29

Глава 2. РАДИАЦИОННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

2.1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАДИАЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ

2.1.1. Основные свойства и характеристики ионизирующих излучений

Основным свойством ионизирующего излучения, обусловливающим его биологическое (в том числе и поражающее) действие, является способность проникать в различные ткани, клетки, субклеточные структуры и вызывать ионизацию атомов и молекул в облучаемом веществе. При этом под влиянием поглощенной энергии ионизирующего излучения атомы или молекулы переходят в возбужденное состояние вплоть до высвобождения электрона (ионизации). Оставшаяся часть атома или молекулы приобретает положительный заряд и становится положительным ионом. Ионизация большинства элементов, входящих в состав биосубстрата, происходит лишь в том случае, если поглощенная энергия составляет не менее 10—12 эВ (так называемый потенциал ионизации). Если же передаваемая атому или молекуле энергия кванта излучения меньше потенциала ионизации облучаемого вещества, происходит лишь их возбуждение. Таким образом, основными процессами, в которых расходуется энергия излучений, поглощенная в облучаемом биообъекте, являются ионизация (потеря атомом или молекулой электронов) или возбуждение (переход электронов на более высокий энергетический уровень).

Одной из важнейших характеристик ионизирующего излучения, определяющих особенности его поражающего действия, является проникающая способность, т. е. глубина проникновения в биологический материал.

Проникающая способность ионизирующего излучения зависит от его природы, заряда составляющих его частиц и энергии, а также от состава и плотности облучаемого вещества. Различают электромагнитные и корпускулярные излучения. К электромагнитным относят рентгеновское и гамма-излучение, к корпускулярным — а-частицы (ядра атомов гелия), ß-частицы (электроны), нейтроны и протоны. Электромагнитные излучения характеризуются большой проникающей способностью, при этом чем больше энергия излучения, тем слабее ее поглощение и выше его проникающая способность; а- и ß-излучения отличаются низкой проникающей способностью. Например, проникающая способность в биологическом материале а-излучения составляет около 40 мкм, ß-излучения с энергией 2—5 МэВ — 1—2,5 см. Высокой проникающей способностью характеризуются нейтроны, особенно быстрые (с энергией более 0,1 МэВ), имеющие наибольшее практическое значение в радиобиологии. Проникающая способность ионизирующего излучения в значительной мере определяет характер лучевого поражения. Так, острая лучевая болезнь с характерными для нее синдромами возникает обычно под влиянием внешнего гамма и гамма-нейтронного излучения, тогда как воздействие на организм а-и ß-излучения приводит, как правило, к местным лучевым поражениям.

Биологический эффект ионизирующего излучения зависит не только от его проникающей способности, но и количества поглощенной энергии, а также от характера ее пространственного микрораспределения. Количество (доза) поглощенной энергии ионизирующего излучения в единицах СИ выражается в джоулях на килограмм и имеет специальное название — «грей» (Гр). В качестве внесистемной единицы дозы поглощенной энергии используется рад (1 Гр равен 100 рад).

Энергию, переданную заряженной частицей на единицу длины ее пробега в веществе, называют линейной передачей энергии (ЛПЭ). Ее величина обратно пропорциональна кинетической энергии частицы и определяется плотностью распределения событий ионизации вдоль трека частицы.

При равной скорости движения частицы ЛПЭ пропорциональна квадрату заряда частицы, а при равной энергии плотность ионизации увеличивается по мере увеличения массы частицы.

30

В зависимости от значения ЛПЭ все ионизирующие излучения делятся на редко- и плотноионизирующие, при этом к редкоионизирующим принято относить все виды излучений, имеющие ЛПЭ менее 10 кэВ/мкм, а к плотноионизирующим — те, для которых ЛПЭ превышает указанную величину.

Плотноионизирующие излучения при равной поглощенной дозе обладают большей биологической эффективностью вследствие усиления лучевого поражения клеток и тканей организма и снижения их способности к пострадиационному восстановлению.

