197

валась в 8—10 раз по сравнению с традиционной схемой лечения [Сосюкин А. Е., 1997]. Представляются перспективными поиски новых препаратов, позволяющих повысить диализабельность токсикантов.

Операция обменного замещения крови (ОЗК) в настоящее время применяется крайне редко. Исключение составляет детская практика. Операция заключается в одновременно проводимом и равном по объему кровопускании и переливании одногруппной и резус-совместимой крови. Учитывая, что для практически полного (80—95%) замещения необходима гемотрансфузия в объеме 10-15 л, то понятно, что в клинической практике, если и используется, то частичная ОЗК в объеме до 3 литров. Такая методика резко снижает эффективность операции, так как даже при распределении вещества только во внеклеточном секторе (что встречается крайне редко), удается удалить у взрослого не более 10% яда, в то время как опасность гемотрансфузионных осложнений сохраняется.

Показаниями для проведения ОЗК могут быть тяжелые отравления метгемоглобинообразующими ядами (содержание MtHb > 50%), при невозможности проведения гипербарической оксигенации и антидотной терапии; отравления большими дозами гемолитических ядов (мышьяковистый водород).

Сочетанное применение методов детоксикации. Эффективность детоксикационной те-

рапии можно усилить сочетанным применением разных методов, когда суммарный клиренс токсического вещества возрастает соответственно влиянию каждого из одновременно или последовательно применяемых способов детоксикации.

При пероральных отравлениях наиболее выгодным с этой точки зрения представляется одновременное применение сорбции или диализа и длительного зондового промывания кишечника. Это позволяет осуществлять длительную и непрерывную детоксикацию на протяжении всей токсикогенной стадии отравления, что особенно важно при депонировании ядов в кишечнике у больных с отравлением фосфорорганическими инсектицидами, снотворными препаратами и др. При этом удается предупредить повторное поступление яда из ЖКТ в кровоток.

Последовательное применение кишечного лаважа, перитонеального диализа и после стабилизации системной гемодинамики гемосорбции рекомендуется при выраженном экзотоксическом шоке.

Таким образом, метод выбирают с учетом физико-химических свойств токсических веществ, вызвавших отравление, их концентрации в крови, клинической картины отравления, выраженности проявлений экзотоксического шока и возможных отрицательных влияний на деятельность сердечно-сосудистой системы. Сочетанное одновременное или последовательное применение нескольких методов при критической и тем более смертельной концентрации ядов в крови обеспечивает необходимую непрерывность детоксикации организма.

Эффективное использование искусственных методов детоксикации возможно только при условии предварительного и одновременного проведения всего комплекса интенсивной профилактики и лечения основных патологических синдромов.

6.3. Антидотная терапия

История токсикологии — это в значительной степени история поиска специфических противоядий (антидотов) — наиболее радикальных этиотропных фармакологических средств лечения отравлений.

Антидот (противоядие, «даваемое против») — это фармакологическое средство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта» Таким образом, антидот является фармакологическим антагонистом.

Основы классификации антидотных средств разработаны С. Н. Голиковым и С. И. Локтионовым (1977). В современном понимании к антидотам относят:

1. Препараты, инактивирующие яды путем взаимодействия с ними:

—прямого химического;

—опосредованного химического;

—иммунологического.

198

2. Препараты, устраняющие последствия воздействия ядов на биологические структуры по одному из следующих механизмов:

а) биохимическому; б) физиологическому (функциональному, фармакологическому).

Ранее к средствам антидотной терапии относили и активированный уголь как неспецифический сорбент. В настоящее время этот метод лечения отравлений относят к энтеросорбции (гастроинтестинальная сорбция).

Антидоты прямого химического взаимодействия. Антидоты этой группы непосредст-

венно связываются с токсикантами. При этом происходит химическая нейтрализация свободно циркулирующего яда или образование малотоксичного комплекса.

Наиболее распространенными представителями данной группы противоядий являются хе-

латирующие агенты — комплексообразователи. К этим средствам относятся вещества, уско-

ряющие элиминацию из организма металлов путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.

Производные полиаминполикарбоновых кислот (тетацин-кальций) активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Комплексообразователи, имеющие

вструктуре две тиоловые (-SH) группы (унитиол, сукцимер), используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля. Препараты с одной тиоловой группой (d-пеницилламин, N-ацетилпеницилламин) образуют менее прочные комплексы с этими металлами, но в отличие от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому могут назначаться через рот.

Другие хелатирующие препараты такие, как дефероксамин, избирательно связывают железо, а прусская синь (калия ферроцианат) — таллий.

Антидоты опосредованного химического взаимодействия. К таким противоядиям отно-

сятся метгемоглобинообразователи — антидоты цианидов и сульфидов, в частности натрия нитрат, амилнитрит, антициан. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов является взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентное) будет вступать

вхимическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой.

Иммунные противоядия. Антидоты этой группы разрабатываются на основе принципа получения антител к ядам. На практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики многих интоксикаций.

Внастоящее время показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на принципе иммунного противоядия, применяются в основном в отношении сердечных гликозидов и токсинов белковой природы (ядов змей, рицина, ботулотоксина).

