этанола - 5,5 - 7,7 г/кг/сутки;

2 - время потребления 29 недель: максимальная доза - 6,5 мг/кг/сутки;

3 - время отмены: 1 - 51 неделя;

4 - время отмены: 29 неделя.

(Pieper, Skeen, 1973).

Интересно отметить, что у животных с развившейся толерантностью к этанолу, в большей степени выявляется увеличение активности алкогольдегидрогеназы мозга, чем печени (активность практически в пределах нормы).

1.2.3. Усиление экскреции.

При повторном введении веществ, активно выводящихся через почки, нередко отмечается усиление этого процесса. Так, значительно повышается, при повторном приеме, почечное выделение парааминогиппуровой кислоты. Ежедневное, в течение 8 дней, введение крысам самцам этого вещества в количестве 3 грамм в сутки приводит к более чем двукратному увеличению содержания вещества в моче (в сравнении с количеством, выделенным после первого введения).

Аналогичные наблюдения сделаны и для некоторых других веществ. Так, при повторном введении ускоряется выведение из организма пенициллина. Неспецифический характер ускорения почечного выведения веществ с кислотными свойствами при их повторном введении предполагает возможность развития перекрестной толерантности. Например, при длительном назначении парааминогиппуровой кислоты увеличивается клиаренс таких веществ как пробеницид, фенолрот, пенициллин, сульфаметоксипиридазин и др. Этот эффект угнетается ингибиторами белкового синтеза. Можно сделать вывод о возможности индукции синтеза белков, ответственных аз активный печеночный транспорт, самим же транспортируемыми веществами.

1.2.4. Изменение распределения

Изменение характера распределения токсиканта можно рассматривать как одну из причин формирования толерантности. Однако экспериментальные и клинические данные, подтверждающие это предположение, практически отсутствуют. Для отдельных веществ (например, хлордиазепоксида) у толерантных животных отмечается снижение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Однако клиническое значение этого явления остается не ясным.

1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем

Для большого количества ксенобиотиков толерантность формируется вследствие количественных и качественных изменений рецепторов или связанных с ними реактивных систем. Следует выделить следующие причины толерантности:

- снижение способности связываться с рецептором;

- увеличение числа рецепторов;

- снижение эффективности реактивных систем, связанных с рецептором-мишенью для токсиканта.

Эти изменения могут развертываться изолированно или в комбинации, вследствие чего и скорость наступления толерантности существенно различна при действии различных веществ.

1.2.6. Индукция веществ-антагонистов

Еще одним механизмом развития толерантности может явиться экранирование биомишени для токсиканта продуктами его метаболизма или другими веществами, синтезируемыми в организме. Сюда же можно отнести синтез гаптенов или специальных антител, связывающих исходное вещество, при его продолжительном введении.

1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов

Если к раствору, которым перфузируют препарат изолированного уха кролика добавлять эфедрин в постоянной концентрации, то через некоторое время, прессорный эффект вещества исчезает. Аналогичный эффект наблюдается при инфузии собаке раствора эфедрина (0,99 мг/кг) или амфетамина (0,36 мг/кг). Не смотря на продолжающееся введение препаратов артериальное давление уже через 50 - 90 минут практически нормализуется (Patil et al, 1965). Как известно, в основе действия эфедрина, тирамина и некоторых других адреномиметиков лежит способность усиливать выброс катехоламинов из пресинаптических структур, которые и вызывают возбуждение соответствующих рецепторов. Истощение запасов нейромедиатора, естественно приводит к ослаблению биологического действия препарата, до полного его прекращения. Алкалоид резерпин, повреждая пресинаптические везикулы, в которых депонируются биогенные амины (норадреналин, дофамин, серотонин), истощает их запасы в синапсах. На фоне действия этого вещества толерантность к тирамину, эфедрину и их анологам развивается значительно быстрее. После восстановления в тканях нормального содержания нейромедиаторов, восстанавливается исходная чувствительность организма и к препаратам, истощающим их запасы.