При одинаковых значениях поглощенной дозы различные виды ионизирующих излучений неодинаково действуют на один и тот же биообъект. Для сравнения биологического действия видов ионизирующего излучения с различной величиной ЛПЭ их принято различать по «относительной биологической эффективности» (ОБЭ). Количественной оценкой ОБЭ служит ее коэффициент, представляющий собой отношение дозы данного и «стандартного» (рентгеновского) излучения, обладающих равным биологическим эффектом при одинаковой поглощенной дозе.

Таким образом, принципиальным свойством ионизирующих излучений, определяющим их биологическое действие, является способность вызывать ионизацию атомов и молекул в облучаемом веществе, а к основным характеристикам, от которых зависит величина биологического эффекта ионизирующих излучений, относятся их проникающая способность, величина поглощенной энергии и особенности ее пространственного распределения в тканях организма (плотность ионизации).

2.1.2. Первичные физико-химические процессы в тканях облученного организма. Прямое и косвенное действие ионизирующих излучений

Первичным физическим процессом взаимодействия ионизирующих излучений с биосубстратом является поглощение последним энергии проникающей радиации, вследствие чего происходит ионизация или возбуждение атомов и молекул. Взаимодействие образовавшихся ионов и свободных электронов между собой и окружающими атомами и молекулами представляет следующий этап биологического действия радиации — физико-химический, завершающийся образованием новых ионов, сольватированных (гидратированных) электронов, возбужденных молекул и свободных радикалов.

Воснове первичных радиационно-индуцированных физико-химических процессов лежат два механизма, обозначаемые как прямое и косвенное действие ионизирующих излучений. Под прямым действием понимают пострадиационные эффекты, которые возникают в результате поглощения энергии ионизирующих излучений молекулами — «мишенями». Косвенные эффекты радиации реализуются через воздействие на биосубстрат продуктов радиационного разложения (радиолиза) воды и органических веществ клетки.

Восновном косвенный биологический эффект радиации связан с образованием и действием на клетки биосубстрата свободных радикалов. Последние, хотя и электрически нейтральны, характеризуются наличием неспаренного электрона, что обусловливает их крайне высокую реакционную способность.

При радиолизе воды, составляющей основную массу (до 90%) вещества в клетке, образу-

ются гидроксильный радикал ОН', гидратированный электрон егидр и радикал водорода Н'. Радикалы ОН' и Н' могут вступать во взаимодействие с образованием молекулярного водорода и перекиси водорода H2О2.

Гидроксильный радикал ОН' является самым сильным окислителем, образующимся при

радиолизе воды, радикал Н' и егидр — сильные восстановители. При наличии в растворе кислорода гидратированный электрон и радикал водорода взаимодействуют с ним с образованием суперок-

сид-анион-радикала О' и гидропероксидного радикала НО2'. Кроме того, в результате радиаиион- но-химических реакций образуются и другие активные формы кислорода — атомарный кислород

икислород долгоживущий в возбужденной форме — синглетный кислород. Эти продукты являются сильными окислителями органических веществ биосубстрата.

Помимо воды радиолизу подвергаются молекулы основных биологически важных органических веществ клетки — фосфолипидов, ДНК, нуклеотидов, аминокислот, белков, углеводов. Развивающиеся при этом радиационно-химические процессы, обусловленные как прямым действием радиации, так и продуктами радиолиза воды, приводят к возникновению органических радикалов, также обладающих неспаренными электронами и, следовательно, чрезвычайно реакци-

31

онноспособных.

В механизмах повреждающего действия радиации на биомолекулы большое значение придается физико-химическому взаимодействию органических радикалов с кислородом, скорость которого на порядок выше, чем скорость взаимодействия с низкомолекулярными органическими веществами клетки, способствующими восстановлению радикалов. Высокое сродство кислорода к органическим радикалам, образующимся под влиянием облучения, лежит в основе так называемого «кислородного эффекта», суть которого (на молекулярном уровне) состоит в усилении радиационного повреждения белков, ДНК и других биомолекул в присутствии кислорода и металлов переменной валентности.

