Глава 4.3. Распределение ксенобиотиков в организме
После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям. Распределение - динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Так, ботулотоксин избирательно связывается с нервными окончаниями холинергических нервных волокон, 6-гидроксидофамин - накапливается в катехоламинергических нейронах ЦНС, свинец, стронций - в костях и т.д. Причем если время нахождения первых двух токсикантов в соответствующих клетках насчитывает несколько часов - суток, то последние агенты могут сохраняться в костной ткани годами. Однако строение, физические свойства и химически состав клеток во многом одинаковы, поэтому такое неравномерное распределение ксенобиотика в организме или избирательное накопление в отдельных тканях встречается не так часто.
Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую «структуру-мишень». Для того, чтобы эффект был сильным необходима высокая концентрация вещества в «биофазе» чувствительных рецепторов. Например, чтобы вызвать отравление, в основе которого лежит нарушение деятельности сердца, буфотоксин должен накопиться в сердечной мышце. Его содержание в мозге, печени, поджелудочной железе практически не имеет значение для развития острого токсического процесса. При интоксикации диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК) менее 1% вещества поступает в мозг, но именно со стороны ЦНС выявляются изменения, составляющие основу острого отравления. Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.
1. Принципы распределения
На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:
- свойства стенок их капиллярного русла;
- степень васкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;
- свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;
- кислотно-основные свойства тканей;
- степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.
На характер распределения ксенобиотиков в организме кроме того оказывают влияние вид животного, его пол, возраст и др.
1.1. Проникновение веществ через стенку капилляра
Водо-растворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы и т.д. (см. выше). Такое же исключительно внутрисосудистое распределение характерно для низкомолекулярных веществ, если в крови они образуют большие агломераты частиц или связываются с белками плазмы крови. Как уже указывалось, в различных органах стенки капилляров имеют различные свойства, а следовательно и различную проницаемость для химических веществ.
1.2. Значение особенностей кровоснабжения органов
Распределение токсикантов в первые минуты - часы после их поступления в организм, до достижения стационарной фазы, в значительной степени определяется характером кровоснабжения органов.
Объем крови, протекающей через различные органы в единицу времени далеко не одинаков (рисунок 1).
Рисунок 1. Интенсивность кровоснабжения различных органов и тканей
Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани. Для различных органов и тканей площадь капиллярного русла также не одинакова (таблица 1).
Таблица 1. Площадь капиллярного русла различных органов собаки (см2/г ткани)
|
Мозг |
Почки |
Печень |
Легкие |
Мышцы |
|
240 |
350 |
250 |
250 |
70 |
Более того даже внутри одного и того же органа степень васкуляризации отдельных участков может существенным образом различаться. Так, средняя длина капиллярного русла (в мкм) на 100 мкм3 сырой ткани мозга крысы составляет:
N. paraventricularis - 2023
N. supraopticus - 1960
Cortex - 1000
др. отделы гипоталамуса - 180 - 500
Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, например, наличием специальных механизмов захвата веществ, высоким содержание структур, связывающих ксенобиотик и соотношением жира и воды в органе или ткани. Так, в первые минуты после внутривенного введения собаке 25 мг/кг тиопентала, вещество в большом количестве определяется в печени (до 90%) и практически отсутствует в жировой ткани. Однако через 3 часа в печени и жире содержится примерно одинаковое (до 30%) количество вещества (B.B. Brodie, C.A.M. Hogben, 1957).
Конечное распределение токсикантов, длительно сохраняющихся в организме, не зависит от особенностей кровоснабжения органов.