Биохимические противоядия. К данной группе относятся препараты, разрушающие связь «биомишень — яд» или препятствующие образованию подобной связи — кислород, ацизол, реактиваторы (дипироксим) и обратимые ингибиторы (аминостигмин) холинэстеразы, пиридоксальфосфат или модифицирующие метаболизм ксенобиотиков путем индукции либо ингибирования естественных биохимических систем детоксикации (этанол, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, зиксорин, фенобарбитал, левомицетин, перфторан и др.).

Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый

199

комплекс — карбоксигемоглобин. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его (эффект Холдена).

Реактиваторы холинэстеразы. Вещества, содержащие оксимную группу в молекуле, способны разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим, т. е. дефосфорилировать холинэстеразу. Они получили название «реактиваторы холинэстеразы»: пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ4), токсогонин и др., Препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое «старение» холинэстеразы (зоман).

Оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно, выступать и в качестве химических антагонистов.

При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными (ракетные топлива, противотуберкулезные лекарственные препараты) в тканях резко снижается содержание пиридоксальфосфата. Пиридоксин — антагонист гидразина в действии на организм. При введении в организм отравленного с лечебной целью это вещество превращается в пиридоксаль. В итоге нормализуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.

Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинредуктаз и тем самым способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных.

Относительно новым способом ускорения выведения всосавшихся в кровь ядов является фармакологическая регуляция ферментативной активности или стимуляция биохимических механизмов естественной детоксикации организма, т. е. речь идет о противоядиях, модифицирующих метаболизм ксенобиотиков. Суть данного способа сводится к направленному изменению токсикокинетики яда путем модификации скорости его биотрансформации с целью снижения токсичности. Впервые эта идея была высказана А. Соnnеу более 30 лет назад (1967).

Молекулярные механизмы биохимической детоксикации можно условно разделить на два типа. Первый представляет реакции, связанные с функционированием монооксигеназных ферментных систем гладкого эндоплазматического ретикулума клеток (система цитохрома Р-450, главным образом печени), и сопряженные с ними реакции конъюгации при действии на организм преимущественно липотропных соединений. Второй — объединяет молекулярные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пероксисомах, лизосомах, и обеспечивает биотрансформацию водорастворимых ксенобиотиков.

Основные пути регулирования биохимических систем детоксикации состоят в следующем:

—повышение (индукция) или снижение (ингибирование) активности процессов биотрас-

формации в зависимости от того, в какую сторону изменяется токсичность метаболитов по отношению к исходному соединению: меньшую (барбитураты, бензодиазепины) или большую (дихлорэтан, малатион, спирты);

—активация реакций конъюгации,

—купирование побочных эффектов процессов биотрансформации, повышение активно-

сти механизмов антирадикальной и антиперекисной защиты.

—модификация активности достаточно специфично действующих энзимов (алкогольдегидрогеназа, роданаза) при интоксикациях вполне конкретными веществами — спиртами, цианидами.

В настоящее время помимо родоначальников — фенобарбитала и SKF-525 А — известны многие сотни соединений, способных увеличивать или снижать активность ферментных систем детоксикации. Однако в клинических условиях для модификации токсикокинетики ядов используются лишь единицы из этой большой группы препаратов. Все дело в том, что известные до настоящего времени индукторы или ингибиторы проявляют эффект слишком поздно или обладают нежелательной физиологической активностью, т. е. сами подвергаются биотрансформации или оказывают специфическое фармакологическое действие, например, вызывают наркотический сон.

Только в последние годы появились сообщения о новых веществах -- химически инертных перфторуглеродных соединениях как возможных средствах управления кинетикой ядов.

200

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию:

—тиосульфат натрия — при отравлениях цианидами;

—ацетилцистеин, перфторан — при отравлениях парацетамолом, дихлорэтаном и некоторыми другими хлорированными углеводородами, нитрилами.

Б. Ингибиторы метаболизма:

—этиловый спирт — при отравлениях метанолом, этиленгликолем;

—левомицетин — при отравлениях дихлорэтаном и другими хлорированными углеводо-

родами.

Физиологические противоядия. Эти препараты не вступают с токсикантом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментом. В основе антидотного эффекта лежит изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т. д.)

и непосредственное действие на постсинаптические рецепторы.

Впервые возможность использования противоядия (атропина) с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869). Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для становления учения о «физиологическом антагонизме ядов» и «физиологических противоядиях».

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:

—атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, аминостигмин, байгон и др.);

—галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы холинэстеразы)

при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном, димедролом и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трициклическими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);

—бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксин и др.);

—флюмазенил (антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами;

—налоксон (конкурентный антагонист опиоидных μ-рецепторов) — антидот наркотических анальгетиков.

Антидотная терапия в большинстве случаев высокоспецифична и поэтому с оптимальной эффективностью может быть использована при достоверной клинико-лабораторной идентификации острого отравления. В противном случае при ошибочном введении антидота в большой дозе возможно его токсическое влияние на организм.

Эффективность антидотной терапии значительно снижена на терминальной стадии острых отравлений при тяжелых нарушениях кровообращения и газообмена, что требует одновременного проведения реанимационных мероприятий.

Попытки корригировать рекомендуемые способы применения антидотов, ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели, допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов (атропин при отравлениях фосфорорганическими соединениями), но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. Например, по-