Таким образом, основным итогом первичных физико-химических процессов, происходящих в биосубстрате под влиянием облучения, является образование продуктов радиолиза воды, активных форм кислорода и органических радикалов, которые, в свою очередь, способны изменять структуру биологически важных макромолекул с нарушением их функции.

2.1.3. Структурные и функциональные изменения важнейших биомолекул при воздействии ионизирующих излучений

Вцепи радиационно-химических превращений в органических молекулах биосубстрата наибольшее значение для дальнейшей судьбы облученной клетки имеют процессы, происходящие в белках, ДНК и фосфолипидах. Показано, в частности, что в условиях доступа кислорода и воды свободные радикалы могут вызывать нарушения структуры белков — разрывы дисульфидных мостиков, водородных связей, пептидной цепи, образование сшивок между пептидными цепями, окисление сульфгидрильных групп и ароматических аминокислот и т. д. Результатом этих радиационно-индуцированных процессов является изменение вторичной и третичной структуры белков, ведущее, в свою очередь, к нарушению их биологических свойств, в том числе ферментативной активности.

Радиационные повреждения ДНК, обусловленные ее радиолизом, проявляются, главным образом, в виде нарушений структуры азотистых оснований, появлений одно- и двунитевых разрывов ДНК, щелочно-лабильных сайтов, сшивок ДНК—ДНК и ДНК—белок, нарушений комплексов ДНК с другими молекулами. В косвенном действии радиации на ДНК основную роль играет гидроксильный радикал ОН', вызывающий радиолиз азотистых оснований и дезоксирибозофосфатного фрагмента ДНК. Облучение вызывает деконденсацию хроматина, обусловленную лабилизацией связей ДНК-гистон и облегчающую доступность ДНК к действию агентов, фиксирующих ее повреждение.

Впострадиационном повреждении ДНК особенно велика роль «кислородного эффекта». В присутствии кислорода число повреждений оснований ДНК увеличивается более чем в три раза,

внесколько раз возрастает интенсивность образования щелочелабильных связей в тяжах ДНК, в 2—2,5 раза увеличивается количество однонитевых и двойных разрывов ДНК.

Кислород участвует в цепных радикальных реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ). В «нормальных» (физиологических) условиях удержание реакций ПОЛ на стационарном уровне обеспечивается различными механизмами антиоксидантной защиты. Несостоятельность или снижение эффективности антирадикальной и антиперекисной защиты, отмечающиеся после облучения, могут способствовать длительному протеканию процессов ПОЛ в липидном бислое клеточных мембран и последующему нарушению их структуры и функции. В определенных концентрациях продукты ПОЛ могут оказывать токсичный эффект на биомембраны, изменять относительный химический состав фосфолипидов мембран, их вязкость, проницаемость, многие фи- зико-химические характеристики (электрокинетический потенциал, рецепция, мембраносвязанные тиогруппы и т. д.), что, в свою очередь, способствует конформационным изменениям мембран, нарушению их связи с ДНК.

Известно, что биомембраны выполняют целый ряд жизненно необходимых для клетки функций — барьерную, рецепторно-сигнальную, регуляторную, транспортную и др. В этой связи очевидно, что индуцируемая облучением активация процессов ПОЛ в мембранах митохондрий, микросом, лизосом, эндоплазматического ретикулума вызывает нарушения структуры и функции этих образований и клеток в целом.

Таким образом, на биохимическом уровне радиационно-химические процессы приводят к целому ряду структурно-функциональных изменений в субклеточных структурах. Вследствие пе-

32

роксидации ненасыщенных жирных кислот нарушается проницаемость мембран и ионного транспорта, повышается активность мембраносвязанных ферментов, снижается эффективность окислительного фосфорилирования, обеспечиваемого за счет упорядоченной локализации ферментов на мембранах митохондрий, увеличивается выход и активация гидролитических ферментов вследствие повреждения мембран лизосом. Дисбаланс между активностью нуклеаз и полимераз приводит к усилению катаболизма и деградации хроматина, недостаток макроэргов и торможение ДНК-полимеразы снижает эффективность пострадиационной репарации, конформационные изменения белково-липидного комплекса способствуют угнетению синтеза ДНК и задержке деления клеток. Все эти нарушения существенно влияют на жизнеспособность облученных клеток и тканей, на течение процессов их повреждения и репарации.

2.1.4. Клеточные эффекты облучения

Ионизирующее излучение способно повреждать практически все внутриклеточные структуры, клетки и ткани организма, любой живой объект подвержен губительному воздействию этого фактора вплоть до гибели. Однако для достижения равнозначного поражающего эффекта различные биологические объекты (как особи различных видов, так и ткани и составляющие их клетки) необходимо подвергнуть облучению в различных, отличающихся в очень широких пре-

делах, дозах. Иначе говоря, каждому биологическому виду, виду клеток и тканей свойственна своя мера чувствительности или устойчивости к действию ионизирующих излучений — своя радиочувствительность или радиорезистентность. Основным критерием радиочувствительности в радиобиологии и радиационной медицине принято считать зависимость гибели объекта или клеток биосубстрата от поглощенной дозы ионизирующего излучения: чем ниже поглощенная доза, вызывающая летальный эффект, тем выше радиочувствительность объекта.

В1906 г. французские исследователи И. Бергонье и Л. Трибондо обнаружили, что радиочувствительность тканей прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцированное™ составляющих ее клеток (правило БергоньеТрибондо). В соответствии с этим правилом, по степени радиочувствительности ткани организма млекопитающих располагаются следующим образом (от наиболее радиочувствительной до наиболее радиорезистентной): лимфоидная, миелоидная; герминативный, кишечный и покровный эпителий; мышечная, нервная, хрящевая и костная ткани.

Вначале XX века была установлена определяющая роль облучения ядра в радиационном поражении клетки, иначе говоря, установлен факт более высокой радиочувствительности клеточного ядра в сравнении с цитоплазмой. Однако лишь спустя полвека было показано, что этот феномен обусловлен чрезвычайно высокой радиочувствительностью генетического аппарата клетки и, прежде всего, его основы — ДНК, в молекулах которой сосредоточена практически вся генетическая информация клетки.

Облучение вызывает различные радиационно-химические повреждения молекулы ДНК (разрыв двойных связей в пуриновом кольце азотистых оснований, разрыв связей «углевод — основание», «углевод — фосфат» и др.), что, в свою очередь, сопровождается образованием одно- и двунитевых разрывов ДНК, внутри- и межмолекулярных сшивок ДНК — ДНК и ДНК — белок, распадом четвертичной структуры ДНК и ДНК-мембранного комплекса. При одиночных разрывах (составляющих до 90% пострадиационных повреждений ДНК) связь между отдельными нуклеотидами нарушается в одной из нитей двунитчатой молекулы ДНК, при двойных (10%) — разрыв происходит сразу в близрасположенных участках двух нитей, что приводит к распаду молекулы полинуклеотида. Любой разрыв сопровождается нарушением считывания информации с молекулы ДНК и пространственной структуры хроматина.

Одиночные разрывы не приводят к поломкам молекулы ДНК, так как разорванная нить прочно удерживается на месте водородными, гидрофобными и другими видами связей с противоположной нитью ДНК, кроме того, эти разрывы хорошо репарируются.

Двойные разрывы являются следствием либо одновременного повреждения обеих нитей ДНК, либо (при облучении в высоких дозах) — перехода одиночных разрывов в двойные в связи

сповышением вероятности появления близко расположенных разрывов в двух цепях ДНК. При действии на клетку ионизирующих излучений с небольшой плотностью ионизации (гамма- и рентгеновское излучения, быстрые электроны) 20—100 одиночных разрывов вызывают один двойной. Плотноионизирующие излучения (нейтроны, протоны, альфа-частицы) вызывают зна-

33

чительно большее количество двойных разрывов ДНК. Существует линейная зависимость между их числом и дозой облучения. Уже после облучения в дозе 1 Гр в каждой клетке человека может повреждаться около 5000 оснований молекул ДНК, возникает порядка 1000 одиночных и 10-100 двойных разрывов. Около 10% из них не подвергаются репарации и вызывают структурные нарушения в хромосомном аппарате клетки — так называемые хромосомные аберрации.

Кроме образования разрывов, в облученной ДНК нарушается структура оснований, прежде всего тимина, образуются сшивки между ДНК и белком нуклеопротеидного комплекса, повреждается структура ДНК-мембранного комплекса. Определенное значение в механизмах постлучевой гибели клеток придается также структурным нарушениям биомембран (ядерной, митохондриальной и др.). В частности, нарушение структур мембран митохондрий сопровождается снижением энергетического обмена, что, в свою очередь, негативно отражается на интенсивности репаративных процессов, для осуществления которых необходимы макроэргические фосфаты.

Происходящие под влиянием облучения структурные изменения элементов клетки (прежде всего, повреждение ее генетического аппарата) тесно взаимосвязаны с нарушениями ее нормальной жизнедеятельности. Наиболее ранними из таких функциональных нарушений является нарушение биосинтеза ДНК, особенно в радиочувствительных тканях (лимфоидные образования, костный мозг, энтероциты) и задержка (угнетение) клеточного деления — так называемый «ра-

диационный блок митозов».

Временная задержка первого пострадиационного деления наблюдается лишь после облучения в определенном, хотя и достаточно широком диапазоне доз (для большинства клеток млекопитающих — в пределах 10 Гр). Другая форма задержки деления клеток — полное подавление деления, наблюдается после воздействия высоких доз радиации и в итоге приводит к гибели клетки. Однако основной формой постлучевой клеточной гибели, характерной для всех быстропролиферирующих тканей, является репродуктивная гибель клеток, т. е. гибель, наступающая не сразу после облучения, а в ходе нескольких циклов деления. Основной причиной репродуктивной гибели являются структурные повреждения ДНК, приводящие к хромосомным аберрациям..

Другая форма пострадиационной гибели клеток — интерфазная гибель — наступает до вступления клетки в митоз. Для большинства клеток соматических тканей животных и человека интерфазная гибель регистрируется при облучении в очень высоких дозах, проявляется в виде различных дегенеративных изменений ядра и цитоплазмы и происходит или непосредственно «под лучом», или в первые часы после облучения. Исключение составляют лимфоциты, для которых интерфазный тип постлучевой гибели является основным и регистрируется уже после облучения в дозах 1—2 Гр.

В основе молекулярных механизмов интерфазной гибели клеток лежат повреждения цитоплазматических (ядерных и митохондриальных) мембран, приводящие к нарушению водноэлектролитного баланса, высвобождению гидролитических ферментов из лизосом, деструктивным изменениям ядра и т. д. Предполагается, что под влиянием облучения в лимфоцитах реализуется генетически детерминированная программа интерфазной гибели по типу апоптоза, инициируемая нарушением структуры ДНК.

2.1.5. Действие ионизирующих излучений на «критические» системы организма

Клиническое течение, тяжесть и прогноз лучевого поражения организма определяются, с одной стороны, величиной поглощенной дозы ионизирующего излучения, ее распределением в пространстве и времени, с другой — радиочувствительностью тканей, органов и систем, наиболее существенных для жизнедеятельности организма. Такие ткани, органы и системы принято называть «критическими», поскольку именно их повреждение определяет преимущественный тип лучевых реакций, специфику и время их проявления, а также значимость для выживания или гибели организма в определенные сроки после облучения.

Еще в 40-х годах XX века было показано, что в определенных дозовых диапазонах средние сроки гибели мышей не изменяются, несмотря на увеличение дозы облучения. Так, при облучении в дозах до 10 Гр продолжительность жизни животных составляет от нескольких недель до нескольких дней, далее наблюдается плато (несколько дней), несмотря на увеличение дозы от 10 до 100 Гр, а при последующем увеличении дозы облучения продолжительность жизни снова резко укорачивается (от нескольких дней до несколько часов). В последующие годы такой «ступенчатый» характер зависимости между дозой облучения и средней продолжительностью жизни был

34

продемонстрирован практически для всех видов млекопитающих (мыши, крысы, хомячки, морские свинки, обезьяны, человек), земноводных (лягушки), насекомых, червей и даже растений, что указывает на общебиологический характер этой закономерности. Описанный выше характер кривой «доза-эффект» отражает различные формы лучевого поражения организма, зависящие от степени повреждения той или иной «критической» системы. Так, при облучении человека в дозах до 10 Гр гибель обусловлена повреждением системы кроветворения, (костномозговая форма ОЛБ), 10-80 Гр — поражением желудочно-кишечного тракта (кишечная форма ОЛБ) и, наконец, при облучении в дозах свыше 80 Гр гибель наступает в первые часы после воздействия от нарушения функции ЦНС (церебральная форма ОЛБ). При облучении в дозе менее 1 Гр проявлений ОЛБ не наблюдается. Возможны умеренные гематологические изменения и нестойкие астеновегетативные расстройства, которые трактуются как лучевая реакция (табл. 2.1).

В самом общем виде патогенез костномозговой формы ОЛБ можно представить следующим образом.

Под влиянием облучения в гематопоэтической системе происходят легкие нарушения динамического равновесия между отдельными пулами, приводящие в конечном итоге к ее несостоятельности, панцитопении и характерным клиническим проявлениям костномозгового синдрома, описанным ниже. В соответствии с правилом Бергонье и Трибондо наиболее радиочувствительными являются клетки стволового пула, а также (хотя и в меньшей степени) элементы делящегося — созревающего пула. Практически сразу после облучения отмечается временное прекращение деления всех гематопоэтических клеток (блок митозов), независимо от того, какая из них выживет или погибнет в последующем, а также гибель молодых, малодифференцированных и делящихся клеток после одного или нескольких митозов, при минимальных изменениях динамики процесса клеточного созревания и времени выхода зрелых элементов в периферическую кровь и продолжительности их пребывания в функциональном пуле. В результате стволовой и делящийся созревающий пулы начинают опустошаться сразу после облучения, число созревающих элементов убывает по мере окончания их дифференцировки и выхода в периферическую кровь, и, наконец, количество зрелых (функционирующих) клеток уменьшается в последнюю очередь, когда их естественная убыль перестает восполняться вследствие опустошения предшествующих пулов.

Интенсивность опустошения костного мозга обусловлена скоростью поступления клеток из делящегося созревающего пула в пул созревания, т. е. состоянием (активностью) процессов дифференцировки клеток, а глубина зависит от количества выживших стволовых клеток. Именно в период аплазии кроветворения наблюдаются наиболее драматические события клинического течения лучевого поражения, являющиеся основной причиной летальных исходов, — инфекционные осложнения, обусловленные агранулоцитозом, и геморрагические проявления, связанные с тромбоцитопенией. Стадия опустошения сменяется фазой восстановления кроветворной функции костного мозга. Процесс регенерации гемопоэза обеспечивается за счет стволовых клеток, сохранивших способность к неограниченному размножению. При этом в первую очередь активизируются реакции, направленные на восстановление пула стволовых элементов и лишь во вторую очередь часть пролиферирующих клеток может быть направлена на репопуляцию следующих компартментов. Процесс регенерации гемопоэза включает несколько системных реакций:

- ускорение темпа размножения оставшихся непораженными или способными к пролиферации стволовых клеток;

35

-увеличение скорости созревания коммитированных клеточных элементов;

-вступление в процесс пролиферации стромальных клеточных элементов (прежде всего, фибробластов);

-значительное увеличение в костном мозге количества макрофагов, гистиоцитов и плазматических клеток.

Активация пролиферации фибробластов, предшествующая ускорению размножения стволовых кроветворных клеток, способствует оптимизации этого процесса, поскольку он осуществляется на основе вновь создаваемой фибробластами подложке. Изменения, происходящие в системе плазматических и макрофагальных элементов костного мозга, способствуют удалению из него продуктов распада кроветворных клеток и также облегчают регенерацию гемопоэза.

При кишечной форме ОЛБ гибель организма обусловлена несостоятельностью функций клеток кишечного эпителия. При этом наиболее радиочувствительными являются стволовые клетки крипт тонкого кишечника, большая их часть погибает уже при облучении в дозах 4—6 Гр. Зрелые эпителиоциты кишечных ворсинок являются значительно более радиорезистентными, основная их часть (так же как клетки функционального пула кроветворной ткани) погибает после облучения в дозах свыше 15 Гр. Большая (по сравнению с родоначальными элементами гемопоэтической системы) радиоустойчивость стволовых клеток кишечника связана с тем, что в последних процессы постлучевой репарации и регенерации протекают значительно быстрее, чем в костном мозге. Клинические проявления кишечного синдрома могут отмечаться уже при тяжелой и крайне тяжелой степени костномозговой острой лучевой болезни (доза облучения 6—10 Гр), однако дозовый порог полного опустошения стволового пула крипт, обусловливающего декомпенсацию функции кишечника при лучевом поражении, составляет для человека 10—20 Гр («кишечная форма ОЛБ»).

Кинетические параметры развития кишечного синдрома определяются временем прохождения энтероцита по поверхности ворсинки от ее основания к вершине с последующим слущиванием. Сразу после облучения в «кишечном» диапазоне доз значительная часть стволовых клеток крипт погибает по интерфазному механизму, другие (по окончании фазы митотического блока) погибают после одного или нескольких делений. В результате опустошения выстланных зародышевым эпителием крипт прерывается процесс новообразования и поступления на ворсинку эпителиоцитов и (поскольку продвижение зрелых клеток по ворсинке и их слущивание продолжается с нормальной скоростью) происходит полное оголение ворсинки и слизистой оболочки кишечника, приводящие, в свою очередь, к нарушению его основных функций — барьерной и поддержания водно-электролитного баланса организма.

Обезвоживание организма при кишечном синдроме обусловлено нарушением процессов активного всасывания и реабсорбции воды и электролитов, возрастанием экскреции жидкости в просвет кишечника и усилением его моторно-эвакуаторной функции, что в конечном итоге приводит к развитию тяжелой диареи.

Нарушение целостности кишечного барьера (оголения слизистой кишечника и опустошение пейеровых бляшек) способствует развитию бактериемии и генерализации инфекции. Кроме того, выделяемые кишечными бактериями токсины увеличивают гибель эпителиоцитов и ускоряют процесс оголения ворсинок.

Помимо гибели клеток покровного эпителия кишечника, важнейшую роль в механизмах развития инфекционных проявлений кишечного синдрома играет поражение гемопоэза, способствующее снижению противоинфекционной резистентности организма.

Сосудисто-токсическая форма ОЛБ, развивающаяся после облучения в диапазоне 20-80 Гр, проявляется в виде тяжелых гемодинамических расстройств, обусловленных парезом и повышением проницаемости сосудов, и симптомами общей интоксикации, вызванной проникновением во внутреннюю среду организма продуктов радиационного распада тканей, первичных и вторичных радиотоксинов, эндотоксинов кишечной микрофлоры.

Важную роль в механизмах развития этой формы лучевого поражения играет массивный выброс в кровоток биологически активных веществ (катехоламины, серотонин, гистамин, кишечные пептиды) из эндокринных клеток, локализованных, главным образом, в энтерохромаффинных клетках кишечника; компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (вазокринные пептиды, минералокотикоиды), калликреина, простагландинов и др.